De BIONTECH /Pfizer à ses actionnaires (1)
Via ZAZA40
Traduction automatique sans correction
ÉTATS UNIS
COMMISSION DE SÉCURITÉ ET D'ECHANGES
Washington, DC 20549
|
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FORMULAIRE
20-F
|
|
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(Marquer un)
OU ALORS
Pour l'exercice terminé
le 31 décembre
, 2021
OU ALORS
OU ALORS
Numéro de dossier de commission :
001-39081
(Nom exact du Titulaire tel que précisé dans sa charte)
République fédérale de
Allemagne
(Juridiction de constitution ou d'organisation)
(Adresse des principaux bureaux exécutifs)
c/o BioNTech SE
(Nom, téléphone, e-mail et/ou numéro de fax et adresse de la personne-ressource de l'entreprise)
|
|
||
Titres enregistrés ou à enregistrer, conformément à l'article 12 (b) de la Loi
| Titre de chaque classe |
Commerce
Symbole(s)
|
Nom de chaque échange sur lequel inscrit | ||||||||||||
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|
|
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— |
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Titres enregistrés ou à enregistrer conformément à l'article 12(g) de la Loi :
Aucun
Titres pour lesquels il existe une obligation de déclaration en vertu de l'article 15(d) de la Loi :
Aucun
Indiquez
le nombre d'actions en circulation de chacune des catégories de
capital-actions ou d'actions ordinaires de l'émetteur à la fermeture des
bureaux visée par le rapport annuel.
Actions
ordinaires, sans valeur nominale, d'un montant notionnel attribuable à
chaque action de 1 € en circulation au 30 mars 2022, sans valeur
nominale :
246 807 808
Indiquez
par une coche si la personne inscrite est un émetteur chevronné bien
connu, au sens de la règle 405 de la Loi sur les valeurs mobilières.
Oui
☒
Non
☐
Si
ce rapport est un rapport annuel ou de transition, indiquez par une
coche si la personne inscrite n'est pas tenue de déposer des rapports en
vertu de l'article 13 ou 15(d) de la Securities Exchange Act de 1934.
Oui
☐
Non
☒
Indiquez
par une coche si la personne inscrite (1) a déposé tous les rapports
devant être déposés en vertu de l'article 13 ou 15(d) de la Securities
Exchange Act de 1934 au cours des 12 mois précédents (ou pendant une
période plus courte au cours de laquelle la personne inscrite était
tenue de déposer de tels rapports), et (2) a été soumis à de telles
exigences de dépôt au cours des 90 derniers jours.
Oui
☒
Non
☐
Indiquez
par une coche si le déclarant a soumis par voie électronique tous les
fichiers de données interactifs devant être soumis conformément à la
règle 405 du règlement ST (§232.405 du présent chapitre) au cours des
12 derniers mois (ou pendant une période plus courte au cours de
laquelle le déclarant était tenu de soumettre tels fichiers).
Oui
☒
Non
☐
Indiquez
par une coche si la personne inscrite est un grand déclarant accéléré,
un déclarant accéléré, un déclarant non accéléré ou une entreprise en
croissance émergente. Voir
les définitions de "grand déclarant accéléré", "déclarant accéléré" et
"société de croissance émergente" dans la règle 12b-2 de l'Exchange Act.
|
|
☒ | Déposant accéléré | ☐ | Fichier non accéléré | ☐ | Entreprise émergente en pleine croissance |
|
||||||||||||||||
Si
une société en croissance émergente prépare ses états financiers
conformément aux PCGR des États-Unis, indiquez par une coche si la
personne inscrite a choisi de ne pas utiliser la période de transition
prolongée pour se conformer aux normes comptables financières nouvelles
ou révisées † fournies conformément à l'article 13(a) ) de la loi sur
les changes.
☐
Indiquez
par une coche si la personne inscrite a déposé un rapport et une
attestation de l'évaluation par la direction de l'efficacité de son
contrôle interne à l'égard de l'information financière en vertu de
l'article 404(b) de la loi Sarbanes-Oxley (15 USC 7262(b)) par le
cabinet d'experts-comptables enregistré qui a préparé ou publié son
rapport d'audit.
☒
Indiquez
par une coche quelle méthode de comptabilité la personne inscrite a
utilisée pour préparer les états financiers inclus dans ce dossier :
|
PCGR des États-Unis
☐
|
|
Autre
☐
|
||||||||||||
Si
« Autre » a été coché en réponse à la question précédente, indiquez en
cochant le poste des états financiers que la personne inscrite a choisi
de suivre. Rubrique 17
☐
Rubrique 18
☐
S'il
s'agit d'un rapport annuel, indiquez par une coche si la personne
inscrite est une société écran (telle que définie dans la règle 12b-2 de
l'Exchange Act). Oui
☐
Non
☒
*
Coté non à des fins de négociation ou de cotation, mais uniquement dans
le cadre de l'enregistrement d'American Depositary Shares représentant
ces actions ordinaires conformément aux exigences de la Securities and
Exchange Commission. Les
American Depositary Shares sont enregistrées en vertu du Securities Act
de 1933, tel que modifié, conformément à une déclaration
d'enregistrement distincte sur formulaire F-6 (dossier n° 333-233898).
TABLE DES MATIÈRES
| Page | ||||||||
| PARTIE I | ||||||||
| OBJET 1. | ||||||||
| ARTICLE 2. | ||||||||
| ARTICLE 3. | ||||||||
|
D. Facteurs de risque
|
||||||||
| ARTICLE 4. | ||||||||
| ARTICLE 4A. | ||||||||
| ARTICLE 5. | ||||||||
| ARTICLE 6. | ||||||||
| ARTICLE 7. | ||||||||
| ARTICLE 8. | ||||||||
| ARTICLE 9. | ||||||||
1
| ARTICLE 10. | ||||||||
| ARTICLE 11. | ||||||||
| ARTICLE 12. | ||||||||
| PARTIE II | ||||||||
| ARTICLE 13. | ||||||||
| ARTICLE 14. | ||||||||
| ARTICLE 15. | ||||||||
| ARTICLE 16 | ||||||||
| PARTIE III | ||||||||
| ARTICLE 17. | ||||||||
| ARTICLE 18. | ||||||||
| ARTICLE 19. | ||||||||
2
INFORMATIONS GÉNÉRALES
Dans
ce rapport annuel sur formulaire 20-F ("Rapport annuel"), "BioNTech",
le "Groupe", la "Société", "nous", "notre" et "notre" font référence à
BioNTech SE et ses filiales consolidées , sauf si le contexte l'exige
autrement.
En
réponse au fait que nos états financiers consolidés sont publiés en
euros, les données financières consolidées sélectionnées sont également
présentées en euros. Les
montants en dollars américains sont convertis en euros en utilisant les
taux de change en fin de période ou les taux de change moyens pour les
périodes indiquées, tels que publiés par la Banque centrale allemande (
Deutsche Bundesbank
).
Dans
le présent rapport annuel, toutes les références à « $ » désignent des
dollars américains et toutes les références à « € » désignent des euros.
3
MISE EN GARDE CONCERNANT LES ÉNONCÉS PROSPECTIFS
Ce
rapport annuel contient des déclarations prospectives concernant nos
activités, nos opérations et nos performances et notre situation
financières, ainsi que nos plans, objectifs et attentes concernant nos
activités commerciales, nos performances et notre situation financières.
Toute déclaration qui ne porte pas sur des faits historiques peut être considérée comme une déclaration prospective. Bon
nombre des déclarations prospectives contenues dans le présent rapport
annuel peuvent être identifiées par l'utilisation de termes prospectifs
tels que « croit », « estime », « anticipe », « prévoit », « planifie »,
« a l'intention », « peut », « pourrait », « pourrait », « sera », «
devrait », « vise » ou d'autres expressions similaires qui véhiculent
l'incertitude d'événements ou de résultats futurs.
Ces
énoncés prospectifs sont assujettis à des risques connus et inconnus,
des incertitudes, des hypothèses et d'autres facteurs qui pourraient
faire en sorte que nos résultats d'exploitation réels, notre situation
financière, nos liquidités, nos performances, nos perspectives, nos
opportunités, nos réalisations ou nos résultats sectoriels, ainsi que
ceux des marchés que nous desservons ou avons l'intention de desservir,
diffèrent sensiblement de ceux exprimés ou suggérés par ces déclarations
prospectives. Ces
déclarations prospectives sont basées sur des hypothèses concernant nos
stratégies commerciales présentes et futures et l'environnement dans
lequel nous prévoyons d'opérer à l'avenir. Les facteurs importants qui pourraient causer ces différences incluent, mais ne sont pas limités à :
•
nos revenus et bénéfices nets attendus liés aux ventes de notre vaccin COVID-19, dénommé COMIRNATY
®
aux
États-Unis pour les personnes âgées de 16 ans et plus et dans l'Union
européenne tel qu'autorisé à l'utilisation sous autorisation de mise sur
le marché complète et conditionnelle, respectivement, dans les
territoires contrôlés par nos partenaires de collaboration, en
particulier pour les chiffres dérivés d'estimations préliminaires
fournies par nos partenaires ;
•
nos
négociations sur les prix et la couverture de notre vaccin COVID-19
avec les autorités gouvernementales, les assureurs-maladie privés et
d'autres tiers payeurs après nos ventes initiales aux gouvernements
nationaux ;
•
la mesure dans laquelle un vaccin COVID-19 continue d'être nécessaire à l'avenir ;
•
concurrence
d'autres vaccins COVID-19 ou liés à nos autres produits candidats, y
compris ceux ayant des mécanismes d'action différents et des contraintes
de fabrication et de distribution différentes, sur la base, entre
autres, de l'efficacité, du coût, de la commodité de stockage et de
distribution, de la portée de l'utilisation approuvée, de la sécurité,
du profil des effets secondaires et de la durabilité de la réponse
immunitaire ;
•
le
calendrier et la capacité de nous et de nos collaborateurs à obtenir
l'approbation réglementaire pour notre vaccin COVID-19 et nos produits
candidats, et à commercialiser nos produits candidats approuvés et
expérimentaux, s'ils sont approuvés ;
•
la tarification et le remboursement de notre vaccin COVID-19 et de nos produits candidats, s'ils sont approuvés ;
•
le taux et le degré d'acceptation par le marché de notre vaccin COVID-19 et de nos produits candidats, s'ils sont approuvés ;
•
le
lancement, le calendrier, les progrès, les résultats et le coût de nos
programmes de recherche et développement et de nos études précliniques
et essais cliniques actuels et futurs, y compris les déclarations
concernant : le calendrier du lancement et de l'achèvement des études ou
des essais et les travaux préparatoires connexes, la période au cours
de laquelle les résultats des essais seront disponibles, et nos
programmes de recherche et développement ;
•
notre capacité à identifier des opportunités de recherche et à découvrir et développer des produits candidats ;
•
la
capacité et la volonté de nos collaborateurs tiers de poursuivre les
activités de recherche et de développement relatives à nos produits
candidats ;
•
nos
attentes concernant la taille des populations de patients pour nos
produits candidats, s'ils sont approuvés pour une utilisation
commerciale ;
•
l'impact
de la pandémie de COVID-19 sur nos programmes de développement, notre
chaîne d'approvisionnement, nos collaborateurs et nos performances
financières ;
•
problèmes
de sécurité imprévus et réclamations pour blessures corporelles ou
décès résultant de l'utilisation de notre vaccin COVID-19 et d'autres
produits et produits candidats développés ou fabriqués par nous ;
•
nos
estimations de nos dépenses, de nos revenus futurs et de nos besoins en
capital ainsi que nos besoins ou notre capacité à obtenir un
financement supplémentaire ;
•
notre capacité à identifier, recruter et retenir le personnel clé ;
4
•
notre
capacité et celle de nos collaborateurs à protéger et à faire respecter
la protection de notre propriété intellectuelle pour nos produits
candidats exclusifs et collaboratifs, notre capacité à protéger et à
nous défendre contre les revendications potentielles de propriété
intellectuelle d'autrui, et l'étendue de cette protection ;
•
l'évolution et les projections relatives à nos concurrents ou à notre industrie ;
•
le
montant et notre capacité à utiliser les pertes d'exploitation nettes
et les crédits de recherche et développement pour compenser les
bénéfices imposables futurs ;
•
notre capacité, et celle de nos partenaires de collaboration, le cas échéant, à gérer notre développement et notre expansion ;
•
les évolutions réglementaires aux États-Unis et dans les pays étrangers ;
•
notre
capacité à faire évoluer efficacement nos capacités de production et à
fabriquer nos produits, y compris notre vaccin COVID-19, et nos produits
candidats ;
•
nos attentes concernant le calendrier et le montant de tout dividende et de tout rachat potentiel de nos ADS en circulation ;
•
nos attentes concernant le calendrier des paiements des clients pour le vaccin COVID-19 livré ;
•
notre capacité à mettre en place, maintenir et améliorer des contrôles internes efficaces ; et
•
d'autres facteurs qui ne nous sont pas connus à ce moment.
La liste précédente n'est pas destinée à être une liste exhaustive de tous nos énoncés prospectifs. Les
déclarations prospectives contenues dans ce rapport annuel ne sont
valables qu'à la date de ce rapport et, sauf disposition contraire de la
loi, nous n'assumons aucune obligation de les mettre à jour à la
lumière de nouvelles informations ou de développements futurs ou de
publier publiquement toute révision. à ces déclarations afin de refléter
des événements ou des circonstances ultérieurs ou de refléter la
survenance d'événements imprévus.
5
PARTIE I
Point 1. Identité des administrateurs, de la haute direction et des conseillers
Non
applicable
.
Point 2. Statistiques de l'offre et calendrier prévisionnel
N'est pas applicable.
Point 3. Informations clés
A. Données financières consolidées sélectionnées
N'est pas applicable.
B. Capitalisation et endettement
N'est pas applicable.
C. Motifs de l'offre et utilisation du produit
N'est pas applicable.
D. Facteurs de risque
Notre activité est soumise à divers risques, dont ceux décrits ci-dessous. Vous devez examiner attentivement les risques et incertitudes décrits ci-dessous et dans nos futurs documents. Si
l'un des risques suivants se matérialisait, nos activités, notre
situation financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives
pourraient être touchés de façon importante et défavorable. De
plus, des risques et incertitudes qui ne nous sont pas connus
actuellement ou que nous jugeons actuellement non significatifs peuvent
également avoir une incidence défavorable importante sur nos activités,
notre situation financière, nos résultats d'exploitation et/ou nos
perspectives.
Investir dans les ADS comporte divers risques. Vous
devez lire attentivement et prendre en compte les questions abordées
dans le présent rapport annuel sous la rubrique « Facteurs de risque »,
qui comprennent les risques suivants :
•
Nos
revenus dépendent fortement des ventes de notre vaccin COVID-19, et nos
revenus futurs de notre vaccin COVID-19 sont incertains.
•
Nos
revenus commerciaux déclarés sont basés sur des estimations
préliminaires des ventes et des coûts du vaccin COVID-19 de Pfizer Inc.,
ou Pfizer, car le trimestre fiscal de Pfizer pour les filiales en
dehors des États-Unis diffère du nôtre et crée un décalage
supplémentaire. Ces
estimations sont susceptibles de changer au cours des périodes futures,
ce qui aura une incidence sur nos résultats financiers déclarés.
•
Il
se peut que nous ne soyons pas en mesure de démontrer l'efficacité ou
l'innocuité suffisante de notre vaccin COVID-19 et/ou des formulations
spécifiques à ses variants pour obtenir une approbation réglementaire
permanente aux États-Unis, au Royaume-Uni, dans l'Union européenne ou
dans d'autres pays où il a été autorisé pour une utilisation d'urgence
ou obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle.
•
Des
événements indésirables importants peuvent survenir au cours de nos
essais cliniques ou même après avoir reçu l'approbation réglementaire,
ce qui pourrait retarder ou mettre fin aux essais cliniques, retarder ou
empêcher l'approbation réglementaire ou l'acceptation par le marché de
l'un de nos produits candidats.
•
Nous
sommes confrontés à une concurrence importante de la part d'autres
fabricants de vaccins COVID-19 et pourrions ne pas être en mesure de
maintenir une part de marché compétitive pour notre vaccin COVID-19.
•
Nous n'avons construit que récemment notre organisation marketing et commerciale. Si
nous ne sommes pas en mesure de continuer à accroître nos capacités de
marketing et de vente par nous-mêmes ou par l'intermédiaire de tiers,
nous pourrions ne pas être en mesure de commercialiser et de vendre
efficacement nos produits candidats aux États-Unis et dans d'autres
juridictions, s'ils sont approuvés, ou de générer des revenus de vente
de produits. .
6
•
D'autres
sociétés ou organisations peuvent contester nos droits de propriété
intellectuelle ou faire valoir des droits de propriété intellectuelle
qui nous empêchent de développer et de commercialiser notre vaccin
COVID-19 ou nos produits candidats et d'autres technologies.
•
Même
si nous obtenons l'approbation réglementaire complète pour notre vaccin
COVID-19 et nos produits candidats, les produits pourraient ne pas être
acceptés par le marché parmi les médecins, les patients, les hôpitaux,
les centres de traitement du cancer et d'autres membres de la communauté
médicale nécessaires au succès commercial.
•
Nos
résultats d'exploitation peuvent fluctuer considérablement, ce qui rend
nos résultats d'exploitation futurs difficiles à prévoir. Si nos résultats d'exploitation sont inférieurs aux attentes, le prix des ADS représentant nos actions pourrait baisser.
•
Nous
pourrions avoir besoin d'un financement supplémentaire substantiel pour
atteindre nos objectifs, et le fait de ne pas obtenir ce capital à des
conditions acceptables, ou pas du tout, pourrait nous forcer à retarder,
limiter, réduire ou mettre fin à nos programmes de développement de
produits, nos efforts de commercialisation ou d'autres opérations.
•
Nous
avons identifié par le passé une faiblesse importante dans notre
contrôle interne sur l'information financière et pourrions identifier
d'autres faiblesses importantes à l'avenir qui pourraient nous amener à
manquer à nos obligations de déclaration ou entraîner des inexactitudes
importantes dans nos états financiers. Si
nous ne parvenons pas à remédier à notre faiblesse matérielle, nous
pourrions ne pas être en mesure de communiquer nos résultats financiers
avec exactitude ou de prévenir la fraude.
•
En
tant qu'« émetteur privé étranger », nous sommes exemptés d'un certain
nombre de règles en vertu des lois américaines sur les valeurs
mobilières, ainsi que des règles du Nasdaq, et nous sommes autorisés à
déposer moins d'informations auprès de la SEC que les sociétés
américaines. Cela peut
limiter les informations disponibles pour les détenteurs d'ADS et rendre
nos actions ordinaires et les ADS moins attrayants pour les
investisseurs.
•
Nous
sommes confrontés à des risques liés aux épidémies de santé et aux
pandémies, telles que la COVID-19, qui pourraient nuire à nos
opérations.
•
Le
développement clinique implique un processus long et coûteux avec un
résultat incertain, et des retards peuvent survenir pour diverses
raisons indépendantes de notre volonté. Les
essais cliniques de nos produits candidats peuvent être retardés, et
certains programmes peuvent ne jamais progresser en clinique ou peuvent
être plus coûteux à mener que prévu, ce qui peut affecter notre capacité
à financer notre entreprise et avoir un impact négatif important sur
notre des affaires.
•
Le
développement de médicaments à base d'ARNm comporte d'importants
risques de développement clinique et de réglementation en raison d'une
expérience réglementaire limitée avec les immunothérapies à base d'ARNm.
•
Nos
produits et produits candidats approuvés sont basés sur de nouvelles
technologies et ils peuvent être complexes et difficiles à fabriquer. Nous
pouvons rencontrer des difficultés dans la fabrication, la sortie du
produit, la durée de conservation, les tests, le stockage, la gestion de
la chaîne d'approvisionnement ou l'expédition. Si
nous ou l'un des fabricants tiers avec lesquels nous travaillons
rencontrons de telles difficultés, notre capacité à fournir du matériel
pour les essais cliniques ou tout produit approuvé pourrait être
retardée ou arrêtée.
•
Si
nos efforts pour obtenir, maintenir, protéger, défendre et/ou faire
respecter la propriété intellectuelle liée à notre vaccin COVID-19 ou à
nos produits candidats et technologies ne sont pas adéquats, nous
pourrions ne pas être en mesure d'être compétitifs sur notre marché.
•
Nous
avons connu et pourrions continuer à connaître une volatilité
importante du prix de marché des ADS représentant nos actions
ordinaires.
•
Nos
principaux actionnaires et notre direction détiennent un pourcentage
important de nos actions ordinaires et pourront exercer un contrôle
important sur les questions soumises à l'approbation des actionnaires.
Facteurs de risque
Notre activité est soumise à divers risques, dont ceux décrits ci-dessous. Vous devez examiner attentivement les risques et incertitudes décrits ci-dessous et dans nos futurs documents. Si
l'un des risques suivants se matérialisait, nos activités, notre
situation financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives
pourraient être touchés de façon importante et défavorable. De
plus, des risques et incertitudes qui ne nous sont pas connus
actuellement ou que nous jugeons actuellement non significatifs peuvent
également avoir une incidence défavorable importante sur nos activités,
notre situation financière, nos résultats d'exploitation et/ou nos
perspectives.
7
Risques liés à notre vaccin COVID-19 et à la commercialisation de notre pipeline
Nos
revenus dépendent fortement des ventes de notre vaccin COVID-19, et nos
revenus futurs de notre vaccin COVID-19 sont incertains.
Notre
vaccin COVID-19 a obtenu une autorisation d'utilisation d'urgence aux
États-Unis et au Royaume-Uni, et une autorisation de mise sur le marché
conditionnelle dans l'Union européenne, en décembre 2020, suivie d'une
autorisation d'urgence ou d'utilisation limitée dans un certain nombre
d'autres pays et d'une autorisation d'utilisation dans certains autres
pays. Avant cela, nous n'avions vendu ni commercialisé aucun produit de notre pipeline. Par
conséquent, la majorité de nos revenus totaux et tous nos revenus de
produits en 2021 sont attribuables et en 2022 seront attribuables aux
ventes de notre vaccin contre la COVID-19. Il
existe une concurrence intense dans le domaine des vaccins COVID-19, y
compris avec d'autres vaccins qui ont été autorisés et ceux qui sont en
phase avancée de développement clinique. Nos revenus futurs provenant des ventes de notre vaccin COVID-19 dépendent de nombreux facteurs, notamment :
•
la
concurrence d'autres vaccins COVID-19, y compris ceux qui ont des
mécanismes d'action différents et des contraintes de fabrication et de
distribution différentes, sur la base, entre autres, de l'efficacité, du
coût, de la commodité de stockage et de distribution, de l'étendue de
l'utilisation approuvée, des effets secondaires profil et durabilité de
la réponse immunitaire ;
•
l'étendue de la propagation de l'infection au COVID-19 ;
•
la
mesure dans laquelle un vaccin COVID-19 continue d'être nécessaire
au-delà de la pandémie actuelle, y compris lorsqu'il devient un virus
endémique ;
•
la
durabilité de la réponse immunitaire générée par notre vaccin COVID-19,
qui n'a pas encore été démontrée dans des essais cliniques ;
•
notre
capacité à recevoir des approbations réglementaires complètes, là où
nous avons actuellement des autorisations d'utilisation d'urgence ou des
équivalents ;
•
notre capacité à étendre notre clientèle géographique ;
•
nos
négociations de tarification et de couverture avec les autorités
gouvernementales, les assureurs-maladie privés et autres tiers payeurs
après nos ventes initiales aux gouvernements nationaux ;
•
la
mesure dans laquelle le SRAS-CoV-2 mute et l'efficacité de notre vaccin
COVID-19 dans la prévention de l'infection au COVID-19 par des souches
mutées ;
•
la
capacité des pays et des juridictions à stocker et distribuer des doses
de notre vaccin COVID-19 aux utilisateurs finaux à des températures
froides ;
•
le
profil d'innocuité de notre vaccin COVID-19, y compris si des effets
secondaires jusque-là inconnus ou une incidence ou une gravité accrue
des effets secondaires connus par rapport à ceux observés au cours des
essais cliniques sont identifiés avec notre vaccin COVID-19 avec une
utilisation mondiale généralisée après approbation ;
•
de
futurs litiges de propriété intellectuelle impliquant des vaccins
contre la COVID-19, en particulier si ces litiges impliquent notre
vaccin contre la COVID-19 ; et
•
nos capacités de fabrication et de distribution de notre vaccin COVID-19.
Bien
que notre vaccin COVID-19 ait établi un profil commercial compétitif,
nous ne pouvons pas garantir qu'il maintiendra sa position
concurrentielle à mesure que les vaccins concurrents seront approuvés,
et nous ne pouvons pas prédire avec précision les revenus que notre
vaccin COVID-19 générera dans les périodes futures ou pendant combien de
temps notre Le vaccin COVID-19 continuera de générer des revenus
matériels. Si nos revenus,
notre part de marché et/ou d'autres indicateurs d'acceptation par le
marché de notre vaccin COVID-19 ne répondent pas aux attentes des
investisseurs ou des analystes boursiers, le prix de marché des ADS
représentant nos actions ordinaires pourrait baisser. De
plus, si un ou plusieurs des facteurs ci-dessus ont une incidence
négative sur nos ventes de vaccins contre la COVID-19, notre situation
commerciale et financière pourrait être considérablement affectée.
Nos
revenus commerciaux déclarés sont basés sur des estimations
préliminaires des ventes de vaccins COVID-19 et des coûts de Pfizer qui
sont susceptibles de changer au cours des périodes futures, ce qui
pourrait avoir une incidence sur nos résultats financiers déclarés.
Nos
revenus commerciaux déclarés sont basés sur des estimations
préliminaires de Pfizer et sur d'autres hypothèses et jugements que nous
avons formulés, qui peuvent être soumis à des incertitudes importantes.
Nos revenus commerciaux
sont des estimations préliminaires en partie en raison d'une différence
de trimestre fiscal de Pfizer pour les filiales en dehors des
États-Unis, ce qui crée par conséquent un délai supplémentaire entre la
comptabilisation des revenus et la réception du paiement. Bien que nos revenus
8
la
politique de comptabilisation est basée sur des faits et des
circonstances que nous connaissons et sur diverses autres hypothèses que
nous estimons raisonnables dans les circonstances, nos résultats réels
peuvent s'écarter de ces revenus déclarés.
Nous
dépendons de Pfizer pour déterminer et fournir des estimations des
coûts et des bénéfices à partager avec nous dans les pays où il
commercialise notre vaccin COVID-19 dans le cadre de notre accord de
collaboration avec Pfizer pour notre vaccin COVID-19, que nous appelons
le Accord Pfizer. Étant
donné que les informations fournies par Pfizer sont préliminaires et
sujettes à modification, les revenus commerciaux que nous rapportons sur
la base de ces informations sont également sujets à finalisation. Cela
est particulièrement vrai pour les ventes de vaccins en dehors des
États-Unis, où Pfizer a un cycle de déclaration différent du nôtre. Par
conséquent, il se peut que nous ne disposions pas des résultats
complets des ventes et des coûts en dehors des États-Unis pour les mois
non couverts par la période de déclaration, mais nous sommes néanmoins
tenus de déclarer des chiffres estimatifs.
Par
exemple, pour l'exercice clos le 31 décembre 2021, Pfizer nous a fourni
des chiffres de bénéfices pour nos ventes de vaccins COVID-19 aux
États-Unis en utilisant les prix de transfert américains standard et les
écarts de coûts de fabrication et d'expédition (dans la mesure où
ceux-ci ont été identifiés) qui pourraient faire l'objet d'ajustements
(par exemple, en raison de modifications des coûts de fabrication ou du
prix de notre vaccin COVID-19). Pfizer
a également fourni des bénéfices estimés pour les ventes de vaccins
COVID-19 en dehors des États-Unis qui étaient de nature préliminaire,
car les filiales de Pfizer en dehors des États-Unis n'ont pas de fin
d'exercice au 31 décembre. Ces chiffres estimés sont susceptibles de
changer à mesure que nous recevoir les données finales de Pfizer pour
l'exercice clos le 31 décembre 2021 conformément au cycle de reporting
de ses anciennes filiales américaines et à mesure que les coûts réels
seront connus. Plus loin, dans
la mesure où Pfizer ne fournira pas de telles informations
préliminaires à l'avenir, nos chiffres de vente provisoires pour les
territoires en dehors des États-Unis feront l'objet d'un niveau encore
plus élevé d'estimations et de jugements. Toute
modification des données préliminaires que nous rapportons ici peut
avoir un impact sur nos revenus et dépenses déclarés, notre rentabilité
ou notre situation financière.
Notre
vaccin COVID-19 est sensible à la température, aux conditions
d'expédition et de stockage et pourrait être soumis à un risque de perte
ou de dommage.
Notre
vaccin COVID-19 est, et d'autres produits candidats que nous
développons pourraient être, sensibles à la température, aux conditions
de stockage et de manipulation. En
particulier, bien que nous ayons amélioré les conditions d'expédition
et de stockage requises de notre vaccin COVID-19, il doit être expédié
et stocké à des températures froides. Une
perte d'approvisionnement de notre vaccin COVID-19 et de nos produits
candidats pourrait survenir si le produit ou les intermédiaires de
produits ne sont pas stockés ou manipulés correctement. La
durée de conservation de nos produits candidats peut varier selon le
produit, et il est possible que l'approvisionnement de notre vaccin
COVID-19 ou de nos produits candidats soit perdu en raison de
l'expiration avant utilisation. Cela
a entraîné par le passé, et pourrait entraîner à l'avenir, des coûts de
fabrication supplémentaires et des retards dans notre capacité à
fournir les quantités requises pour les essais cliniques ou à des fins
commerciales. De tels
défis de distribution peuvent faire de notre vaccin COVID-19 un produit
moins attrayant que d'autres vaccins COVID-19 qui ne nécessitent pas de
stockage au froid, et notre vaccin COVID-19 peut devenir de moins en
moins compétitif à mesure que d'autres vaccins deviennent autorisés pour
une utilisation d'urgence. Si
nous, nos partenaires et nos clients ne sommes pas en mesure de gérer
ces problèmes de manière adéquate, nous pourrions être exposés à des
réclamations en responsabilité du fait des produits et les opportunités
de marché pour notre vaccin contre la COVID-19 pourraient être réduites,
chacun pouvant avoir une incidence négative sur nos perspectives
commerciales et notre situation financière. pourrait subir un préjudice
matériel.
Si
nous découvrons des problèmes de sécurité avec nos produits, y compris
notre vaccin COVID-19, qui n'étaient pas connus au moment de
l'approbation, les efforts de commercialisation de nos produits
pourraient être affectés négativement, les produits approuvés pourraient
perdre leur approbation ou les ventes pourraient être suspendues, nous
pourrions faire l'objet de réclamations en responsabilité du fait des
produits, et nos activités et notre réputation pourraient être
sérieusement affectées.
Notre
vaccin COVID-19 et tout autre produit candidat pour lequel nous
recevons une approbation ou une autorisation d'utilisation d'urgence
sont soumis à une surveillance réglementaire continue, y compris
l'examen d'informations de sécurité supplémentaires. Notre
vaccin COVID-19 est plus largement utilisé par les patients en tant que
produit autorisé qu'il ne l'a été dans les essais cliniques et, par
conséquent, des effets secondaires et d'autres problèmes peuvent être
observés après l'autorisation d'utilisation d'urgence qui n'ont pas été
observés ou anticipés, ou n'étaient pas aussi répandus ou grave, au
cours des essais cliniques. Nous ne pouvons garantir que des problèmes de sécurité nouvellement découverts ou développés ne se poseront pas. Avec l'utilisation de tout vaccin par une large population de patients, des
événements indésirables graves peuvent survenir de temps à autre qui ne
sont pas survenus dans les essais cliniques du produit ou qui
semblaient initialement sans rapport avec le vaccin lui-même et qui
n'ont été trouvés qu'avec la collecte d'informations ultérieures comme
ayant un lien de causalité avec le produit. De
tels problèmes de sécurité pourraient nous amener à suspendre ou à
cesser la commercialisation de nos produits approuvés, nous exposer
éventuellement à des responsabilités importantes et nuire à notre
capacité à générer des revenus et à notre situation financière. La
découverte ultérieure de problèmes auparavant inconnus avec un produit
pourrait avoir une incidence négative sur les ventes commerciales du
produit, entraîner des restrictions sur le produit ou entraîner le
retrait du produit du marché.
9
Des
problèmes de sécurité inattendus, y compris ceux que nous n'avons pas
encore observés dans nos essais cliniques pour notre vaccin COVID-19 ou
dans des données du monde réel, pourraient entraîner des dommages
importants à notre réputation et à celle de nos plateformes de
développement de produits à l'avenir et d'autres problèmes, y compris
des retards dans nos autres programmes, la nécessité de revoir la
conception de nos essais cliniques et le besoin de ressources
financières supplémentaires importantes.
Le
non-respect des exigences réglementaires continues par nous ou nos
partenaires de collaboration pourrait avoir un impact négatif sur les
approbations réglementaires de nos produits, entraîner des rappels ou
des suspensions de produits, nous exposer à des amendes et/ou à d'autres
types de responsabilités.
Si
nous ou nos collaborateurs ne respectons pas les exigences
réglementaires continues applicables, y compris les bonnes pratiques de
l'industrie, telles que les bonnes pratiques de fabrication (BPF), nous
ou nos collaborateurs pouvons être soumis à des amendes, à la suspension
ou au retrait des approbations réglementaires pour des médicaments
spécifiques, des rappels de produits et saisies, restrictions
d'exploitation et/ou poursuites pénales. De
plus, les fabricants que nous engageons pour fabriquer nos produits et
les installations de fabrication dans lesquelles nos produits sont
fabriqués sont soumis à un examen et à une inspection périodiques par la
Food and Drug Administration des États-Unis, ou la FDA, et les
autorités réglementaires étrangères. Si des problèmes sont identifiés lors de l'examen ou de l'inspection de ces fabricants ou installations de fabrication, cela
pourrait entraîner notre incapacité à utiliser l'installation pour
fabriquer notre produit ou une détermination que les stocks ne sont pas
sûrs pour la vente commerciale. L'un
ou l'autre de ces facteurs pourrait avoir une incidence défavorable sur
nos perspectives commerciales et notre situation financière pourrait en
être sensiblement affectée.
Nous
pourrions ne pas réussir à adapter notre vaccin COVID-19 ou à
développer de futures versions de notre vaccin COVID-19 pour nous
protéger contre les variantes du virus SARS-CoV-2, et même si nous
réussissons, un marché pour les vaccins contre ces variantes pourrait ne
pas développer.
O
Notre
vaccin COVID-19 a été développé sur la base de la séquence génétique du
virus ancestral SARS-CoV-2 qui a été détecté pour la première fois. Le
virus SARS-CoV-2 continue d'évoluer et de nouvelles souches du virus ou
déjà en circulation pourraient s'avérer plus transmissibles ou
provoquer des formes plus sévères de la maladie COVID-19 que les souches
prédominantes observées à ce jour. Notre
vaccin peut ne pas être aussi efficace pour protéger contre les souches
variantes existantes et futures du virus SARS-CoV-2 que contre le virus
ancestral. Alors que nous
continuons à surveiller les souches émergentes de SARS-CoV-2, à
entreprendre des recherches précliniques sur l'immunogénicité de
BNT162b2 contre de nouvelles variantes et à développer des versions
modifiées de BNT-162b2, ces efforts peuvent être infructueux, et
le fait de ne pas adapter notre vaccin aux variantes du virus
SARS-CoV-2 pourrait nuire considérablement à notre réputation et nuire à
nos résultats financiers. Il
est également possible que nous consacrions des ressources importantes à
l'adaptation de notre vaccin COVID-19 pour nous protéger contre les
variantes du virus SRAS-CoV-2, mais qu'un marché pour ce vaccin adapté
ne se développe pas ou que la demande ne corresponde pas à nos
projections ou à nos coûts. dépenses. De
plus, même si nous réussissons à développer un vaccin adapté et qu'il
existe un marché pour ce nouveau vaccin, à l'avenir, il pourrait y avoir
une nouvelle souche du virus et notre vaccin adapté pourrait ne pas
être aussi efficace pour protéger contre cette future souche variante. .
Il est également possible
que nous consacrions des ressources importantes à l'adaptation de notre
vaccin COVID-19 pour nous protéger contre les variantes du virus
SRAS-CoV-2, mais qu'un marché pour ce vaccin adapté ne se développe pas
ou que la demande ne corresponde pas à nos projections ou à nos coûts.
dépenses. De plus, même si
nous réussissons à développer un vaccin adapté et qu'il existe un
marché pour ce nouveau vaccin, à l'avenir, il pourrait y avoir une
nouvelle souche du virus et notre vaccin adapté pourrait ne pas être
aussi efficace pour protéger contre cette future souche variante. . Il
est également possible que nous consacrions des ressources importantes à
l'adaptation de notre vaccin COVID-19 pour nous protéger contre les
variantes du virus SRAS-CoV-2, mais qu'un marché pour ce vaccin adapté
ne se développe pas ou que la demande ne corresponde pas à nos
projections ou à nos coûts. dépenses. De
plus, même si nous réussissons à développer un vaccin adapté et qu'il
existe un marché pour ce nouveau vaccin, à l'avenir, il pourrait y avoir
une nouvelle souche du virus et notre vaccin adapté pourrait ne pas
être aussi efficace pour protéger contre cette future souche variante. .
Le
succès de la commercialisation de nos produits candidats dépendra en
partie de la mesure dans laquelle les autorités gouvernementales, les
assureurs-maladie privés et autres tiers payeurs fourniront une
couverture et des niveaux de remboursement adéquats et mettront en œuvre
des politiques de tarification favorables à nos produits candidats. Le
défaut d'obtenir ou de maintenir une couverture et un remboursement
adéquat pour nos produits candidats, s'ils sont approuvés, et/ou des
retards de paiement des autorités gouvernementales pourraient limiter
notre capacité à commercialiser ces produits et diminuer notre capacité à
générer des revenus.
La
disponibilité et l'étendue du remboursement par les payeurs
gouvernementaux et privés sont essentielles pour que la plupart des
patients puissent s'offrir certains traitements, y compris notre vaccin
COVID-19 et d'autres produits candidats que nous pouvons développer et
vendre. De plus, étant
donné que nos produits candidats à base d'ARNm représentent une modalité
thérapeutique entièrement nouvelle, nous ne pouvons pas estimer avec
précision le prix des futurs produits que nous pourrions développer et
vendre, ni si un remboursement pourrait être obtenu ou tout revenu
potentiel. Les ventes de
nos produits candidats dépendront considérablement, tant au niveau
national qu'à l'étranger, de la mesure dans laquelle les coûts de nos
produits candidats seront payés par l'entretien de la santé, les soins
gérés, les prestations pharmaceutiques et les organisations de gestion
des soins de santé similaires, ou remboursés par l'administration
publique de la santé les autorités, assureurs privés de couverture maladie et autres tiers payeurs. Si
le remboursement n'est pas disponible, ou n'est disponible qu'à des
niveaux limités, nous pourrions ne pas être en mesure de commercialiser
avec succès nos produits candidats. Même
si une couverture est fournie, le montant de remboursement approuvé
peut ne pas être suffisamment élevé pour nous permettre d'établir ou de
maintenir une tarification suffisante pour réaliser un retour sur
investissement adéquat dans l'un de nos produits. De
plus, même si les conditions tarifaires avec les autorités
gouvernementales sont convenues, des paiements peuvent être retardés ou
refusés. le montant de
remboursement approuvé peut ne pas être suffisamment élevé pour nous
permettre d'établir ou de maintenir des prix suffisants pour réaliser un
retour adéquat sur notre investissement dans l'un de nos produits. De
plus, même si les conditions tarifaires avec les autorités
gouvernementales sont convenues, des paiements peuvent être retardés ou
refusés. le montant de
remboursement approuvé peut ne pas être suffisamment élevé pour nous
permettre d'établir ou de maintenir des prix suffisants pour réaliser un
retour adéquat sur notre investissement dans l'un de nos produits. De
plus, même si les conditions tarifaires avec les autorités
gouvernementales sont convenues, des paiements peuvent être retardés ou
refusés.
Il
existe une incertitude importante liée à la couverture d'assurance et
au remboursement des produits nouvellement approuvés, en particulier aux
États-Unis, y compris les médicaments génétiques. Aux États-Unis, les principales décisions concernant
dix
le
remboursement des nouveaux médicaments est généralement effectué par
les Centers for Medicare & Medicaid Services, ou CMS, une agence du
département américain de la Santé et des Services sociaux, ou HHS, car
CMS décide si et dans quelle mesure un nouveau médicament sera couvert
et remboursé dans le cadre de l'assurance-maladie. Les payeurs privés ont tendance à suivre CMS dans une large mesure. Il est difficile de prédire ce que CMS décidera en ce qui concerne le remboursement de nouveaux produits comme les nôtres. Les agences de remboursement en Europe peuvent être plus conservatrices que CMS. Par
exemple, un certain nombre de médicaments anticancéreux ont été
approuvés pour remboursement aux États-Unis mais n'ont pas été approuvés
pour remboursement dans certains pays européens.
En
dehors des États-Unis, certains pays, dont plusieurs États membres de
l'Union européenne, fixent les prix et le remboursement des produits
pharmaceutiques, avec une participation limitée des titulaires
d'autorisation de mise sur le marché. Nous ne pouvons pas être sûrs que ces prix et remboursements seront acceptables pour nous ou nos collaborateurs. Si
les autorités réglementaires de ces juridictions fixaient des prix ou
des niveaux de remboursement qui ne sont pas commercialement attractifs
pour nous ou nos collaborateurs, nos revenus provenant des ventes par
nous ou nos collaborateurs, et la rentabilité potentielle de nos
produits pharmaceutiques, dans ces pays seraient négativement affectés. Un
nombre croissant de pays prennent des initiatives pour tenter de
réduire d'importants déficits budgétaires en concentrant les efforts de
réduction des coûts sur les produits pharmaceutiques pour leurs systèmes
de santé gérés par l'État. Ces
efforts internationaux de contrôle des prix ont eu un impact sur toutes
les régions du monde, mais ont été plus drastiques dans l'Union
européenne. De plus, certains pays exigent l'approbation du prix de vente d'un produit avant qu'il puisse être commercialisé. Dans
de nombreux pays, la période d'examen des prix commence après
l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché ou de licence de
produit. En conséquence,
nous pourrions obtenir l'approbation de commercialisation d'un produit
dans un pays particulier, mais pourrions alors subir des retards dans
l'approbation du remboursement de notre produit ou être soumis à des
réglementations tarifaires qui retarderaient notre lancement commercial
du produit, éventuellement pendant de longues périodes. , ce qui
pourrait avoir un impact négatif sur les revenus que nous pouvons
générer de la vente du produit dans ce pays particulier.
En
outre, les efforts croissants déployés par les gouvernements et les
tiers payeurs, aux États-Unis et à l'étranger, pour plafonner ou réduire
les coûts des soins de santé peuvent amener ces organisations à limiter
à la fois la couverture et le niveau de remboursement des nouveaux
produits approuvés et, par conséquent, ils peuvent ne pas couvrir ou
fournir un paiement adéquat pour nos produits candidats. Par
exemple, le gouvernement américain a récemment publié un « plan
directeur », qui est un plan visant à réduire le coût des médicaments. Le plan contient certaines mesures que le HHS travaille déjà à mettre en œuvre. Au
niveau des États, les législatures adoptent de plus en plus de lois et
mettent en œuvre des réglementations conçues pour contrôler les prix des
produits pharmaceutiques et biologiques, y compris les contraintes de
prix ou de remboursement des patients, les remises, les restrictions
d'accès à certains produits et les mesures de divulgation et de
transparence des coûts de commercialisation,
Nous
nous attendons à subir des pressions sur les prix dans le cadre de la
vente de l'un de nos produits candidats, en raison de la tendance vers
les soins de santé gérés, de l'influence croissante des organisations de
maintien de la santé et des changements législatifs supplémentaires. La
pression à la baisse sur les coûts des soins de santé en général, en
particulier les médicaments sur ordonnance et les interventions
chirurgicales et autres traitements, est devenue très intense. En conséquence, des barrières de plus en plus hautes sont érigées à l'entrée de nouveaux produits sur le marché.
L'imposition
de contrôles à l'exportation sur notre vaccin COVID-19 dans l'Union
européenne ou dans d'autres juridictions pourrait avoir un impact grave
et négatif sur nos activités de fabrication, nos activités commerciales
et nos résultats financiers.
Les
gouvernements des juridictions dans lesquelles nous ou nos partenaires
produisons notre vaccin COVID-19 peuvent nous interdire de livrer des
commandes de notre vaccin COVID-19 à des clients dans d'autres
juridictions.
L'Union
européenne et d'autres régions ont imposé ou menacé d'imposer des
contrôles à l'exportation qui limiteraient ou bloqueraient la livraison
de vaccins COVID-19 fabriqués sur ou en dehors de leur territoire dans
les cas où les fabricants ont été retardés ou n'ont pas pleinement
satisfait à leurs obligations de livraison pour de tels gouvernements. L'Union
européenne a mis fin à ce régime d'autorisation d'exportation au 31
décembre 2021, mais si elle remet en vigueur ce régime, il pourrait nous
être interdit d'exporter l'approvisionnement commercial du vaccin de
notre site de fabrication en Allemagne vers des pays non membres de l'UE
(et Pfizer pourrait également être interdit d'exporter hors de son site
de fabrication en Belgique). De
telles restrictions peuvent avoir un impact important sur nos activités
de fabrication ou de distribution et sur la commercialisation de notre
vaccin contre la COVID-19.
Notre
capacité à continuer à générer des revenus à partir des ventes de notre
vaccin COVID-19 est incertaine, en raison de l'intérêt du gouvernement
et de la perception du public concernant un vaccin, ainsi que de la
nature évolutive de la maladie de manière plus générale.
En
raison des situations d'urgence pandémique dans de nombreux pays, il
existe un risque accru qu'un vaccin COVID-19 puisse faire l'objet
d'actions défavorables de la part d'entités gouvernementales dans
certains pays, notamment l'expropriation de la propriété intellectuelle,
les licences obligatoires, le contrôle strict des prix ou d'autres
actions. . Aux États-Unis,
le Defense Production Act de 1950, tel que modifié (le « Defense
Production Act »), donne au gouvernement américain des droits et des
pouvoirs qui peuvent directement ou indirectement
11
diminuer nos propres droits ou opportunités économiques en ce qui concerne notre vaccin COVID-19. Nos
fournisseurs de services tiers actuels et potentiels peuvent être
touchés par des entités gouvernementales invoquant potentiellement la
Loi sur la production de défense ou d'autres restrictions potentielles à
tout ou partie des services qu'ils pourraient autrement offrir. L'administration
présidentielle actuelle a fait part de son intention de continuer à
utiliser la loi sur la production de défense pour accroître la capacité
de fabrication de vaccins et de fournitures de vaccins ainsi que de
tests COVID-19 et de fournitures de test.
De
plus, nous pouvons avoir besoin, ou nous pouvons être tenus par des
autorités gouvernementales ou non gouvernementales, de réserver des
quantités spécifiques de doses de notre vaccin COVID-19 à des fins ou
zones géographiques désignées. Nous
sommes confrontés à des défis liés à la répartition de
l'approvisionnement de notre vaccin COVID-19, en particulier en ce qui
concerne la répartition géographique.
En
outre, l'opinion publique concernant la commercialisation d'un vaccin
COVID-19, l'innocuité et l'efficacité de notre vaccin COVID-19, d'autres
vaccins et traitements COVID-19, la pandémie COVID-19 en général, ainsi
que la perception publique de la gravité du
SRAS- Le virus CoV-2
peut limiter ou annuler notre capacité à générer des revenus à partir des ventes de notre vaccin COVID-19. Nous
pensons que les médias sociaux sont de plus en plus utilisés pour
communiquer des informations et des informations erronées sur la
pandémie de COVID-19 et sur nos vaccins et d'autres vaccins contre la
COVID-19. Si les
publications sur les réseaux sociaux et autres communications
contiennent des informations négatives, inexactes ou trompeuses sur
notre vaccin COVID-19, la demande pour notre vaccin COVID-19 peut être
diminuée et notre réputation peut en pâtir.
La
maladie COVID-19 elle-même est très imprévisible, chaque variante
présente différents niveaux de transmissibilité et de gravité. Par
conséquent, le fardeau de la maladie peut diminuer ou se dissiper de
sorte que notre vaccin et d'autres vaccins COVID-19 peuvent être moins
essentiels d'un point de vue individuel et de santé publique.
Nous
sommes confrontés à une concurrence importante avec d'autres fabricants
de vaccins COVID-19 et pourrions ne pas être en mesure de maintenir une
part de marché compétitive pour notre vaccin COVID-19.
Un
grand nombre de fabricants de vaccins, d'établissements universitaires
et d'autres organisations ont actuellement des programmes de
développement de vaccins candidats contre la COVID-19 et certains autres
vaccins ont été autorisés pour une utilisation d'urgence ou approuvés
dans divers pays. Par
exemple, les vaccins candidats de Moderna, Inc. et de Johnson &
Johnson ont été approuvés pour une utilisation d'urgence aux États-Unis,
au Royaume-Uni, dans l'Union européenne et dans d'autres pays, et
d'autres vaccins ont été approuvés pour une utilisation d'urgence dans
d'autres juridictions. Bien
que nous ne soyons pas au courant de tous les efforts de nos
concurrents, d'autres vaccins candidats développés par le Gamaleya
Research Institute of Epidemiology and Microbiology, l'Université
d'Oxford/AstraZeneca plc, CanSino Biologics Inc., le Vector Institute,
Novavax, Inc., China
National Pharmaceutical Group (Sinopharm)/Beijing Institute of
Biological Products et Wuhan Institute of Biological Products, Sinovac
Biotech Ltd., Bharat Biotech International Limited et d'autres sociétés
sont à des stades avancés de développement clinique ou ont été autorisés
pour une utilisation d'urgence ou approuvés dans certains cas. des
pays. Nos concurrents à la
recherche de vaccins candidats peuvent disposer de ressources
financières, de développement de produits candidats, de fabrication et
de commercialisation plus importantes que les nôtres. Les
grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques ont une vaste
expérience des tests cliniques et de l'obtention d'approbations
réglementaires pour leurs produits, et peuvent avoir les ressources
nécessaires pour investir massivement afin d'accélérer la découverte et
le développement de leurs vaccins candidats. Bharat
Biotech International Limited et d'autres sociétés sont à des stades
avancés de développement clinique ou ont été autorisées pour une
utilisation d'urgence ou approuvées dans certains pays. Nos
concurrents à la recherche de vaccins candidats peuvent disposer de
ressources financières, de développement de produits candidats, de
fabrication et de commercialisation plus importantes que les nôtres. Les
grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques ont une vaste
expérience des tests cliniques et de l'obtention d'approbations
réglementaires pour leurs produits, et peuvent avoir les ressources
nécessaires pour investir massivement afin d'accélérer la découverte et
le développement de leurs vaccins candidats. Bharat
Biotech International Limited et d'autres sociétés sont à des stades
avancés de développement clinique ou ont été autorisées pour une
utilisation d'urgence ou approuvées dans certains pays. Nos
concurrents à la recherche de vaccins candidats peuvent disposer de
ressources financières, de développement de produits candidats, de
fabrication et de commercialisation plus importantes que les nôtres. Les
grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques ont une vaste
expérience des tests cliniques et de l'obtention d'approbations
réglementaires pour leurs produits, et peuvent avoir les ressources
nécessaires pour investir massivement afin d'accélérer la découverte et
le développement de leurs vaccins candidats. ressources de fabrication et de commercialisation que nous. Les
grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques ont une vaste
expérience des tests cliniques et de l'obtention d'approbations
réglementaires pour leurs produits, et peuvent avoir les ressources
nécessaires pour investir massivement afin d'accélérer la découverte et
le développement de leurs vaccins candidats. ressources de fabrication et de commercialisation que nous. Les
grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques ont une vaste
expérience des tests cliniques et de l'obtention d'approbations
réglementaires pour leurs produits, et peuvent avoir les ressources
nécessaires pour investir massivement afin d'accélérer la découverte et
le développement de leurs vaccins candidats.
Nos
efforts pour commercialiser avec succès notre vaccin contre la COVID-19
pourraient échouer si des concurrents développent et commercialisent
des vaccins contre la COVID-19 plus sûrs, plus efficaces, produisent une
immunité plus longue contre la COVID-19, nécessitent moins
d'administrations, ont moins ou moins d'effets secondaires graves, ont
une plus grande l'acceptation du marché, sont plus pratiques à
administrer ou à distribuer ou sont moins chers que n'importe quel
vaccin candidat que nous avons développé ou que nous pourrions
développer.
Il
se peut que nous ne soyons pas en mesure de démontrer l'efficacité ou
l'innocuité suffisante de notre vaccin contre la COVID-19 pour obtenir
une approbation réglementaire permanente dans les juridictions où il a
été autorisé pour une utilisation d'urgence ou a obtenu une approbation
de mise sur le marché conditionnelle.
Notre
vaccin COVID-19 a reçu l'approbation complète de la FDA américaine pour
les personnes de 16 ans et plus, une autorisation d'urgence ou
d'utilisation limitée dans un certain nombre de pays et une approbation
d'utilisation dans certains autres pays. Notre vaccin COVID-19 n'a pas encore été approuvé par les autorités réglementaires dans bon nombre de ces pays. Nous
et Pfizer avons l'intention de continuer à observer notre vaccin
COVID-19 et d'autres variantes d'un vaccin candidat COVID-19 dans des
essais cliniques mondiaux. Il
est possible que les données ultérieures de ces essais cliniques ne
soient pas aussi favorables que les données que nous avons soumises aux
autorités réglementaires pour étayer nos demandes d'autorisation
d'utilisation d'urgence, de mise sur le marché ou d'approbation de mise
sur le marché conditionnelle ou que des inquiétudes concernant la
sécurité de notre vaccin COVID-19 surgissent. de l'utilisation
généralisée de notre vaccin COVID-19 en dehors des essais cliniques.
12
Nous
développons d'autres produits candidats dans un environnement
d'évolution technologique et scientifique rapide, et notre incapacité à
concurrencer efficacement nous empêcherait d'atteindre une pénétration
significative du marché. La
plupart de nos concurrents disposent de ressources bien plus
importantes que les nôtres et nous ne pourrons peut-être pas rivaliser
avec succès.
Le marché pharmaceutique est extrêmement concurrentiel et évolue rapidement. De
nombreuses grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques, des
établissements universitaires, des agences gouvernementales et d'autres
organismes de recherche publics et privés poursuivent le développement
de nouveaux médicaments pour les mêmes maladies que nous ciblons ou
prévoyons de cibler. Beaucoup de nos concurrents ont :
•
des
ressources financières, techniques et humaines supérieures à celles
dont nous disposons à chaque étape de la découverte, du développement,
de la fabrication et de la commercialisation des produits ;
•
une
plus grande expérience dans les essais précliniques, la conduite
d'essais cliniques, l'obtention d'approbations réglementaires et dans la
fabrication, la commercialisation et la vente de produits
pharmaceutiques ;
•
les produits candidats basés sur des technologies préalablement testées ou acceptées ;
•
les produits qui ont été approuvés ou sont à des stades avancés de développement ; et
•
accords de collaboration sur nos marchés cibles avec des entreprises et des instituts de recherche de premier plan.
Nous
serons confrontés à une concurrence intense de la part de médicaments
qui ont déjà été approuvés et acceptés par la communauté médicale pour
le traitement des conditions pour lesquelles nous pourrions développer
des médicaments à l'avenir. Nous prévoyons également faire face à la concurrence des nouveaux médicaments qui entrent sur le marché. Il
existe un certain nombre de médicaments actuellement en cours de
développement, qui pourraient devenir disponibles dans le commerce à
l'avenir, pour le traitement d'affections pour lesquelles nous essayons,
ou pourrions essayer à l'avenir, de développer des médicaments. Ces
médicaments peuvent être plus efficaces, plus sûrs, moins chers ou
commercialisés et vendus plus efficacement que tous les produits que
nous développons.
Nous
prévoyons concurrencer les plus grandes sociétés pharmaceutiques du
monde, dont beaucoup mènent toutes actuellement des recherches dans les
domaines des maladies infectieuses, de l'immuno-oncologie, des maladies
génétiques rares et des immunothérapies contre le cancer. Certaines
de ces entreprises disposent de ressources financières et humaines
supérieures à celles dont nous disposons actuellement. En
plus de ces grandes sociétés pharmaceutiques, nous pouvons concurrencer
directement des sociétés biopharmaceutiques entièrement intégrées et
d'autres sociétés d'oncologie axées sur l'immunothérapie, ainsi qu'un
certain nombre de sociétés axées sur les immunothérapies ou les
thérapies partagées d'antigènes tumoraux et de néoantigènes, dont
certaines ont conclu des accords accords de collaboration et de
financement avec de plus grandes sociétés pharmaceutiques ou
biotechnologiques.
Si
nous développons avec succès d'autres produits candidats et obtenons
leur approbation, nous serons confrontés à une concurrence basée sur de
nombreux facteurs différents, notamment :
•
la sécurité et l'efficacité de nos produits par rapport aux thérapies alternatives, le cas échéant ;
•
la
facilité avec laquelle nos produits peuvent être administrés et la
mesure dans laquelle les patients acceptent des voies d'administration
relativement nouvelles ;
•
le calendrier et la portée des approbations réglementaires pour ces produits ;
•
la disponibilité et le coût des capacités de fabrication, de commercialisation et de vente ;
•
le prix de toute immunothérapie agréée ;
•
la couverture de remboursement ; et
•
position de propriété intellectuelle.
Nos
concurrents peuvent développer ou commercialiser des produits
présentant des avantages significatifs par rapport à tous les produits
que nous développons sur la base de l'un des facteurs énumérés ci-dessus
ou d'autres facteurs. De
plus, nos concurrents peuvent développer des collaborations avec ou
recevoir des financements de grandes sociétés pharmaceutiques ou
biotechnologiques, ce qui leur donne un avantage sur nous. Nos
concurrents pourraient donc mieux réussir à commercialiser leurs
produits que nous, ce qui pourrait nuire à notre position
concurrentielle et à nos activités. Les
produits concurrents peuvent rendre les produits que nous développons
obsolètes ou non compétitifs avant que nous puissions récupérer les
dépenses de développement et de commercialisation de nos produits, si
elles sont approuvées.
Les
opportunités de marché pour certains de nos produits candidats peuvent
être faibles en raison de la rareté de la maladie, ou limitées aux
patients qui ne sont pas éligibles ou qui ont échoué à des traitements
antérieurs. En tant que populations de patients cibles pour certains
13
de
nos programmes sont de petite taille, nous ne pourrons jamais atteindre
ou maintenir la rentabilité sans obtenir l'approbation réglementaire
pour une indication supplémentaire.
La
FDA approuve souvent les nouvelles thérapies anticancéreuses
initialement uniquement destinées aux patients atteints d'un cancer
avancé récidivant ou réfractaire. Nous prévoyons de demander l'approbation initiale de certains de nos produits candidats dans ce contexte. Par
la suite, pour les produits qui s'avèrent suffisamment bénéfiques, nous
nous attendons à demander l'approbation dans des lignes de traitement
antérieures et potentiellement en tant que thérapie de première
intention, mais il n'y a aucune garantie que nos produits candidats,
même s'ils sont approuvés, seraient approuvés pour des traitements
antérieurs. thérapeutiques et, avant de telles approbations, nous
devrons peut-être mener des essais cliniques supplémentaires. Nous développons également des produits candidats pour le traitement des maladies rares.
Nos projections du nombre de personnes qui ont ou auront les maladies que nous ciblons peuvent s'avérer incorrectes. De plus, de nouvelles études pourraient modifier l'incidence ou la prévalence estimée de ces maladies. Le nombre de participants à l'essai pourrait s'avérer plus faible que prévu. De
plus, la population de patients potentiellement adressable pour nos
produits candidats peut être limitée ou ne pas se prêter à un traitement
avec nos produits candidats. Même
si nous obtenons une part de marché importante pour nos produits, s'ils
sont approuvés, parce que les populations cibles potentielles peuvent
être petites, nous ne pourrons jamais atteindre ou maintenir la
rentabilité sans obtenir l'approbation réglementaire pour des
indications supplémentaires.
Nous n'avons construit que récemment notre organisation marketing et commerciale. Si
nous ne sommes pas en mesure de continuer à accroître nos capacités de
marketing et de vente par nous-mêmes ou par l'intermédiaire de tiers,
nous pourrions ne pas être en mesure de commercialiser et de vendre
efficacement nos produits candidats aux États-Unis et dans d'autres
juridictions, s'ils sont approuvés, ou de générer des revenus de vente
de produits. .
Nous
n'avons développé que récemment nos capacités de vente, de distribution
ou de marketing en Allemagne et en Turquie et, à l'exception de notre
vaccin COVID-19, nous n'avons pas historiquement conçu nos études
précliniques et nos essais cliniques en tenant compte de considérations
spécifiques de commercialisation ou de marketing. Pour
commercialiser avec succès notre vaccin COVID-19 et tout autre produit
pouvant résulter de nos programmes de développement, nous devrons
continuer à développer nos capacités de vente et de marketing aux
États-Unis, en Europe et dans d'autres régions, seuls ou avec d'autres. Nous
pouvons conclure des collaborations avec d'autres entités pour utiliser
leurs capacités de commercialisation et de distribution éprouvées, mais
nous pourrions être incapables de conclure des accords de
commercialisation à des conditions favorables, voire pas du tout. Si
nos collaborateurs actuels et futurs n'engagent pas suffisamment de
ressources pour commercialiser notre vaccin COVID-19 et nos futurs
produits, le cas échéant, et que nous ne sommes pas en mesure de
développer nous-mêmes les capacités de marketing nécessaires, nous
pourrions ne pas être en mesure de générer des revenus de vente de
produits suffisants. pour pérenniser notre activité. Nous
serons en concurrence avec de nombreuses entreprises qui ont
actuellement des opérations de marketing et de vente importantes et bien
financées. Sans une
équipe interne importante ou le soutien d'un tiers pour exécuter les
fonctions de marketing et de vente, nous pourrions ne pas être en mesure
de rivaliser avec succès avec ces sociétés plus établies. Nous
serons en concurrence avec de nombreuses entreprises qui ont
actuellement des opérations de marketing et de vente importantes et bien
financées. Sans une
équipe interne importante ou le soutien d'un tiers pour exécuter les
fonctions de marketing et de vente, nous pourrions ne pas être en mesure
de rivaliser avec succès avec ces sociétés plus établies. Nous
serons en concurrence avec de nombreuses entreprises qui ont
actuellement des opérations de marketing et de vente importantes et bien
financées. Sans une
équipe interne importante ou le soutien d'un tiers pour exécuter les
fonctions de marketing et de vente, nous pourrions ne pas être en mesure
de rivaliser avec succès avec ces sociétés plus établies.
Notre
capacité à maintenir la rentabilité dépend en partie de notre capacité
et de celle de nos collaborateurs à pénétrer les marchés mondiaux, où
nous serions soumis à des charges réglementaires supplémentaires et à
d'autres risques et incertitudes associés aux opérations internationales
qui pourraient avoir une incidence défavorable importante sur nos
activités.
Notre
capacité à maintenir la rentabilité dépendra en partie de notre
capacité et de la capacité de nos collaborateurs à commercialiser tout
produit que nous ou nos collaborateurs pouvons développer sur les
marchés du monde entier. La commercialisation de produits sur divers marchés pourrait nous exposer à des risques et incertitudes, notamment :
•
obtenir, pays par pays, l'autorisation de mise sur le marché applicable auprès de l'autorité réglementaire compétente ;
•
le
fardeau de se conformer aux exigences réglementaires, fiscales,
comptables, du travail et autres exigences légales complexes et
changeantes dans chaque juridiction que nous ou nos collaborateurs
poursuivons ;
•
protection réduite des droits de propriété intellectuelle ;
•
pratiques et coutumes médicales différentes affectant l'acceptation sur le marché ;
•
les exigences en matière de licences d'importation ou d'exportation ;
•
contrôles gouvernementaux, restrictions commerciales ou modifications tarifaires ;
•
la
faiblesse économique, y compris l'inflation, ou l'instabilité politique
dans les économies et les marchés non américains en particulier ;
•
les
pénuries de production résultant de tout événement affectant
l'approvisionnement en matières premières ou les capacités de
fabrication à l'étranger ;
•
des délais de recouvrement des comptes clients plus longs ;
14
•
des délais d'expédition plus longs ;
•
barrières linguistiques ;
•
les fluctuations des taux de change ;
•
l'impact
des épidémies et pandémies de santé publique, telles que la pandémie de
COVID-19, sur les salariés et l'économie mondiale ;
•
les régimes de remboursement, de tarification et d'assurance ; et
•
l'interprétation des dispositions contractuelles régies par les lois locales en cas de litige contractuel.
Nous
n'avons pas d'expérience préalable dans tous ces domaines, et
l'expérience que nous avons dans certains de ces domaines est limitée. Nos collaborateurs peuvent également avoir une expérience limitée dans ces domaines. L'incapacité
à naviguer avec succès dans ces risques et incertitudes peut limiter ou
empêcher la pénétration du marché pour tout produit que nous ou nos
collaborateurs pourrions développer, ce qui limiterait leur potentiel
commercial et nos revenus.
Même
si nous obtenons l'approbation réglementaire pour nos produits
candidats, les produits pourraient ne pas être acceptés sur le marché
par les médecins, les patients, les hôpitaux, les centres de traitement
et d'autres membres de la communauté médicale nécessaires au succès
commercial.
Même
avec les approbations requises, le succès commercial de nos produits
dépendra en partie du fait que la communauté médicale, les patients et
les payeurs tiers ou gouvernementaux acceptent les immunothérapies en
général, et nos produits en particulier, comme médicalement utiles,
rentables et sûrs. .
Tout
produit que nous mettons sur le marché peut ne pas être accepté par les
médecins, les participants aux essais, les tiers payeurs et d'autres
membres de la communauté médicale. De
plus, les préoccupations éthiques, sociales et juridiques concernant la
recherche génétique pourraient entraîner des réglementations
supplémentaires restreignant ou interdisant les produits et processus
que nous pouvons utiliser. Si
ces produits n'atteignent pas un niveau d'acceptation adéquat, nous
pourrions ne pas générer de chiffre d'affaires significatif et ne pas
être en mesure d'atteindre ou de maintenir la rentabilité. Le
degré d'acceptation par le marché de nos produits candidats, s'ils sont
approuvés pour la vente commerciale, dépendra d'un certain nombre de
facteurs, notamment :
•
l'efficacité potentielle et les avantages potentiels par rapport aux traitements alternatifs ;
•
la capacité d'offrir nos produits, s'ils sont approuvés, à des prix compétitifs ;
•
la
prévalence et la gravité de tout effet secondaire, y compris les
limites ou les avertissements contenus dans l'étiquetage approuvé d'un
produit ;
•
la
prévalence et la gravité de tout effet secondaire résultant
d'inhibiteurs de points de contrôle ou d'autres médicaments ou thérapies
avec lesquels nos produits sont administrés ;
•
commodité relative et facilité de transport, d'entreposage et d'administration;
•
toute restriction sur l'utilisation de nos produits, s'ils sont approuvés, avec d'autres médicaments ;
•
la
volonté de la population cible de patients d'essayer de nouvelles
thérapies, telles que les vaccins et thérapies à base d'ARNm, et des
médecins de prescrire ces thérapies ;
•
la
force du soutien à la commercialisation et à la distribution et le
moment de l'introduction sur le marché des produits concurrents ;
•
la publicité concernant nos produits ou des produits et traitements concurrents ; et
•
une
couverture d'assurance responsabilité civile suffisante ou un
remboursement suffisant, et la volonté des patients de payer de leur
poche en l'absence d'une couverture tierce ou d'un remboursement
adéquat.
Même
si un produit potentiel présente un profil d'efficacité et d'innocuité
favorable dans les études précliniques et les essais cliniques,
l'acceptation du produit par le marché ne sera connue qu'après son
lancement. Nos efforts
pour éduquer la communauté médicale et les tiers payeurs sur les
avantages des produits peuvent nécessiter des ressources importantes et
peuvent ne jamais aboutir. Nos
efforts pour éduquer le marché peuvent nécessiter plus de ressources
que celles requises par les technologies conventionnelles
commercialisées par nos concurrents en raison de la complexité et du
caractère unique de nos programmes.
De
plus, si l'un de nos produits est approuvé pour la commercialisation,
nous ou un collaborateur serons soumis à d'importantes obligations
réglementaires concernant la soumission d'informations et de rapports de
sécurité et autres informations post-commercialisation pour ces
15
produit,
et devra continuer à se conformer (ou à s'assurer que nos fournisseurs
tiers se conforment) aux bonnes pratiques de fabrication actuelles, ou
GMP, et aux bonnes pratiques cliniques actuelles, ou GCP, pour tout
essai clinique que nous ou un collaborateur menons après approbation. De
plus, il existe toujours le risque que nous, ou un collaborateur ou une
autorité de réglementation, puissions identifier des problèmes
jusque-là inconnus avec un produit après l'approbation, tels que des
événements indésirables d'une gravité ou d'une fréquence imprévues. La
conformité à ces exigences est coûteuse, et tout manquement à cette
obligation ou tout autre problème identifié après l'approbation de nos
produits candidats pourrait avoir une incidence défavorable importante
sur nos activités, notre situation financière et nos résultats
d'exploitation.
La
couverture et le remboursement peuvent être limités ou indisponibles
dans certains segments de marché pour nos produits candidats, ce qui
pourrait nous empêcher de vendre nos produits candidats, s'ils sont
approuvés, de manière rentable.
Le
succès des ventes de nos produits candidats, s'ils sont approuvés,
dépend de la disponibilité d'une couverture et d'un remboursement
adéquat de la part de tiers payeurs, y compris les programmes de soins
de santé gouvernementaux, tels que Medicare et Medicaid aux États-Unis,
les organisations de soins gérés et les payeurs commerciaux, entre
autres. Une incertitude
importante existe quant à la couverture et au statut de remboursement de
tout produit candidat pour lequel nous obtenons une approbation
réglementaire. De plus,
étant donné que nos produits candidats représentent de nouvelles
approches pour le traitement du cancer, nous ne pouvons pas estimer avec
précision les revenus potentiels de nos produits candidats.
Les
patients qui reçoivent un traitement médical pour leurs conditions
comptent généralement sur des tiers payeurs pour rembourser tout ou
partie des coûts associés à leur traitement. L'obtention
d'une couverture et d'un remboursement adéquat de tiers payeurs est
essentielle à l'acceptation d'un nouveau produit.
Les tiers payeurs décident des médicaments et traitements qu'ils prennent en charge et du montant du remboursement. Le
remboursement par un tiers payeur peut dépendre d'un certain nombre de
facteurs, y compris, mais sans s'y limiter, la détermination du tiers
payeur que l'utilisation d'un produit est :
•
une prestation couverte par son régime d'assurance maladie ;
•
sûr, efficace et médicalement nécessaire ;
•
approprié pour le patient spécifique ;
•
rentable ; et
•
ni expérimental ni expérimental.
L'obtention
de la couverture et du remboursement d'un produit auprès d'un
gouvernement ou d'un autre tiers payeur est un processus long et coûteux
qui pourrait nous obliger à fournir au payeur des données
scientifiques, cliniques et de rentabilité pour l'utilisation de nos
produits. Des tiers
payeurs pourraient nous obliger à mener des études supplémentaires, y
compris des études post-commercialisation liées à la rentabilité d'un
produit, pour avoir droit à un remboursement, ce qui pourrait être
coûteux et détourner nos ressources. Même
si nous obtenons une couverture pour un produit donné, si les taux de
remboursement qui en résultent sont insuffisants, les hôpitaux peuvent
ne pas approuver l'utilisation de notre produit dans leur établissement
ou des tiers payeurs peuvent exiger des co-paiements que les patients
trouvent inacceptables. Il
est peu probable que les patients utilisent nos produits candidats à
moins qu'une couverture ne soit fournie et que le remboursement soit
suffisant pour couvrir une partie importante du coût de nos produits
candidats. Un remboursement séparé pour le produit lui-même peut ou non être disponible. Au
lieu de cela, l'hôpital ou le médecin traitant peut être remboursé
uniquement pour la fourniture du traitement ou de la procédure dans
laquelle notre produit est utilisé. En
outre, de temps à autre, CMS révise les systèmes de remboursement
utilisés pour rembourser les prestataires de soins de santé, y compris
le barème des honoraires des médecins de Medicare et le système de
paiement prospectif des patients externes, ce qui peut entraîner une
réduction des paiements de Medicare. Dans
certains cas, les tiers payeurs privés s'appuient sur tout ou partie
des systèmes de paiement de Medicare pour déterminer les taux de
paiement.
Aux
États-Unis, il n'existe pas de politique uniforme de prise en charge et
de remboursement des produits chez les tiers payants. Par conséquent, la couverture et le remboursement des produits peuvent différer considérablement d'un payeur à l'autre. De
plus, la décision d'un payeur de fournir une couverture pour un produit
ne garantit pas que d'autres payeurs fourniront également une
couverture pour le produit. Un
remboursement tiers adéquat peut ne pas être disponible pour nous
permettre de maintenir des niveaux de prix suffisants pour réaliser un
retour approprié sur notre investissement dans le développement de
produits.
16
Nous
avons l'intention de demander l'autorisation de commercialiser nos
produits candidats aux États-Unis, dans l'Union européenne et dans
d'autres juridictions sélectionnées. Si
nous obtenons l'approbation de nos produits candidats dans une
juridiction particulière, nous serons soumis aux règles et
réglementations de cette juridiction. Dans
certains pays, en particulier ceux d'Europe, la tarification des
produits biologiques est soumise à un contrôle gouvernemental. Dans
ces pays, les négociations tarifaires avec les autorités
gouvernementales peuvent prendre un temps considérable après l'obtention
de l'autorisation de mise sur le marché d'un produit candidat. Certains
de ces pays peuvent exiger la réalisation d'essais cliniques qui
comparent le rapport coût-efficacité d'un produit candidat particulier
aux thérapies actuellement disponibles. D'autres
États membres autorisent les entreprises à fixer leurs propres prix
pour les médicaments, mais surveillent et contrôlent les bénéfices des
entreprises. La pression à la baisse sur les coûts des soins de santé est devenue très intense. En conséquence, des barrières de plus en plus élevées sont érigées à l'entrée de nouveaux produits sur le marché. En
outre, dans certains pays, les importations transfrontalières en
provenance de marchés à bas prix exercent une pression commerciale sur
les prix à l'intérieur d'un pays.
La
qualité marchande de tout produit candidat pour lequel nous recevons
une approbation réglementaire pour la vente commerciale peut souffrir si
le gouvernement et d'autres tiers payeurs ne fournissent pas une
couverture et un remboursement adéquat. Nous nous attendons à ce que la pression à la baisse sur les prix des produits pharmaceutiques se poursuive. De plus, les politiques de couverture et les taux de remboursement des tiers peuvent changer à tout moment. Même
si un statut de couverture et de remboursement favorable est atteint
pour un ou plusieurs produits pour lesquels nous recevons une
approbation réglementaire, des politiques de couverture et des taux de
remboursement moins favorables peuvent être mis en œuvre à l'avenir.
L'avancement
de la législation sur la réforme des soins de santé peut augmenter la
difficulté et le coût pour nous d'obtenir l'autorisation de mise sur le
marché et de commercialiser tout produit candidat que nous ou nos
collaborateurs développons et peut avoir un effet négatif sur les prix
de ces produits candidats.
Aux
États-Unis, il y a eu et il y a encore un certain nombre d'initiatives
législatives pour contenir les coûts des soins de santé. Par
exemple, en mars 2010, la loi sur la protection des patients et les
soins abordables, telle que modifiée par la loi sur la réconciliation
des soins de santé et de l'éducation de 2010, ou l'ACA, a été adoptée,
ce qui modifie considérablement la façon dont les soins de santé sont
financés par les assureurs publics et privés. , et a un impact
significatif sur l'industrie pharmaceutique américaine. L'ACA,
entre autres, a augmenté les remises minimales de Medicaid dues par les
fabricants dans le cadre du programme de remise sur les médicaments
Medicaid et a étendu le programme de remise aux personnes inscrites dans
les organisations de soins gérés Medicaid, a établi des frais annuels
et des taxes sur les fabricants de certains médicaments sur ordonnance
de marque et a promu un nouveau programme de remise sur les écarts de
couverture Medicare Part D.
Certaines
des dispositions de l'ACA n'ont pas encore été pleinement mises en
œuvre, tandis que certaines dispositions ont fait l'objet de
contestations judiciaires et du Congrès. La
loi de 2017 sur les réductions d'impôts et l'emploi, ou TCJA, comprend
une disposition abrogeant le paiement de responsabilité partagée fondé
sur l'impôt imposé par l'ACA à certaines personnes qui ne parviennent
pas à maintenir une couverture de santé admissible pendant tout ou
partie d'une année qui est communément appelée comme le « mandat
individuel ». CMS a
proposé des réglementations qui donneraient aux États une plus grande
flexibilité dans l'établissement de références pour les assureurs sur
les marchés individuels et de petits groupes, ce qui pourrait avoir pour
effet d'assouplir les prestations de santé essentielles requises en
vertu de l'ACA pour les plans vendus sur ces marchés. De plus, le 13 octobre 2017, un décret a été signé mettant fin à la réduction du partage des coûts, ou RSE, les subventions qui remboursent les assureurs dans le cadre de l'ACA. La
perte des paiements CSR devrait augmenter les primes de certaines
polices émises par des régimes de santé qualifiés en vertu de l'ACA. Plusieurs
procureurs généraux d'État ont intenté une action pour empêcher
l'administration de mettre fin aux subventions, mais leur demande
d'ordonnance restrictive a été rejetée par un juge fédéral de Californie
le 25 octobre 2017. Un autre décret a été signé pour diriger les
agences fédérales avec des autorités et des responsabilités sous le ACA
pour renoncer, différer, accorder des exemptions ou retarder la mise en
œuvre de toute disposition de l'ACA qui imposerait un fardeau fiscal aux
États ou un coût, des frais, une taxe, une pénalité ou un fardeau
réglementaire aux particuliers, aux prestataires de soins de santé, aux
assureurs maladie ou fabricants de produits pharmaceutiques ou de
dispositifs médicaux. Avec
l'administration présidentielle et le Congrès actuels, il peut y avoir
des changements administratifs ou législatifs supplémentaires, y compris
la modification, l'abrogation ou le remplacement de toutes ou de
certaines dispositions de l'ACA. Cependant,
il reste à voir si une nouvelle législation modifiant l'ACA sera
promulguée et, dans l'affirmative, ce que la nouvelle législation
prévoira précisément, quand elle sera promulguée et quel impact elle
aura sur la disponibilité des soins de santé et la limitation ou la
réduction de la coût des soins de santé. Les
implications d'une abrogation ou d'un remplacement potentiel de l'ACA,
pour notre entreprise et notre situation financière et celle de nos
collaborateurs, le cas échéant, ne sont pas encore claires. il
reste à voir si une nouvelle législation modifiant l'ACA sera
promulguée et, dans l'affirmative, précisément ce que la nouvelle
législation fournira, quand elle sera promulguée et quel impact elle
aura sur la disponibilité des soins de santé et la maîtrise ou la
réduction du coût des soins de santé. Les
implications d'une abrogation ou d'un remplacement potentiel de l'ACA,
pour notre entreprise et notre situation financière et celle de nos
collaborateurs, le cas échéant, ne sont pas encore claires. il
reste à voir si une nouvelle législation modifiant l'ACA sera
promulguée et, dans l'affirmative, précisément ce que la nouvelle
législation fournira, quand elle sera promulguée et quel impact elle
aura sur la disponibilité des soins de santé et la maîtrise ou la
réduction du coût des soins de santé. Les
implications d'une abrogation ou d'un remplacement potentiel de l'ACA,
pour notre entreprise et notre situation financière et celle de nos
collaborateurs, le cas échéant, ne sont pas encore claires.
De plus, d'autres modifications législatives ont été proposées et adoptées aux États-Unis depuis la promulgation de l'ACA. La loi sur le contrôle budgétaire de 2011, entre autres, a créé des mesures de réduction des dépenses par le Congrès. Un
comité mixte mixte sur la réduction du déficit, chargé de recommander
une réduction ciblée du déficit d'au moins 1,2 billion de dollars pour
les années 2013 à 2021, n'a pas été en mesure d'atteindre les objectifs
requis, déclenchant ainsi la réduction automatique de la législation à
plusieurs programmes gouvernementaux. Cela comprend des réductions globales des paiements de Medicare aux fournisseurs jusqu'à 2 % par exercice. Ces réductions resteront en vigueur jusqu'en 2025, à moins que des mesures supplémentaires du Congrès ne soient prises.
17
La
prestation de soins de santé dans l'Union européenne, y compris la mise
en place et le fonctionnement des services de santé ainsi que la
tarification et le remboursement des médicaments, relève presque
exclusivement de la législation et de la politique nationales, et non de
l'Union européenne. Les
gouvernements nationaux et les prestataires de services de santé ont des
priorités et des approches différentes en matière de prestation de
soins de santé et de tarification et de remboursement des produits dans
ce contexte. En général,
cependant, les contraintes budgétaires des soins de santé dans la
plupart des États membres de l'UE ont entraîné des restrictions sur la
tarification et le remboursement des médicaments par les prestataires de
services de santé concernés. Couplé
aux charges réglementaires croissantes de l'Union européenne et des
pays qui souhaitent développer et commercialiser des produits, cela
pourrait empêcher ou retarder l'approbation de la commercialisation de
nos produits candidats,
Nous
prévoyons que des mesures ou des propositions supplémentaires de
réforme des soins de santé seront adoptées à l'avenir, chacune d'elles
pouvant limiter les montants que les gouvernements paieront pour les
produits et services de soins de santé, ce qui pourrait entraîner une
réduction de la demande pour nos produits candidats ou des pressions
supplémentaires sur les prix. Dans
le cas où les structures de prix des produits de santé, tels que les
produits candidats que nous développons, changent considérablement et
limitent les paiements pour ces produits candidats, nos activités seront
affectées négativement car nos produits pourraient ne plus être
commercialement viables en fonction de leur prix net attendu. valeur
actuelle ; nous pouvons avoir investi des ressources importantes dans
des produits qui ne peuvent pas être développés commercialement ; ou
nous pouvons déterminer que les actifs qui ont atteint une phase de
développement précoce ne peuvent pas ou ne seront pas pris en compte
dans un développement ultérieur, malgré leur viabilité clinique. De
plus, les actifs de développement ou les programmes cliniques qui font
partie de nos collaborations peuvent ne plus être considérés comme
commercialement viables à poursuivre sur la base des évaluations de nos
collaborateurs de l'impact de toute réforme de tarification proposée,
annoncée ou légiférée.
Nous ne pouvons pas prédire quelles initiatives de réforme des soins de santé pourraient être adoptées à l'avenir. D'autres
développements législatifs et réglementaires sont probables, et nous
nous attendons à ce que les initiatives en cours augmentent la pression
sur les prix des médicaments. De
telles réformes pourraient avoir un effet négatif sur les revenus
anticipés des produits candidats que nous pourrions développer avec
succès et pour lesquels nous pourrions obtenir l'approbation
réglementaire, et pourraient affecter notre situation financière globale
et notre capacité à développer des produits candidats.
Les
réglementations de l'Union européenne en matière de commercialisation
et de remboursement des médicaments peuvent affecter considérablement
notre capacité à commercialiser et à bénéficier d'une couverture pour
nos produits dans les États membres de l'Union européenne.
Nous
avons l'intention de demander l'autorisation de commercialiser nos
produits candidats aux États-Unis et dans d'autres juridictions
sélectionnées. Si nous
obtenons l'approbation de nos produits candidats dans une juridiction
particulière, nous serons soumis aux règles et réglementations de cette
juridiction. Dans certains
pays, en particulier ceux de l'Union européenne, la tarification des
produits biologiques est soumise à un contrôle gouvernemental et à
d'autres réglementations du marché qui pourraient exercer une pression
sur la tarification et l'utilisation de nos produits candidats. Dans
ces pays, les négociations tarifaires avec les autorités
gouvernementales peuvent prendre un temps considérable après l'obtention
de l'autorisation de mise sur le marché d'un produit candidat. En outre,
En
outre, dans la plupart des pays autres que les États-Unis, le prix
proposé pour un médicament doit être approuvé avant qu'il ne puisse être
commercialisé légalement. Les exigences régissant la tarification et le remboursement des médicaments varient considérablement d'un pays à l'autre. Par
exemple, l'Union européenne offre à ses États membres la possibilité de
restreindre la gamme de médicaments remboursés par leurs systèmes
nationaux d'assurance maladie et de contrôler les prix des médicaments à
usage humain. Les prix de
référence utilisés par divers États membres et la distribution
parallèle, ou l'arbitrage entre les États membres à bas prix et à prix
élevés, peuvent encore réduire les prix. Un
État membre peut approuver un prix spécifique pour le médicament ou
adopter à la place un système de contrôle direct ou indirect de la
rentabilité de l'entreprise qui met le médicament sur le marché. Dans
certains pays, nous pouvons être tenus de mener un essai clinique ou
d'autres études qui comparent le rapport coût-efficacité de l'un de nos
produits candidats à d'autres thérapies disponibles afin d'obtenir ou de
maintenir l'approbation du remboursement ou de la tarification. Rien
ne garantit qu'un pays qui applique des contrôles de prix ou des
limites de remboursement pour les produits pharmaceutiques autorisera
des modalités de remboursement et de tarification favorables pour l'un
de nos produits. Historiquement,
les produits lancés dans l'Union européenne ne suivent pas les
structures de prix des États-Unis et, généralement, les prix ont
tendance à être nettement inférieurs dans l'Union européenne. La
publication de remises par des tiers payeurs ou des autorités peut
entraîner une pression supplémentaire sur les prix ou les niveaux de
remboursement dans le pays de publication et dans d'autres pays. Si
les prix sont fixés à des niveaux insatisfaisants ou si le
remboursement de nos produits est indisponible ou limité dans sa portée
ou son montant, nos revenus provenant des ventes par nous ou nos
collaborateurs et la rentabilité potentielle de l'un de nos produits
candidats dans ces pays seraient négativement affectés.
18
Risques liés à notre situation financière et à nos besoins en capital
Nous
avons subi des pertes importantes dans le passé et nous pourrions subir
des pertes importantes à l'avenir, ce qui rend difficile l'évaluation
de notre viabilité future.
Historiquement,
nous avons subi des pertes importantes et des flux de trésorerie
négatifs liés à nos activités en raison de nos importantes dépenses de
recherche et développement et de nos investissements dans nos capacités
de fabrication. Au 31 décembre 2020, nos pertes cumulées s'élevaient à
409,6
millions d'euros. Ces
pertes ont été compensées par le bénéfice généré au cours de l'exercice
clos le 31 décembre 2021 et nos bénéfices non distribués au 31 décembre
2021 s'élevaient à 9 882,9 millions d'euros.
Avant
décembre 2020, nous financions nos opérations principalement à partir
de placements privés de nos actions ordinaires, d'émissions d'actions
ordinaires (y compris sous la forme d'American Depositary Shares, ou
ADS) dans le cadre de nos offres publiques, de la génération de produits
dans le cadre de nos accords de collaboration, de garanties emprunts
bancaires et émission d'un billet convertible.
Depuis
décembre 2020, notre vaccin COVID-19 a été entièrement approuvé, a
obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle, ou
approuvé ou autorisé pour une utilisation d'urgence ou temporaire dans
plus de 100 pays et régions du monde, ce qui a entraîné la
reconnaissance des revenus de la vente commerciale de produits
pharmaceutiques pour la première fois. Par
conséquent, nous sommes passés de revenus tirés principalement de la
recherche et du développement à des revenus tirés des ventes
commerciales.
Nous
prévoyons d'investir massivement dans la R&D alors que nous nous
efforçons de développer notre organisation de développement mondial et
de diversifier notre empreinte dans le domaine thérapeutique. De
plus, nous prévoyons d'améliorer nos capacités par le biais
d'acquisitions, de technologies, d'infrastructures et de fabrication
complémentaires.
Même
pour les produits pour lesquels nous avons obtenu une approbation
réglementaire ou une autorisation d'utilisation d'urgence, nos revenus
futurs dépendront de la taille des marchés sur lesquels nos produits
candidats ont reçu l'approbation ou l'autorisation de mise sur le
marché, de notre capacité à obtenir une acceptation suffisante du
marché, le remboursement de des tiers payeurs et une part de marché
adéquate sur ces marchés. Si elle est atteinte, la rentabilité est difficile à maintenir dans le temps et dépend fortement de divers facteurs. Nos
résultats financiers futurs dépendront, en partie, du rythme de nos
dépenses futures, de la mesure dans laquelle nous connaîtrons le succès à
long terme de nos produits commerciaux et de notre capacité à obtenir
du financement par des financements par actions ou par emprunt, des
ventes d'actifs, des collaborations ou subventions.
Nous prévoyons continuer d'engager des dépenses d'exploitation importantes et croissantes dans un avenir prévisible. Nous prévoyons que nos dépenses augmenteront considérablement si et au fur et à mesure que nous et nos collaborateurs :
•
poursuivre ou étendre nos recherches ou le développement de nos programmes en développement préclinique ;
•
poursuivre ou étendre la portée de nos essais cliniques pour nos produits candidats ;
•
initier
des essais précliniques, cliniques ou autres supplémentaires pour nos
produits candidats, y compris dans le cadre de nos accords de
collaboration ;
•
continuer
à investir dans nos plateformes d'immunothérapie pour mener des
recherches afin d'identifier de nouvelles technologies ;
•
changer ou augmenter notre capacité de fabrication ou nos capacités ;
•
modifier ou ajouter des fournisseurs supplémentaires ;
•
ajouter
une infrastructure supplémentaire à nos groupes de contrôle qualité,
d'assurance qualité, juridique, de conformité et autres pour soutenir
nos opérations en tant qu'entreprise publique et nos efforts de
développement et de commercialisation de produits, y compris l'expansion
des sites en Allemagne et de nouveaux sites aux États-Unis, et
potentiellement d'autres à l'échelle mondiale ;
•
attirer et retenir du personnel qualifié ;
•
solliciter les autorisations de mise sur le marché et le remboursement de nos produits candidats ;
•
développer
notre infrastructure de vente, de marketing et de distribution pour
notre vaccin COVID-19 et tout autre produit pour lequel nous pourrions
obtenir une autorisation de mise sur le marché ou une autorisation
d'utilisation d'urgence ;
•
chercher à identifier et valider des produits candidats supplémentaires ;
•
acquérir ou concéder sous licence d'autres produits candidats et technologies ;
•
acquérir d'autres sociétés ;
•
effectuer des paiements d'étape ou autres dans le cadre de tout accord de licence ;
•
maintenir, protéger, défendre, appliquer et développer notre portefeuille de propriété intellectuelle ; et
•
subir des retards ou rencontrer des problèmes avec l'un des éléments ci-dessus.
19
Nos
résultats d'exploitation peuvent fluctuer considérablement, ce qui rend
nos résultats d'exploitation futurs difficiles à prévoir. Si nos résultats d'exploitation sont inférieurs aux attentes, le prix des ADS représentant nos actions pourrait baisser.
Notre
situation financière et nos résultats d'exploitation ont varié dans le
passé et continueront de fluctuer d'un exercice à l'autre en raison de
divers facteurs, dont bon nombre sont indépendants de notre volonté.
Les
facteurs liés à nos activités qui peuvent contribuer à ces fluctuations
comprennent les suivants, ainsi que d'autres facteurs décrits ailleurs
dans ce rapport :
•
la taille et le calendrier des commandes de notre vaccin COVID-19 ;
•
retards ou échecs dans l'avancement de produits candidats existants ou futurs dans la clinique ou dans les essais cliniques ;
•
la survenue d'événements indésirables au cours de nos essais cliniques ou après autorisation de mise sur le marché ;
•
notre
capacité à développer et fabriquer nos produits candidats et à
commercialiser et fabriquer notre vaccin COVID-19 à l'échelle
commerciale ;
•
notre capacité à gérer notre croissance ;
•
notre capacité à exécuter nos objectifs d'entreprise ;
•
les
résultats de programmes de recherche, d'essais cliniques ou d'autres
processus de développement ou d'approbation de produits menés par nous
et nos collaborateurs ;
•
la
capacité de nos collaborateurs à développer et à commercialiser avec
succès des produits issus de notre suite de classes thérapeutiques ;
•
nos relations, et toutes conditions d'exclusivité associées, avec des collaborateurs ;
•
nos
obligations contractuelles ou autres de fournir des ressources pour
financer nos produits candidats et de fournir des ressources à nos
collaborateurs ou aux collaborations elles-mêmes ;
•
la mesure dans laquelle nous rachetons les ADS en circulation dans le cadre de notre plan de rachat d'actions ;
•
les
risques associés aux aspects internationaux de nos activités en dehors
de l'Allemagne, y compris la conduite d'essais cliniques dans plusieurs
emplacements et la commercialisation potentielle dans ces emplacements ;
•
notre
capacité à minimiser et à gérer les rappels de produits ou les pertes
de stocks causées par des événements imprévus, une interruption de la
chaîne du froid ou des difficultés de test ;
•
notre capacité à communiquer nos résultats financiers avec exactitude et en temps opportun ;
•
notre dépendance vis-à-vis de, et la nécessité d'attirer et de retenir des cadres clés et d'autres membres du personnel ;
•
notre capacité à obtenir, protéger, maintenir, défendre et faire respecter nos droits de propriété intellectuelle ;
•
notre
capacité à empêcher le vol ou la contrefaçon, le détournement ou toute
autre violation de notre propriété intellectuelle, de nos secrets
commerciaux, de notre savoir-faire ou de nos technologies ;
•
notre
capacité et celle de nos collaborateurs à nous défendre contre les
réclamations pour violation des droits de propriété intellectuelle de
tiers ;
•
les
avantages potentiels que nos concurrents et concurrents potentiels
pourraient avoir dans l'obtention de financements, l'obtention des
droits de propriété intellectuelle critiques ou le développement de
technologies ou de produits concurrents ;
•
notre capacité à obtenir des capitaux supplémentaires qui pourraient être nécessaires pour développer nos activités ;
•
la
capacité de nos collaborateurs à obtenir et à consacrer des capitaux
supplémentaires qui pourraient être nécessaires pour développer et
commercialiser des produits dans le cadre de nos accords de
collaboration, y compris notre vaccin COVID-19 ;
•
notre
capacité à minimiser et à gérer les réclamations en responsabilité du
fait des produits découlant de l'utilisation de notre vaccin COVID-19 et
de nos produits candidats et autres produits futurs, s'ils sont
approuvés ;
•
les
interruptions d'activité telles que les pannes de courant, les grèves,
les actes de terrorisme ou les catastrophes naturelles ; et
•
notre capacité à utiliser nos reports prospectifs de pertes d'exploitation nettes pour compenser les revenus imposables futurs.
20
Chacun
des facteurs énumérés ci-dessus peut être affecté par la pandémie de
COVID-19 ou son impact sur la communauté mondiale et l'économie
mondiale.
En
raison des divers facteurs mentionnés ci-dessus, et d'autres, les
résultats de l'une de nos périodes ne doivent pas être considérés comme
des indications de nos performances d'exploitation futures. Nos
résultats d'exploitation peuvent fluctuer considérablement d'une
période de présentation de l'information financière à l'autre, de sorte
qu'une comparaison de nos résultats d'exploitation d'une période à
l'autre peut ne pas être une bonne indication de notre rendement futur.
Au
cours d'une période donnée, nos résultats d'exploitation pourraient
être inférieurs aux attentes des analystes en valeurs mobilières ou des
investisseurs, ce qui pourrait entraîner une baisse du prix des ADS. Bien
que, d'une manière générale, nous ayons l'intention de rendre compte
périodiquement de l'état de notre pipeline de produits candidats, y
compris en articulant les prochaines étapes anticipées sous la forme de
plans de développement ou de lectures de données potentielles, nous ne
serons peut-être pas toujours en mesure de fournir des indications
prospectives sur le calendrier de ces prochaines étapes. De
plus, nous ne contrôlons pas le moment de la divulgation des jalons
liés à l'un de nos programmes gérés par nos collaborateurs. Toute
divulgation par un collaborateur de données perçues comme négatives,
que ces données soient liées ou non à d'autres données que nous ou
d'autres communiquons, peut avoir un impact négatif significatif sur le
prix des ADS ou sur la valorisation globale.
La rentabilité est difficile à maintenir dans le temps et fortement dépendante de divers facteurs.
Notre
capacité à continuer à générer des revenus et à maintenir la
rentabilité dépend de notre capacité, seul ou avec des collaborateurs, à
mener à bien le développement et à obtenir les approbations
réglementaires nécessaires à la commercialisation de nos produits
candidats. Bien que nous
générions des revenus à partir des ventes de notre vaccin COVID-19 et
des revenus supplémentaires limités provenant d'autres transactions de
vente, le montant des revenus à long terme de ces ventes, y compris les
ventes de notre vaccin COVID-19, est actuellement incertain. Notre
capacité à générer des revenus futurs à partir des ventes d'autres
produits pharmaceutiques dépend fortement de notre succès dans :
•
terminer la recherche et le développement préclinique et clinique de nos produits candidats ;
•
rechercher
et obtenir des autorisations de commercialisation aux États-Unis et
hors des États-Unis pour des produits candidats pour lesquels nous
réalisons des essais cliniques ;
•
rechercher
et obtenir un accès au marché et des conditions tarifaires favorables
aux États-Unis, dans l'Union européenne et dans d'autres zones
géographiques clés ;
•
favoriser
le développement de nos propres capacités de fabrication et nos
relations de fabrication avec des tiers afin de fournir des produits et
services adéquats (en quantité et en qualité) pour soutenir le
développement clinique et la demande du marché pour nos produits
candidats, s'ils sont approuvés ;
•
obtenir l'acceptation par le marché de nos produits candidats en tant qu'option de traitement ;
•
lancer
et commercialiser des produits candidats pour lesquels nous obtenons
une autorisation de mise sur le marché et un remboursement, soit par le
biais de collaborations, soit, s'ils sont lancés indépendamment, en
établissant une force de vente, une infrastructure de commercialisation
et de distribution ;
•
faire
face à toute évolution technologique et commerciale concurrente, en
particulier la baisse de la demande pour l'un de nos produits
approuvés ;
•
mise en place de systèmes et d'infrastructures internes supplémentaires ;
•
négocier des conditions favorables dans toute collaboration, licence ou autres accords que nous pourrions conclure ;
•
maintenir,
défendre, protéger, faire respecter et développer notre portefeuille de
droits de propriété intellectuelle, y compris les brevets, les secrets
commerciaux et le savoir-faire ; et
•
attirer, embaucher et retenir du personnel qualifié.
De plus, nous avons engagé des coûts importants associés à la commercialisation de notre vaccin COVID-19. Nos
dépenses pourraient augmenter au-delà de nos attentes si nous sommes
tenus par la FDA, l'EMA ou d'autres organismes de réglementation
d'effectuer des essais cliniques et autres ou d'apporter des
modifications à nos systèmes de fabrication ou de qualité en plus de
celles que nous prévoyons actuellement. Par conséquent, ces coûts pourraient avoir une incidence défavorable sur notre rentabilité future.
21
Le
montant et notre capacité à utiliser les pertes d'exploitation nettes
et les crédits de recherche et développement pour compenser le revenu
imposable futur peuvent être assujettis à certaines limites et
incertitudes. En outre,
des contrôles fiscaux en cours et à venir au sein de notre groupe, des
litiges avec les autorités fiscales et des modifications de la
législation fiscale ou de la réglementation fiscale pourraient entraîner
des dettes fiscales supplémentaires. Nous sommes soumis à des contrôles fiscaux de routine par les autorités fiscales locales respectives. Tout
impôt supplémentaire à payer pourrait avoir un effet défavorable sur
nos activités, notre situation financière, nos résultats d'exploitation
ou nos perspectives.
En
Allemagne, nous avons des pertes fiscales reportées inutilisées pour
les impôts sur les sociétés pour les entités allemandes non fiscales du
groupe, bien que nous n'ayons pas comptabilisé d'actifs d'impôt différé
liés
à ces pertes reportées pour
les Normes internationales d'information financière, ou IFRS, à des
fins de reporting jusqu'au 31 décembre 2021. Différé les actifs d'impôts
ne sont comptabilisés pour les pertes fiscales non utilisées que dans
la mesure où il est probable qu'un bénéfice imposable sera disponible
sur lequel les pertes pourront être imputées. En général, la perte d'exploitation nette, ou NOL, les reports en avant en Allemagne n'expirent pas. En
outre, en vertu des lois fiscales allemandes en vigueur, certains
changements substantiels dans la propriété et les activités de la
Société peuvent limiter davantage le montant des reports prospectifs NOL
pouvant être utilisés annuellement pour compenser les revenus
imposables futurs.
Pour
le groupe fiscal allemand, nous avons enregistré des pertes fiscales
jusqu'au 31 décembre 2020 inclus. Même si nous avons reconnu des actifs
d'impôts différés sur une majorité de pertes fiscales allemandes
reportées en 2020 qui ont été entièrement utilisées en 2021,
elles
sont
cependant soumises à d'examen et d'ajustement éventuel par les autorités fiscales allemandes.
En
outre, nous avons des reports de NOL fédéraux et d'État américains dus à
nos filiales aux États-Unis, qui peuvent être soumis à des restrictions
d'utilisation après un changement de propriétaire.
Nous
pourrions ne pas être en mesure d'utiliser une partie importante de nos
NOL ou crédits historiques ou actuels en Allemagne résultant de notre
groupe fiscal allemand ou d'entités hors groupe fiscal en Allemagne ou
aux États-Unis jusqu'à ce que ceux-ci aient été finalement évalués par
les autorités fiscales ou lorsque le délai de prescription est passé. De
plus, les règles concernant le calendrier de comptabilisation des
revenus et des dépenses à des fins fiscales dans le cadre de diverses
transactions sont complexes et incertaines à bien des égards et, si
elles sont contestées, notre comptabilisation pourrait faire l'objet
d'une évaluation révisée. Dans
le cas où un tel défi serait maintenu, nos NOL pourraient être
considérablement réduits ou nous pourrions être considérés comme un
contribuable en espèces important pendant une ou plusieurs années, ce
qui pourrait avoir un effet négatif sur nos activités, nos conditions
financières, nos résultats d'exploitation ou nos perspectives.
De
plus, notre capacité à utiliser nos NOL ou nos crédits est conditionnée
à notre rentabilité et à la génération de revenus imposables. Le revenu imposable dépassant les NOL sera soumis à l'impôt résultant des obligations fiscales. Comme
décrit ci-dessus, nous avons subi des pertes nettes importantes chaque
année depuis notre création, à l'exception de 2018 et 2021, et nous
prévoyons qu'à l'avenir, nous pourrions subir des pertes importantes
pour certaines des entités du groupe. Notre capacité
à utiliser notre NOL ou nos reports de crédit aux États-Unis et pour certaines entités allemandes du groupe est incertaine.
En
vertu des lois fiscales allemandes, nous sommes obligés de retenir un
pourcentage de l'impôt sur les salaires et des cotisations de sécurité
sociale sur les dépenses de personnel si les prestataires de services
contractuels sont considérés comme nos employés internes et de verser
ces retenues aux autorités fiscales et aux institutions de sécurité
sociale allemandes. Les retards de paiement peuvent nous exposer à des pénalités et à des frais.
En
vertu des lois allemandes sur la fiscalité et la sécurité sociale, nous
sommes obligés de retenir un pourcentage des paiements que nous
effectuons à des tiers en contrepartie des services fournis, dans le cas
où ceux-ci sont considérés comme des paiements d'emploi, et de remettre
ces retenues aux autorités fiscales et aux institutions de sécurité
sociale allemandes. À la
suite d'un examen interne, nous avons découvert que, en particulier au
cours des dernières années, où un volume important de fournisseurs de
services ont été engagés pour assurer les capacités de recherche, de
développement, de fabrication et d'approvisionnement général de notre
vaccin COVID-19, nous et certains d'entre eux nos filiales n'ont pas
retenu, déclarer et verser
certains impôts sur les salaires et cotisations de sécurité sociale en
rapport avec les prestataires de services contractuels lorsque certains
ont été engagés d'une manière comparable à des employés internes, comme
l'exigent les retenues en vertu des lois allemandes sur la fiscalité et
la sécurité sociale, et n'ont pas effectué les enregistrements requis
dans nos et leurs livres et registres financiers relatifs à ces impôts
sur les salaires et cotisations de sécurité sociale. Nous avons informé l'administration fiscale de ces éventuels retards de paiement. Aucune infraction administrative ou procédure pénale n'a été ouverte à la date du présent rapport.
Il
n'est pas possible de demander le remboursement de ces impôts sur les
salaires ou cotisations de sécurité sociale auprès des autorités
fiscales allemandes ou des institutions de sécurité sociale après le
dépôt des déclarations. En Allemagne, les employeurs sont considérés comme subsidiairement redevables des impôts sur les salaires.
De
plus, les taxes sur la valeur ajoutée sur les factures reçues par les
prestataires de services contractuels, qui sont considérés comme des
employés internes, doivent être considérées comme non déductibles et
doivent être remboursées aux autorités fiscales allemandes. Il est possible de récupérer la TVA remboursée aux autorités fiscales allemandes auprès du prestataire de services. Au 31 décembre 2021, la majorité de ces montants ont été remboursés. Toutefois, il est possible que les créances de TVA en amont correspondantes sur le
22
les
prestataires de services contractuels, peuvent dans certains cas ne pas
être exécutoires du fait qu'un prestataire de services contractuel
n'existe plus, le laps de temps ou tout autre fait empêchant l'exécution
de ces réclamations.
Nous
pourrions avoir besoin d'un financement supplémentaire substantiel pour
atteindre nos objectifs, et le fait de ne pas obtenir ce capital à des
conditions acceptables, ou pas du tout, pourrait nous forcer à retarder,
limiter, réduire ou mettre fin à nos programmes de développement de
produits, nos efforts de commercialisation ou d'autres opérations.
Au 31 décembre 2021, nous disposions de trésorerie et équivalents de trésorerie de 1 692,7 millions d'euros. Nos
plans d'exploitation peuvent changer en raison de nombreux facteurs qui
nous sont actuellement inconnus, et nous pourrions avoir besoin de
rechercher des fonds supplémentaires plus tôt que prévu, par le biais de
capitaux publics ou privés ou de financements par emprunt, de
financements gouvernementaux ou de tiers, de ventes d'actifs, de
marketing et accords de distribution, autres collaborations et accords
de licence, ou une combinaison de ces approches. Nous
pourrions avoir besoin de capitaux supplémentaires pour obtenir
l'approbation réglementaire et commercialiser de futurs produits
candidats. Même si nous
pensons disposer de fonds suffisants pour nos plans d'exploitation
actuels ou futurs, nous pouvons rechercher des capitaux supplémentaires
si les conditions du marché sont favorables ou si nous avons des
considérations stratégiques spécifiques. Nos dépenses varieront en fonction des développements nouveaux et en cours et des activités de l'entreprise. En
raison de la grande incertitude quant à la durée et aux activités
associées à la découverte et au développement de nos produits candidats,
nous ne sommes pas en mesure d'estimer les fonds réels dont nous aurons
besoin pour les activités de développement, de marketing et de
commercialisation.
Nos futurs besoins de financement, à court et à long terme, dépendront de nombreux facteurs, y compris, mais sans s'y limiter :
•
le
lancement, l'avancement, le calendrier, les coûts et les résultats des
études précliniques ou non cliniques et des essais cliniques pour nos
produits candidats ;
•
le montant et le calendrier des revenus et des coûts associés provenant des ventes de notre vaccin COVID-19 ;
•
les résultats de la recherche et nos autres activités de plateforme ;
•
les plans de développement clinique que nous établissons pour nos produits candidats ;
•
les
conditions de tout accord avec nos collaborateurs actuels ou futurs, et
la réalisation de tout paiement d'étape en vertu de ces accords devant
nous être versés ou à nos collaborateurs ;
•
les conditions de toute autre transaction stratégique, y compris relative à toute acquisition, dans laquelle nous concluons ;
•
le nombre et les caractéristiques des produits candidats que nous développons ou pouvons acquérir sous licence ;
•
le
résultat, le calendrier et le coût du respect des exigences
réglementaires établies par la FDA, l'EMA et d'autres autorités
réglementaires comparables ;
•
le
coût du dépôt, de la poursuite, de l'obtention, du maintien, de la
protection, de la défense et de l'application de nos revendications de
brevets et autres droits de propriété intellectuelle, y compris les
actions en contrefaçon de brevets et autres droits de propriété
intellectuelle, détournement et autres violations intentées par des
tiers contre nous concernant nos produits candidats ou actions de notre
part contestant le brevet ou les droits de propriété intellectuelle
d'autrui ;
•
l'effet
des développements technologiques et commerciaux concurrents, y compris
d'autres produits qui peuvent concurrencer un ou plusieurs de nos
produits candidats ;
•
le
coût et le calendrier d'achèvement et d'expansion supplémentaire des
activités de fabrication à l'échelle clinique et commerciale suffisantes
pour soutenir tous nos programmes actuels et futurs ; et
•
le
coût d'établissement des capacités de vente, de marketing et de
distribution pour tout produit candidat pour lequel nous pouvons
recevoir une approbation de commercialisation et un remboursement dans
les régions où nous choisissons de commercialiser nos produits par
nous-mêmes.
À
ce jour, nous avons financé nos opérations principalement par la vente
de titres de participation, les revenus des collaborations et les
revenus des ventes de notre vaccin COVID-19, et nous ne pouvons pas être
certains qu'un financement supplémentaire sera disponible à des
conditions favorables, voire pas du tout. Nous
générons actuellement des ventes de produits ou des revenus de
redevances pour financer nos opérations, mais si cela devait changer à
l'avenir, nous prévoyons de financer nos futurs besoins de trésorerie
grâce à une combinaison de ventes de produits, d'offres publiques ou de
capital-investissement, de financements par emprunt, de collaborations,
d'accords de licence, et d'autres accords de commercialisation ou de
distribution. Tout effort
de collecte de fonds peut détourner notre direction de ses activités
quotidiennes, ce qui peut nuire à notre capacité à développer et à
commercialiser nos produits candidats. En outre,
23
Des
données d'essais cliniques négatives ou des revers, ou des revers
perçus, dans nos programmes ou en ce qui concerne notre technologie
pourraient nuire à notre capacité à lever des financements
supplémentaires à des conditions favorables, voire pas du tout. De
plus, les conditions de tout financement peuvent avoir une incidence
défavorable sur les participations ou les droits de nos actionnaires, et
l'émission de titres supplémentaires, qu'il s'agisse de titres de
participation ou de titres de créance, par nous, ou la possibilité d'une
telle émission, peut entraîner une baisse du cours de nos actions.
déclin. Si nous levons des
fonds supplémentaires par le biais d'offres publiques ou de
capital-investissement, les conditions de ces titres peuvent inclure la
liquidation ou d'autres préférences susceptibles de porter atteinte aux
droits de nos actionnaires.
En
outre, dans la mesure où nous lèverons des capitaux supplémentaires par
la vente d'ADS, d'actions ordinaires ou de titres convertibles ou
échangeables en actions ordinaires, les participations seront diluées. Nous avons conclu
trois
facilités
de crédit d'une capacité de tirage totale de 23,0 millions d'euros qui
sont toutes tirées au 31 décembre 2021 et pour lesquelles les premiers
remboursements prévus ont tous eu lieu. Après
la fin de la période de reporting, le 25 février 2022, nous avons
convenu de rembourser deux des facilités de crédit d'un montant de
€
19,5 millions. Si
nous levions des capitaux supplémentaires par le biais d'un financement
par emprunt, nous serions soumis à des obligations de paiement fixes et
pourrions être soumis à des sûretés sur nos actifs et à des engagements
limitant ou restreignant notre capacité à prendre des mesures
spécifiques, telles que contracter une dette supplémentaire, effectuer
des dépenses en immobilisations ou déclarer dividendes. Si
nous collectons des capitaux supplémentaires par le biais d'accords de
commercialisation et de distribution, de ventes d'actifs, de
collaborations ou d'accords de licence avec des tiers, nous pourrions
être amenés à renoncer à certains droits précieux sur nos produits
candidats, nos technologies, nos futures sources de revenus ou nos
programmes de recherche. Nous
pourrions également être tenus de rechercher des collaborateurs pour un
ou plusieurs de nos produits candidats actuels ou futurs à un stade
plus précoce que ce qui serait autrement souhaitable ou de renoncer à
nos droits sur les produits candidats ou la propriété intellectuelle que
nous chercherions autrement à développer ou à commercialiser
nous-mêmes. Si nous ne
sommes pas en mesure de lever des capitaux supplémentaires en quantités
suffisantes, au bon moment, à des conditions favorables ou pas du tout,
nous pourrions devoir retarder, réduire ou interrompre considérablement
le développement ou la commercialisation d'un ou plusieurs de nos
produits ou produits candidats. , ou une ou plusieurs de nos autres
initiatives de recherche et développement. Chacun
des événements ci-dessus pourrait nuire de manière significative à nos
activités, à nos perspectives, à notre situation financière et à nos
résultats d'exploitation, entraîner une baisse du prix des ADS et avoir
un impact négatif sur notre capacité à financer nos opérations.
Nous
devrons continuer à développer et à agrandir notre entreprise, et nous
pourrions rencontrer des difficultés dans la gestion de ce développement
et de cette expansion, ce qui pourrait perturber nos opérations.
Pour
gérer notre développement et notre expansion prévus, nous devons
continuer à mettre en œuvre et à améliorer nos systèmes de gestion,
opérationnels, juridiques, de conformité et financiers, agrandir nos
installations et continuer à recruter et à former du personnel qualifié
supplémentaire. En outre,
notre direction peut être amenée à détourner une part disproportionnée
de son attention de ses activités quotidiennes et à consacrer un temps
considérable à la gestion de ces activités de développement.
En
tant qu'entreprise de biotechnologie en pleine croissance, nous
recherchons activement des classes de médicaments, des plateformes et
des produits candidats dans de nombreux domaines thérapeutiques et dans
un large éventail de maladies. Développer
avec succès des produits pour tous ces domaines thérapeutiques et états
pathologiques et bien comprendre les voies de réglementation et de
fabrication pour tous ces domaines thérapeutiques et états pathologiques
nécessite une profondeur significative de talents, de ressources et de
processus d'entreprise afin de permettre une exécution simultanée dans
plusieurs domaines. En
raison de nos ressources limitées, nous pourrions ne pas être en mesure
de gérer efficacement cette exécution simultanée et l'expansion de nos
opérations ou de recruter et de former du personnel qualifié
supplémentaire. Cela peut
entraîner des faiblesses dans notre infrastructure, donner lieu à des
erreurs opérationnelles, à des manquements à la conformité légale ou
réglementaire, à la perte d'opportunités commerciales, perte d'employés et réduction de la productivité des employés restants. L'expansion
physique de nos activités peut entraîner des coûts importants et
détourner des ressources financières d'autres projets, comme le
développement de nos produits candidats. Si
notre direction n'est pas en mesure de gérer efficacement notre
développement et notre expansion prévus, nos dépenses pourraient
augmenter plus que prévu, notre capacité à générer ou à augmenter nos
revenus pourrait être réduite et nous pourrions ne pas être en mesure de
mettre en œuvre efficacement notre stratégie commerciale. Notre
performance financière future et notre capacité à concurrencer
efficacement et à commercialiser notre vaccin COVID-19 et nos produits
candidats, s'ils sont approuvés, dépendront en partie de notre capacité à
gérer efficacement le développement et l'expansion actuels et futurs de
notre société. L'expansion
physique de nos activités peut entraîner des coûts importants et
détourner des ressources financières d'autres projets, comme le
développement de nos produits candidats. Si
notre direction n'est pas en mesure de gérer efficacement notre
développement et notre expansion prévus, nos dépenses pourraient
augmenter plus que prévu, notre capacité à générer ou à augmenter nos
revenus pourrait être réduite et nous pourrions ne pas être en mesure de
mettre en œuvre efficacement notre stratégie commerciale. Notre
performance financière future et notre capacité à concurrencer
efficacement et à commercialiser notre vaccin COVID-19 et nos produits
candidats, s'ils sont approuvés, dépendront en partie de notre capacité à
gérer efficacement le développement et l'expansion actuels et futurs de
notre société. L'expansion
physique de nos activités peut entraîner des coûts importants et
détourner des ressources financières d'autres projets, comme le
développement de nos produits candidats. Si
notre direction n'est pas en mesure de gérer efficacement notre
développement et notre expansion prévus, nos dépenses pourraient
augmenter plus que prévu, notre capacité à générer ou à augmenter nos
revenus pourrait être réduite et nous pourrions ne pas être en mesure de
mettre en œuvre efficacement notre stratégie commerciale. Notre
performance financière future et notre capacité à concurrencer
efficacement et à commercialiser notre vaccin COVID-19 et nos produits
candidats, s'ils sont approuvés, dépendront en partie de notre capacité à
gérer efficacement le développement et l'expansion actuels et futurs de
notre société. comme le développement de nos produits candidats. Si
notre direction n'est pas en mesure de gérer efficacement notre
développement et notre expansion prévus, nos dépenses pourraient
augmenter plus que prévu, notre capacité à générer ou à augmenter nos
revenus pourrait être réduite et nous pourrions ne pas être en mesure de
mettre en œuvre efficacement notre stratégie commerciale. Notre
performance financière future et notre capacité à concurrencer
efficacement et à commercialiser notre vaccin COVID-19 et nos produits
candidats, s'ils sont approuvés, dépendront en partie de notre capacité à
gérer efficacement le développement et l'expansion actuels et futurs de
notre société. comme le développement de nos produits candidats. Si
notre direction n'est pas en mesure de gérer efficacement notre
développement et notre expansion prévus, nos dépenses pourraient
augmenter plus que prévu, notre capacité à générer ou à augmenter nos
revenus pourrait être réduite et nous pourrions ne pas être en mesure de
mettre en œuvre efficacement notre stratégie commerciale. Notre
performance financière future et notre capacité à être compétitifs et à
commercialiser efficacement notre vaccin COVID-19 et nos produits
candidats, s'ils sont approuvés, dépendront en partie de notre capacité à
gérer efficacement le développement et l'expansion actuels et futurs de
notre société. notre
capacité à générer ou à augmenter nos revenus pourrait être réduite et
nous pourrions ne pas être en mesure de mettre en œuvre efficacement
notre stratégie commerciale. Notre
performance financière future et notre capacité à être compétitifs et à
commercialiser efficacement notre vaccin COVID-19 et nos produits
candidats, s'ils sont approuvés, dépendront en partie de notre capacité à
gérer efficacement le développement et l'expansion actuels et futurs de
notre société. notre
capacité à générer ou à augmenter nos revenus pourrait être réduite et
nous pourrions ne pas être en mesure de mettre en œuvre efficacement
notre stratégie commerciale. Notre
performance financière future et notre capacité à être compétitifs et à
commercialiser efficacement notre vaccin COVID-19 et nos produits
candidats, s'ils sont approuvés, dépendront en partie de notre capacité à
gérer efficacement le développement et l'expansion actuels et futurs de
notre société.
Nous
avons engagé des coûts accrus en raison de nos activités en tant que
société ouverte, et notre direction a dû consacrer beaucoup de temps à
de nouvelles initiatives de conformité. Nous
sommes soumis à des exigences en matière de rapports financiers et à
d'autres exigences pour lesquelles nos systèmes et ressources comptables
et autres systèmes de gestion peuvent ne pas être adéquatement
préparés. Nous pouvons ne
pas respecter les règles qui s'appliquent aux entreprises publiques, y
compris l'article 404 de la loi Sarbanes-Oxley de 2002, ce qui pourrait
entraîner des sanctions ou d'autres pénalités qui nuiraient à
l'entreprise.
En tant que société ouverte, nous engageons d'importantes dépenses juridiques, comptables et autres. Les
lois fédérales sur les valeurs mobilières, y compris la loi
Sarbanes-Oxley de 2002, ou la loi Sarbanes-Oxley, et les règles mises en
œuvre par la suite par la SEC et le Nasdaq Stock Market LLC, ou Nasdaq,
ont imposé diverses exigences aux entreprises publiques, notamment
24
les
exigences de déposer des rapports annuels et événementiels concernant
nos activités et notre situation financière, et d'établir et de
maintenir des contrôles financiers et de divulgation efficaces ainsi que
des pratiques de gouvernance d'entreprise. Notre direction et les autres membres de notre personnel doivent consacrer beaucoup de temps à ces initiatives de conformité. De
plus, ces règles et réglementations entraînent des coûts de conformité
juridiques et financiers substantiels et ont rendu certaines activités
chronophages et coûteuses. Nous
pourrions ne pas être en mesure de produire des états financiers
fiables ou de déposer ces états financiers dans le cadre d'un rapport
périodique en temps opportun auprès de la SEC ou de nous conformer aux
exigences d'inscription au Nasdaq. De
plus, nous pourrions faire des erreurs dans nos états financiers qui
pourraient nous obliger à retraiter nos états financiers.
Conformément
à l'article 404 de la loi Sarbanes-Oxley ou à l'article 404, nous
sommes tenus de fournir un rapport de notre direction sur notre contrôle
interne à l'égard de l'information financière, y compris le rapport
d'attestation sur le contrôle interne à l'égard de l'information
financière émis par notre expert-comptable indépendant enregistré.
solidifier. Pour maintenir
la conformité à la section 404, nous documentons et évaluons notre
contrôle interne sur l'information financière, ce qui est à la fois
coûteux et difficile. À
cet égard, nous avons dû continuer à consacrer des ressources internes,
avons engagé des consultants externes et avons adopté un plan de travail
détaillé pour évaluer et documenter l'adéquation du contrôle interne
sur l'information financière. Nous
continuerons à mettre en œuvre des mesures pour améliorer les processus
de contrôle, le cas échéant, valider par des tests que les contrôles
fonctionnent comme documenté, et
mettre en œuvre un processus continu d'établissement de rapports et
d'amélioration du contrôle interne sur l'information financière. Malgré
nos efforts, il existe un risque qu'à l'avenir ni nous ni notre cabinet
d'experts-comptables indépendant ne soient en mesure de conclure dans
les délais prescrits que notre contrôle interne à l'égard de
l'information financière est efficace, comme l'exige l'article 404. Cela
pourrait entraîner une réaction défavorable des marchés financiers en
raison d'une perte de confiance dans la fiabilité de nos états
financiers.
La
loi Dodd-Frank sur la réforme de Wall Street et la protection des
consommateurs, ou la loi Dodd-Frank, contient d'importantes dispositions
relatives à la gouvernance d'entreprise et à la rémunération des
dirigeants qui obligent la SEC à adopter des règles et réglementations
supplémentaires dans ces domaines, tels que le "say on pay" et l'accès
aux procurations. . L'activisme
des actionnaires, l'environnement politique actuel et le niveau élevé
actuel d'intervention gouvernementale et de réforme réglementaire
peuvent entraîner de nouvelles réglementations et obligations de
divulgation importantes, ce qui peut entraîner des coûts de conformité
supplémentaires et avoir un impact sur la manière dont nous exploitons
notre entreprise d'une manière que nous ne pouvons pas prévoir
actuellement. Notre direction et les autres membres de notre personnel doivent consacrer beaucoup de temps à ces initiatives de conformité.
Dans
le passé, nous avons identifié une faiblesse importante dans notre
contrôle interne à l'égard de l'information financière et nous pourrions
identifier d'autres faiblesses importantes à l'avenir qui pourraient
nous amener à manquer à nos obligations de déclaration ou entraîner des
anomalies importantes dans nos états financiers. Si
nous identifions des faiblesses importantes à l'avenir et ne parvenons
pas à y remédier, nous pourrions ne pas être en mesure de communiquer
nos résultats financiers avec précision ou de prévenir la fraude.
Notre
direction est chargée d'établir et de maintenir un contrôle interne sur
l'information financière, les contrôles de divulgation et le respect
des autres exigences de la loi Sarbanes-Oxley et des règles promulguées
par la SEC en vertu de celle-ci. Le
contrôle interne de l'information financière est un processus conçu
pour fournir une assurance raisonnable quant à la fiabilité de
l'information financière et à la préparation des états financiers
conformément aux normes internationales d'information financière. Une
faiblesse significative est définie comme une déficience, ou une
combinaison de déficiences, du contrôle interne à l'égard de
l'information financière, telle qu'il existe une possibilité raisonnable
qu'une anomalie significative dans les états financiers annuels ou
intermédiaires d'une société ne soit pas prévenue ou détectée par le
contrôles internes en temps opportun.
Avant
notre premier appel public à l'épargne, nous fonctionnions comme une
société fermée qui n'était pas tenue de se conformer aux obligations
d'une société ouverte en matière de contrôle interne à l'égard de
l'information financière. Par
le passé, nous avions fonctionné avec un personnel comptable limité et
d'autres ressources pour assurer notre contrôle interne sur
l'information financière.
Nos
auditeurs et nous-mêmes avons identifié une faiblesse importante en
2019, qui constituait une faiblesse importante de notre contrôle interne
sur l'information financière, tant dans sa conception que dans son
fonctionnement. Au 31 décembre 2021, cette faiblesse importante a été entièrement corrigée, comme l'ont vérifié nos auditeurs externes.
Si
nous identifions des faiblesses importantes à l'avenir et que nous ne
sommes pas en mesure de remédier avec succès à ces faiblesses
importantes ou de superviser avec succès et de compter sur des
conseillers externes ayant une expertise dans ces domaines pour nous
aider dans la préparation de nos états financiers, nos états financiers
pourraient contenir des anomalies importantes qui, s'ils sont découverts
à l'avenir, ils pourraient nous empêcher de respecter nos futures
obligations de déclaration et entraîner une baisse du prix des ADS.
25
Nous
avons diverses obligations commerciales internationales, notamment le
calcul de la valeur en douane, la classification des numéros de tarif
douanier et d'autres exigences connexes en matière de sécurité. Les retards de paiement aux autorités douanières peuvent nous exposer à des pénalités et des frais.
Notre
chaîne d'approvisionnement, notre réseau de production et de
distribution à travers le monde créent un niveau de complexité croissant
dans les processus douaniers et de commerce extérieur. Les exigences en matière de systèmes de contrôle interne augmentent et doivent être développées simultanément. Le
système de gestion des risques pour la douane et le commerce extérieur,
que nous améliorons en permanence, détermine quels acteurs,
marchandises et moyens de transport doivent être examinés et dans quelle
mesure. Ces risques
comprennent la possibilité de non-conformité avec le calcul de la valeur
en douane, la classification des numéros de tarif douanier, les
restrictions commerciales, les réglementations en matière de sécurité
ainsi que l'incapacité potentielle à faciliter le commerce
international.
Nous
sommes, et continuerons probablement d'être, soumis à divers audits qui
surviennent de temps à autre, y compris des audits douaniers et
d'éventuels futurs audits du commerce extérieur.
À
la suite d'un examen interne, nous avons découvert que, surtout au
cours des dernières années, où une augmentation significative des
expéditions a eu lieu, les obligations commerciales internationales
telles que le calcul correct de la valeur en douane de notre et de
certaines de nos filiales n'ont pas été appliquées correctement et nous
avoir effectué les enregistrements requis dans nos livres et registres
financiers en rapport avec ces droits de douane. Nous avons informé les autorités douanières de ces éventuels retards de paiement. Aucune infraction administrative ou procédure pénale n'a été ouverte à la date du présent rapport. Les dépenses sont partiellement remboursables dans le cadre de notre accord de collaboration avec Pfizer.
En
tant qu'« émetteur privé étranger », nous sommes exemptés d'un certain
nombre de règles en vertu des lois américaines sur les valeurs
mobilières, ainsi que des règles du Nasdaq, et nous sommes autorisés à
déposer moins d'informations auprès de la SEC que les sociétés
américaines. Cela peut
limiter les informations disponibles pour les détenteurs d'ADS et rendre
nos actions ordinaires et les ADS moins attrayants pour les
investisseurs.
Nous
sommes un « émetteur privé étranger », tel que défini dans les règles
et règlements de la SEC, et, par conséquent, nous ne sommes pas soumis à
toutes les exigences de divulgation applicables aux sociétés
constituées aux États-Unis. Par
exemple, nous sommes exemptés de certaines règles en vertu du US
Securities Exchange Act de 1934, tel que modifié, ou de l'Exchange Act,
qui régissent les obligations de divulgation et les exigences
procédurales liées à la sollicitation de procurations, de consentements
ou d'autorisations applicables à un titre enregistré en vertu du Loi sur
les échanges. De plus,
nos dirigeants et administrateurs sont exemptés des dispositions de
déclaration et de récupération des bénéfices « à court terme » de
l'article 16 de l'Exchange Act et des règles connexes en ce qui concerne
leurs achats et ventes de nos titres. En outre, nous
ne sommes pas tenus de déposer des rapports périodiques et des états
financiers auprès de la SEC aussi fréquemment ou aussi rapidement que
les sociétés ouvertes américaines. Par
conséquent, il se peut qu'il y ait moins d'informations accessibles au
public concernant notre société que pour les sociétés ouvertes
américaines.
En
tant qu'émetteur privé étranger, nous déposons un rapport annuel sur
formulaire 20-F dans les quatre mois suivant la clôture de chaque
exercice clos le 31 décembre et des rapports sur formulaire 6-K relatifs
à certains événements importants rapidement après avoir annoncé
publiquement ces événements. En
outre, nous nous appuyons sur une disposition du manuel des sociétés
cotées du Nasdaq qui nous permet de suivre le droit allemand des
sociétés et le droit européen applicable aux sociétés par actions
européennes en général, la loi allemande sur les sociétés par actions (
Aktiengesetz
),
le règlement (CE) n° 2157/2001 du Conseil du 8 octobre 2001 portant
statut de la société européenne (SE), ou le règlement SE, et la loi
allemande d'application du règlement (CE) n° 2157/2001 du Conseil du 8
octobre 2001 portant statut de la société européenne (SE) (
Gesetz zur Ausführung der Verordnung (EG) NR. 2157/2001 des Rates vom 8. Oktober 2001 über das Statut der Europäischen Gesellschaft (SE)
) (
SE-Ausführungsgesetz-SEAG
), notamment en ce qui concerne certains aspects de la gouvernance d'entreprise. Cela
nous permet de suivre certaines pratiques de gouvernance d'entreprise
qui diffèrent à bien des égards des exigences de gouvernance
d'entreprise applicables aux sociétés américaines cotées au Nasdaq.
Par exemple, nous sommes exemptés des réglementations du Nasdaq qui obligent une société américaine cotée à :
•
avoir une majorité du conseil d'administration composé d'administrateurs indépendants ;
•
exiger
que les administrateurs ne faisant pas partie de la direction se
réunissent régulièrement sans la présence de la direction;
•
adopter
un code de conduite et divulguer rapidement toute dérogation au code
pour les administrateurs ou les membres de la haute direction qui
devrait traiter de certains éléments spécifiés ;
•
disposer d'un comité des rémunérations indépendant ;
•
avoir un comité de nomination indépendant;
26
•
solliciter des procurations et fournir des déclarations de procuration pour toutes les assemblées d'actionnaires ;
•
examiner les transactions avec les parties liées ; et
•
solliciter
l'approbation des actionnaires pour la mise en place de certains plans
de rémunération en actions et d'émissions d'actions ordinaires.
En
tant qu'émetteur privé étranger, nous sommes autorisés à suivre la
pratique du pays d'origine au lieu des exigences ci-dessus. Par
conséquent, nous continuons à suivre les pratiques de gouvernance
d'entreprise allemandes au lieu des exigences de gouvernance
d'entreprise du Nasdaq à certains égards. En
particulier, nous suivons les pratiques de gouvernance d'entreprise
allemandes en ce qui concerne la distribution des rapports annuels et
intermédiaires aux actionnaires, l'application de notre code de conduite
à notre conseil de surveillance, la divulgation de la rémunération des
dirigeants, la sollicitation de procurations dans le cadre des
assemblées d'actionnaires et l'obtention approbation dans le cadre de
l'établissement ou de la modification importante de certains régimes de
rémunération fondés sur des actions.
Conformément
à notre cotation au Nasdaq, notre comité d'audit est tenu de se
conformer aux dispositions de l'article 301 de la loi Sarbanes-Oxley et
de la règle 10A-3 de l'Exchange Act, qui s'appliquent également aux
sociétés américaines cotées au Nasdaq. Comme
nous sommes un émetteur privé étranger, cependant, notre comité d'audit
n'est pas soumis aux exigences supplémentaires du Nasdaq applicables
aux sociétés américaines cotées, y compris une détermination affirmative
que tous les membres du comité d'audit sont « indépendants », en
utilisant des critères plus stricts que ceux applicables. à nous en tant
qu'émetteur privé étranger.
En
raison des exemptions ci-dessus pour les émetteurs privés étrangers,
nos actionnaires ne bénéficieront pas des mêmes protections ou
informations généralement disponibles pour les investisseurs détenant
des actions dans des sociétés publiques constituées aux États-Unis,
certains investisseurs peuvent trouver les ADS moins attrayants en
conséquence, et il peut être un marché de négociation moins actif pour
les ADS.
Nous
sommes confrontés à des risques liés à des événements mondiaux
catastrophiques, notamment des catastrophes naturelles, des crises
politiques ou
des épidémies et pandémies de santé publique, telles que la COVID-19, qui pourraient nuire à nos opérations.
Notre
activité pourrait être affectée négativement par les effets
d'événements mondiaux catastrophiques, y compris des catastrophes
naturelles telles qu'un tremblement de terre, un incendie, un ouragan,
une tornade, une inondation ou une panne de courant importante ; les crises de santé publique telles que la pandémie de COVID-19 ; les
crises politiques, telles que les attentats terroristes, la guerre et
toute autre instabilité politique, y compris les tensions géopolitiques
persistantes liées aux actions de la Russie en Ukraine, les sanctions
qui en résultent imposées par les États-Unis et d'autres pays et les
mesures de représailles prises par la Russie en réponse à ces
sanctions ; ou d'autres événements catastrophiques.
En
particulier, la pandémie de COVID-19 pourrait avoir un impact négatif
sur nos opérations à l'avenir et pourrait également affecter notre
capacité à inscrire des patients dans des études cliniques et à terminer
des essais cliniques dans les délais que nous anticipons actuellement. Certains
de nos programmes ont connu des retards dans le processus de
développement clinique en raison de la pandémie de COVID-19. De
plus, nous avons modifié nos pratiques commerciales, en réponse à la
propagation du COVID-19, notamment en limitant les déplacements des
employés, en élaborant des plans de distanciation sociale pour les
employés et en annulant la participation physique aux réunions,
événements et conférences. Cette
perturbation partielle, même temporaire, pourrait avoir un impact
important sur nos opérations et sur nos activités globales en retardant
la progression de nos essais cliniques et études précliniques. Nos activités, y compris la recherche et la fabrication,
Nos
fournisseurs, concédants de licence ou collaborateurs pourraient
également être perturbés par des conditions liées au COVID-19, ou à
d'autres pandémies et épidémies, pouvant entraîner une perturbation de
notre chaîne d'approvisionnement, de nos essais cliniques, de nos
partenariats ou de nos opérations. Si
nos fournisseurs, concédants de licence, organismes de recherche sous
contrat ou CRO ou collaborateurs sont incapables ou ne remplissent pas
leurs obligations envers nous pour quelque raison que ce soit, nos
activités pourraient en être affectées. Nos
clients pourraient également être perturbés par des conditions liées au
COVID-19 ou à d'autres épidémies, éventuellement en différant les
décisions d'achat ou en retardant les programmes de recherche.
Bien
que nous ayons généré des revenus grâce aux ventes de notre vaccin
contre la COVID-19, des incertitudes subsistent quant aux autres effets
potentiels de la COVID-19 sur nos activités. Par
exemple, si une nouvelle variante de la COVID-19 apparaît pour laquelle
les vaccins existants, y compris notre vaccin contre la COVID-19, sont
inefficaces, les infections peuvent devenir encore plus répandues ou
entraîner un ralentissement économique qui pourrait affecter la demande
pour nos produits et services ou notre capacité à mobiliser des
capitaux, ce qui pourrait avoir un effet défavorable important sur nos
activités, nos résultats d'exploitation et notre situation financière.
27
Nos
polices d'assurance sont coûteuses et ne nous protègent que de certains
risques commerciaux, ce qui nous expose à d'importantes responsabilités
non assurées.
Nous
ne sommes pas assurés pour toutes les catégories de risques auxquels
notre entreprise peut être confrontée et les couvertures d'assurance
deviennent de plus en plus chères. Nous
ne savons pas si nous serons en mesure de maintenir une assurance
existante avec des niveaux de couverture adéquats, et toute couverture
d'assurance responsabilité que nous acquérons à l'avenir pourrait ne pas
être suffisante pour nous rembourser les dépenses ou les pertes que
nous pourrions subir. Nous
maintenons actuellement une couverture d'assurance pour les pertes
liées aux dommages matériels et à l'interruption de nos efforts de
développement, de fabrication ou de commercialisation. Avec
l'octroi des premières autorisations de mise sur le marché pour notre
vaccin COVID-19, nous avons acquis une couverture d'assurance
supplémentaire pour les pertes liées au transport et au stockage de
notre vaccin COVID-19 et les réclamations en responsabilité du fait des
produits découlant de son utilisation, et la couverture ou les limites de couverture de nos polices d'assurance peuvent ne pas être adéquates. Si nos pertes excédaient notre couverture d'assurance, notre situation financière en serait affectée. En
cas de contamination ou de blessure, nous pourrions être tenus
responsables de dommages ou être pénalisés par des amendes d'un montant
excédant nos ressources. Les
essais cliniques ou les approbations réglementaires pour l'un de nos
produits candidats pourraient être suspendus, ce qui pourrait nuire à
nos résultats d'exploitation et à nos activités, notamment en empêchant
ou en limitant le développement et la commercialisation de tout produit
candidat que nous ou nos collaborateurs pourrions développer. nous pourrions être tenus responsables de dommages ou être pénalisés par des amendes d'un montant supérieur à nos ressources. Les
essais cliniques ou les approbations réglementaires pour l'un de nos
produits candidats pourraient être suspendus, ce qui pourrait nuire à
nos résultats d'exploitation et à nos activités, notamment en empêchant
ou en limitant le développement et la commercialisation de tout produit
candidat que nous ou nos collaborateurs pourrions développer. nous pourrions être tenus responsables de dommages ou être pénalisés par des amendes d'un montant supérieur à nos ressources. Les
essais cliniques ou les approbations réglementaires pour l'un de nos
produits candidats pourraient être suspendus, ce qui pourrait nuire à
nos résultats d'exploitation et à nos activités, notamment en empêchant
ou en limitant le développement et la commercialisation de tout produit
candidat que nous ou nos collaborateurs pourrions développer.
De
plus, l'exploitation en tant que société ouverte a rendu plus coûteux
pour nous l'obtention d'une assurance responsabilité civile pour les
administrateurs et les dirigeants. En
conséquence, il peut nous être plus difficile d'attirer et de retenir
des personnes qualifiées pour siéger au sein de notre conseil de
surveillance, de notre directoire ou de nos comités du conseil.
Risques liés à notre activité
Notre
activité dépend de la réussite du développement, de l'approbation
réglementaire et de la commercialisation de produits candidats basés sur
nos plateformes technologiques. Si
nous et nos collaborateurs n'étions pas en mesure d'obtenir
l'approbation et de commercialiser efficacement nos produits candidats
pour le traitement des patients dans les indications prévues, notre
activité en subirait un préjudice significatif.
Même
si nous terminons les études précliniques et les essais cliniques
nécessaires, le processus d'approbation de la commercialisation est
coûteux, long et incertain, et nous pourrions ne pas être en mesure
d'obtenir les approbations pour la commercialisation des produits
candidats que nous pourrions développer. Tous
les produits candidats que nous pouvons développer et les activités
associées à son développement et à sa commercialisation, y compris la
conception, les tests, la fabrication, la tenue de registres,
l'étiquetage, le stockage, l'approbation, la publicité, la promotion, la
vente et la distribution, sont soumis à une réglementation complète par
la FDA et par des organismes comparables. autorités sanitaires
mondiales. Pour obtenir
les approbations réglementaires requises pour commercialiser l'un de nos
produits candidats, nous et nos collaborateurs devons démontrer par des
études précliniques et des essais cliniques approfondis que nos
produits sont sûrs et efficaces, y compris dans les populations cibles. La
réussite des essais cliniques est une condition préalable à la
soumission d'une demande de licence de produit biologique, ou BLA, ou
d'une demande de nouveau médicament, ou NDA, à la FDA, d'une demande
d'autorisation de mise sur le marché, ou MAA, à l'EMA, et de demandes de
commercialisation similaires auprès de sociétés mondiales comparables.
autorités réglementaires, pour chaque produit candidat et, par
conséquent, l'approbation finale et la commercialisation commerciale de
tout produit candidat.
Le
défaut d'obtenir une approbation de commercialisation pour un produit
candidat nous empêchera de commercialiser le produit candidat dans une
juridiction donnée. Bien
que notre vaccin COVID-19 ait reçu une autorisation ou une approbation
d'utilisation d'urgence dans certains pays, il est possible qu'il ne
reçoive pas une approbation réglementaire généralisée et qu'aucun de nos
autres produits candidats, ou tout produit candidat que nous pourrions
chercher à développer à l'avenir, obtiendra jamais l'approbation
réglementaire. Nous avons
une expérience limitée dans le dépôt et le soutien des demandes
nécessaires pour obtenir les approbations de commercialisation et
pouvons avoir besoin de faire appel à des CRO tiers, des consultants
réglementaires ou des collaborateurs pour nous aider dans ce processus. Bien
que nous prévoyions de soumettre des BLA pour nos produits candidats à
base d'ARNm aux États-Unis et dans l'Union européenne, Les
thérapies par ARNm ont été classées comme médicaments de thérapie
génique, et d'autres juridictions peuvent considérer nos produits
candidats à base d'ARNm comme de nouveaux médicaments, et non comme des
produits biologiques ou des médicaments de thérapie génique, et
nécessitent des demandes de commercialisation différentes. L'obtention
de l'approbation réglementaire nécessite la soumission de données
précliniques et cliniques complètes et d'informations complémentaires
aux différentes autorités réglementaires pour chaque indication
thérapeutique afin d'établir l'innocuité et l'efficacité du produit
candidat. L'obtention de
l'approbation réglementaire nécessite également la soumission
d'informations sur le processus de fabrication du produit à l'autorité
réglementaire compétente et l'inspection des installations de
fabrication par celle-ci. Tout
produit candidat que nous développons peut ne pas être efficace, peut
n'être que modérément efficace ou peut s'avérer avoir des effets
secondaires indésirables ou imprévus,
Le
processus d'obtention des approbations de mise sur le marché aux
États-Unis, dans l'Union européenne et ailleurs est coûteux, peut
prendre de nombreuses années si des essais cliniques supplémentaires
sont nécessaires, voire même si l'approbation est obtenue, et peut
varier considérablement en fonction de divers facteurs, notamment le
type, la complexité et la nouveauté des produits candidats concernés. Changements dans
28
les
politiques d'approbation de la commercialisation et les normes de
diligence pendant la période de développement, les modifications ou la
promulgation de lois ou de règlements supplémentaires, ou les
modifications de l'examen réglementaire pour chaque demande de produit
soumise peuvent entraîner des retards dans l'approbation ou le rejet
d'une demande. La FDA,
l'EMA et les autorités réglementaires comparables dans d'autres pays
disposent d'un pouvoir discrétionnaire important dans le processus
d'approbation et peuvent refuser d'accepter toute demande ou peuvent
décider que les données sont insuffisantes pour l'approbation et
nécessitent des essais précliniques, cliniques ou autres
supplémentaires. De plus,
diverses interprétations des données obtenues à partir des essais
précliniques et cliniques pourraient retarder, limiter ou empêcher
l'approbation de commercialisation d'un produit candidat. Toute
approbation de commercialisation que nous obtenons en fin de compte
peut être limitée ou soumise à des restrictions ou à des engagements
postérieurs à l'approbation qui rendent le produit approuvé non
commercialement viable. Des
retards supplémentaires ou une non-approbation peuvent survenir si un
groupe d'experts de la FDA, appelé comité consultatif, ou une autre
autorité de réglementation recommande une non-approbation ou des
restrictions à l'approbation. En
outre, nous pouvons être confrontés à des retards ou à des rejets en
raison de réglementations gouvernementales supplémentaires issues de
futures législations ou mesures administratives, ou de modifications de
la politique de l'agence de réglementation pendant la période de
développement du produit, les essais cliniques et le processus d'examen.
ou une autre autorité de réglementation recommande la non-approbation ou des restrictions à l'approbation. En
outre, nous pouvons être confrontés à des retards ou à des rejets en
raison de réglementations gouvernementales supplémentaires issues de
futures législations ou mesures administratives, ou de modifications de
la politique de l'agence de réglementation pendant la période de
développement du produit, les essais cliniques et le processus d'examen.
ou une autre autorité de réglementation recommande la non-approbation ou des restrictions à l'approbation. En
outre, nous pouvons être confrontés à des retards ou à des rejets en
raison de réglementations gouvernementales supplémentaires issues de
futures législations ou mesures administratives, ou de modifications de
la politique de l'agence de réglementation pendant la période de
développement du produit, les essais cliniques et le processus d'examen.
Les
organismes de réglementation peuvent également approuver un produit
candidat pour des indications ou des populations de patients moins
nombreuses ou plus limitées que celles demandées ou peuvent accorder une
approbation sous réserve de la réalisation d'études
post-commercialisation. En
outre, les organismes de réglementation peuvent ne pas approuver les
allégations d'étiquetage qui sont nécessaires ou souhaitables pour la
commercialisation réussie de nos produits candidats.
La
FDA, l'EMA et d'autres organismes de réglementation examinent la
section Qualité ou Chimie, Fabrication et Contrôles, ou CMC, des dépôts
réglementaires. Tout
aspect jugé insatisfaisant par les organismes de réglementation peut
entraîner des retards dans les essais cliniques et la commercialisation.
En outre, les organismes
de réglementation effectuent généralement des inspections de
pré-approbation au moment d'un dépôt de BLA, MAA ou comparable. Toute
découverte par les organismes de réglementation et le non-respect des
exigences peuvent entraîner un retard dans l'approbation et l'échec de
la commercialisation du produit candidat potentiel d'ARNm.
Si
nous subissons des retards dans l'obtention, ou si nous ne parvenons
pas à obtenir, l'approbation de tout produit candidat que nous pourrions
développer, les perspectives commerciales de ces produits candidats
seront compromises et notre capacité à générer des revenus sera
considérablement compromise. De
plus, même si nous parvenons à obtenir l'autorisation de mise sur le
marché de produits candidats, étant donné que nos études précliniques et
nos essais cliniques n'ont pas été conçus avec des considérations de
commercialisation spécifiques, les perspectives commerciales de ces
produits candidats pourraient être compromises et notre capacité à
générer des revenus pourrait être matériellement altérée.
Le
développement de médicaments à base d'ARNm présente des risques
substantiels en matière de développement clinique et de réglementation
en raison d'une expérience réglementaire limitée avec les
immunothérapies à base d'ARNm.
À
notre connaissance, à l'exception de notre vaccin COVID-19 et de
l'ARNm-1273, aucune immunothérapie par ARNm n'a été approuvée ou n'a
reçu d'autorisation d'utilisation d'urgence ou d'autorisation de mise
sur le marché conditionnelle à ce jour par la FDA, l'EMA ou une autre
autorité réglementaire comparable. La
découverte et le développement réussis d'immunothérapies à base d'ARNm
(et d'autres) par nous ou nos collaborateurs sont très incertains et
dépendent de nombreux facteurs, dont beaucoup échappent à notre contrôle
ou à leur contrôle. Nos
produits candidats qui semblent prometteurs dans les premières phases de
développement peuvent ne pas progresser, subir des retards dans la
clinique ou des suspensions cliniques, ou ne pas atteindre le marché
pour de nombreuses raisons, notamment :
•
les efforts de découverte visant à identifier des immunothérapies potentielles peuvent échouer ;
•
les
résultats d'études non cliniques ou précliniques peuvent montrer que
les produits candidats sont moins efficaces que souhaité ou ont des
effets secondaires nocifs ou problématiques ;
•
les
résultats des essais cliniques peuvent montrer que les produits
candidats sont moins efficaces que prévu, y compris un échec à atteindre
un ou plusieurs critères d'évaluation ou des effets secondaires ou des
toxicités inacceptables ;
•
des
échecs de fabrication ou de distribution ou un approvisionnement
insuffisant en matériaux GMP pour les essais cliniques, ou des coûts
plus élevés que prévu pourraient retarder ou retarder les essais
cliniques, ou rendre nos produits candidats commercialement peu
attrayants ;
•
nos
améliorations dans les processus de fabrication peuvent ne pas être
suffisantes pour satisfaire la demande clinique ou commerciale de nos
produits candidats ou les exigences réglementaires pour les essais
cliniques ;
•
les
changements que nous apportons pour optimiser notre fabrication, nos
tests ou la formulation de matériaux GMP pourraient avoir un impact sur
la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité de nos produits candidats ;
•
des
problèmes de tarification ou de remboursement ou d'autres facteurs
pourraient retarder les essais cliniques ou rendre toute immunothérapie
non économique ou non compétitive par rapport à d'autres thérapies ;
29
•
l'incapacité
à faire avancer nos programmes en temps opportun ou à recevoir les
approbations réglementaires nécessaires, ou un retard dans la réception
de ces approbations, en raison, entre autres, d'un recrutement lent ou
inachevé dans les essais cliniques, du retrait des participants aux
essais, de l'incapacité à obtenir critères d'évaluation des essais,
exigences de temps supplémentaires pour l'analyse des données, problèmes
d'intégrité des données, BLA, MAA ou l'application équivalente,
discussions avec la FDA ou l'EMA, une demande réglementaire de données
non cliniques ou cliniques supplémentaires, ou des problèmes de
formulation ou de fabrication de sécurité peuvent conduire à notre
l'incapacité d'obtenir un financement suffisant ; et
•
les
droits de propriété, les produits et les technologies de nos
concurrents peuvent empêcher la commercialisation de nos
immunothérapies.
Actuellement, l'ARNm est considéré comme un produit de thérapie génique par la FDA. Contrairement
à certaines thérapies géniques qui modifient de manière irréversible
l'ADN cellulaire et peuvent provoquer certains effets secondaires, les
médicaments à base d'ARNm sont conçus pour ne pas modifier de manière
irréversible l'ADN cellulaire. Les
effets secondaires observés dans d'autres thérapies géniques pourraient
cependant impacter négativement la perception des immunothérapies
malgré les différences de mécanisme. De plus, la voie réglementaire aux États-Unis et dans d'autres juridictions pour l'approbation est incertaine. Actuellement, notre vaccin COVID-19 n'est pas classé comme une thérapie génique. La
voie d'une thérapie individualisée, telle que notre immunothérapie à
base d'ARNm iNeST où chaque patient reçoit une combinaison différente
d'ARNm, reste particulièrement incertaine. Le
nombre et la conception des études cliniques et précliniques requises
pour l'approbation de ces types de médicaments n'ont pas été établis,
peuvent être différents de ceux requis pour les produits de thérapie
génique ou les thérapies qui ne sont pas individualisées ou peuvent
nécessiter des tests de sécurité comme les produits de thérapie génique.
De plus, le temps
nécessaire pour terminer les essais cliniques et soumettre une demande
d'autorisation de mise sur le marché auprès d'une autorité réglementaire
varie considérablement d'un produit pharmaceutique à l'autre et peut
être difficile à prévoir.
Nos
produits candidats peuvent ne pas fonctionner comme prévu, peuvent
provoquer des effets secondaires indésirables ou peuvent avoir d'autres
propriétés qui pourraient retarder ou empêcher leur approbation
réglementaire, limiter le profil commercial d'un label approuvé ou
entraîner des conséquences négatives importantes après l'approbation de
commercialisation, le cas échéant.
Comme
pour la plupart des produits biologiques, l'utilisation de nos produits
candidats peut être associée à des effets secondaires ou des événements
indésirables dont la gravité peut varier de réactions mineures au décès
et dont la fréquence peut varier de peu fréquente à répandue. Le
potentiel d'événements indésirables est particulièrement aigu dans le
contexte de l'oncologie, où les patients peuvent avoir une maladie
avancée, avoir une fonction organique altérée, un système immunitaire et
d'autres systèmes compromis et peuvent recevoir de nombreux autres
traitements. Des effets
secondaires indésirables ou des toxicités inacceptables causés par nos
produits candidats pourraient nous obliger, nous ou les autorités
réglementaires, à interrompre, retarder ou arrêter les essais cliniques
et pourraient entraîner une étiquette plus restrictive ou le retard ou
le refus de l'approbation réglementaire par la FDA, l'EMA ou des
autorités réglementaires comparables. les autorités.
Si
des effets secondaires inacceptables surviennent lors du développement
de nos produits candidats, nous, la FDA, les autorités compétentes des
États membres de l'UE, les comités d'éthique, les comités d'examen
institutionnels, ou IRB, des institutions dans lesquelles nos études
sont menées, ou le Data Safety Monitoring Board, ou DSMB, pourrait
suspendre ou mettre fin à nos essais cliniques. La
FDA ou des autorités réglementaires comparables pourraient également
nous ordonner de cesser les essais cliniques ou refuser l'approbation de
nos produits candidats pour une ou toutes les indications ciblées. Les
effets secondaires liés au traitement pourraient également affecter le
recrutement des patients ou la capacité des patients inscrits à terminer
l'un de nos essais cliniques ou entraîner des réclamations potentielles
en responsabilité du fait des produits. De plus, ces effets secondaires peuvent ne pas être correctement reconnus ou gérés par le personnel médical traitant. Nous
nous attendons à devoir former du personnel médical utilisant nos
produits candidats pour comprendre les profils d'effets secondaires de
nos essais cliniques et lors de toute commercialisation de l'un de nos
produits candidats. Une
formation inadéquate pour reconnaître ou gérer les effets secondaires
potentiels de nos produits candidats pourrait entraîner des blessures ou
la mort du patient. Chacun de ces événements pourrait nuire considérablement à nos activités, à notre situation financière et à nos perspectives.
La
surveillance de la sécurité des patients recevant nos produits
candidats est difficile, ce qui pourrait nuire à notre capacité à
obtenir l'approbation réglementaire et à commercialiser nos produits
candidats.
Dans
le cadre de nos essais cliniques en cours et prévus, nous avons conclu
et nous nous attendons à ce que nous continuions de conclure des
contrats avec des centres médicaux universitaires et des hôpitaux
expérimentés dans l'évaluation et la gestion des toxicités survenant au
cours des essais cliniques. Néanmoins,
ces centres et hôpitaux peuvent avoir des difficultés à observer les
patients et à traiter les toxicités, ce qui peut être plus difficile en
raison des changements de personnel, de l'inexpérience, des changements
de quart de travail, de la couverture du personnel de maison ou de
problèmes connexes. De
plus, la pandémie de COVID-19 continue d'avoir un impact sur notre
capacité à surveiller la sécurité des essais en raison, par exemple, des
pénuries de personnel (c'est-à-dire en raison de la contraction du
COVID-19 et/ou de la pénurie mondiale de professionnels de la santé), de
la réaffectation du personnel pour traiter les patients COVID-19, accès
restreint au site clinique, etc.
30
retarder,
suspendre ou mettre fin à un ou plusieurs de nos essais cliniques, et
qui pourrait compromettre l'approbation réglementaire. Nous
prévoyons également que les centres utilisant nos produits candidats,
s'ils sont approuvés sur une base commerciale, pourraient avoir des
difficultés similaires à gérer les événements indésirables. Les
médicaments utilisés dans les centres pour aider à gérer les effets
secondaires indésirables de nos produits candidats peuvent ne pas
contrôler adéquatement les effets secondaires et peuvent avoir un impact
négatif sur l'efficacité du traitement. L'utilisation
de ces médicaments peut augmenter avec l'arrivée de nouveaux médecins
et centres administrant nos produits candidats.
De
plus, même si nous réussissons à faire avancer l'un de nos produits
candidats dans et à travers des essais cliniques, ces essais n'incluront
probablement qu'un nombre limité de patients et une durée limitée
d'exposition à nos produits candidats. Par
conséquent, nous ne pouvons pas être assurés que les effets
indésirables de nos produits candidats ne seront pas découverts
lorsqu'un nombre significativement plus élevé de patients sont exposés
au produit candidat. De
plus, tout essai clinique peut ne pas être suffisant pour déterminer les
effets et les conséquences sur la sécurité de la prise de nos produits
candidats sur une période de plusieurs années.
Si
l'un de nos produits candidats reçoit une approbation de
commercialisation et que nous ou d'autres personnes identifions
ultérieurement des effets secondaires indésirables causés par ces
produits, un certain nombre de conséquences négatives potentiellement
importantes pourraient en résulter, notamment :
•
les autorités réglementaires peuvent retirer leur approbation du produit ;
•
nous pouvons être amenés à rappeler un produit ou à modifier la manière dont ce produit est administré aux patients ;
•
des
restrictions supplémentaires peuvent être imposées sur la
commercialisation du produit particulier ou sur les procédés de
fabrication du produit ou de tout composant de celui-ci ;
•
les
autorités réglementaires peuvent exiger l'ajout d'énoncés d'étiquetage,
comme un avertissement « boîte noire » ou une contre-indication ;
•
nous
pouvons être tenus de mettre en œuvre une stratégie d'évaluation et
d'atténuation des risques, ou REMS, ou de créer un guide de médication
décrivant les risques de tels effets secondaires pour distribution aux
patients ;
•
nous pourrions être poursuivis et tenus responsables des préjudices causés aux patients ;
•
le produit peut devenir moins compétitif ; et
•
notre réputation peut en souffrir.
L'un
ou l'autre des événements susmentionnés pourrait nous empêcher
d'obtenir ou de maintenir l'acceptation par le marché du produit
candidat particulier, s'il est approuvé, et entraîner la perte de
revenus importants pour nous, ce qui aurait une incidence importante et
défavorable sur nos résultats d'exploitation et nos activités. De
plus, si un ou plusieurs de nos produits candidats ou notre approche
d'immunothérapie s'avéraient généralement dangereux, nos plateformes
technologiques et notre pipeline pourraient être affectés, ce qui aurait
un effet défavorable important sur nos activités, notre situation
financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives. .
Le développement préclinique est incertain. Nos
programmes précliniques pourraient subir des retards ou ne jamais
passer aux essais cliniques, ce qui nuirait à notre capacité à obtenir
des approbations réglementaires ou à commercialiser ces programmes en
temps opportun ou pas du tout et aurait un effet défavorable sur nos
activités.
Une
grande partie de notre pipeline est en développement préclinique et ces
programmes pourraient être retardés ou ne pas avancer dans la clinique.
Avant de pouvoir lancer
des essais cliniques pour des produits candidats, nous devons mener à
bien des études précliniques approfondies, y compris des tests de
toxicologie conformes aux bonnes pratiques de laboratoire permettant
l'IND, qui soutiennent nos demandes de nouveaux médicaments
expérimentaux, ou IND, prévues aux États-Unis ou des applications
similaires dans d'autres juridictions. Nous
devons également effectuer un travail approfondi sur les activités CMC
(y compris la collecte de données sur le rendement, la pureté et la
stabilité) à inclure dans le dossier IND. Les
activités de CMC pour une nouvelle catégorie de médicaments tels que
les thérapies par ARNm nécessitent des processus de fabrication et un
développement analytique étendus, qui sont incertains et longs. Par exemple, des échecs de lot se sont produits alors que nous augmentons notre fabrication et peuvent se produire à l'avenir. De
plus, nous avons eu par le passé, et pourrions avoir à l'avenir, des
difficultés à identifier les tampons et les conditions de stockage
appropriés pour permettre une durée de conservation suffisante des lots
de nos produits candidats précliniques ou cliniques. Si
nous sommes tenus de produire de nouveaux lots de nos produits
candidats en raison d'une durée de conservation insuffisante, cela peut
retarder le début ou la fin des essais précliniques ou cliniques de ces
produits candidats. Par
exemple, nous ne pouvons pas être certains de l'achèvement ou du
résultat en temps voulu de nos tests et études précliniques et nous ne
pouvons pas prédire si la FDA ou d'autres autorités réglementaires
accepteront les résultats de nos tests précliniques ou de nos programmes
cliniques proposés ou si le résultat de nos tests précliniques , les études et les activités du CMC soutiendront en fin de compte le développement ultérieur de nos programmes. En
conséquence, nous ne pouvons pas être sûrs que nous serons en mesure de
soumettre des IND ou des demandes similaires pour nos programmes
précliniques dans les délais prévus, voire pas du tout, et nous ne
pouvons pas être sûrs que la soumission d'IND ou de demandes similaires
entraînera la FDA ou d'autres autorités réglementaires autorisant le
début des essais cliniques.
31
Le
développement clinique implique un processus long et coûteux avec un
résultat incertain, et des retards peuvent survenir pour diverses
raisons indépendantes de notre volonté. Les
essais cliniques de nos produits candidats peuvent être retardés,
certains programmes peuvent ne jamais avancer en clinique ou peuvent
être plus coûteux à mener que prévu, et nous pouvons avoir des
difficultés à recruter des patients pour participer aux essais
cliniques, chacun pouvant affecter notre capacité à financer notre
entreprise et aurait un effet défavorable important sur nos activités.
Les tests cliniques sont coûteux et complexes et peuvent prendre de nombreuses années. Son issue est intrinsèquement incertaine. Nous
pourrions ne pas être en mesure de lancer, subir des retards ou devoir
interrompre des essais cliniques pour nos produits candidats. Nous
et nos collaborateurs pouvons également être confrontés à de nombreux
événements imprévus pendant ou à la suite de tout essai clinique que
nous ou nos collaborateurs menons et qui pourrait retarder ou empêcher
nous ou nos collaborateurs de développer avec succès nos produits
candidats, notamment :
•
la
FDA, d'autres régulateurs, les IRB ou les comités d'éthique peuvent ne
pas nous autoriser, nous ou nos enquêteurs, à commencer un essai
clinique ou à mener un essai clinique sur un site d'essai potentiel pour
un certain nombre de raisons, y compris des préoccupations concernant
la sécurité et des aspects de la conception de l'essai clinique ;
•
nous
pouvons rencontrer des retards dans la conclusion, ou ne pas parvenir, à
un accord sur des conditions favorables avec les sites d'essai
potentiels et les CRO potentiels, dont les conditions peuvent faire
l'objet de négociations approfondies et peuvent varier considérablement
entre les différents CRO et sites d'essai ;
•
nous
avons optimisé par le passé et pourrions optimiser à l'avenir nos
processus de fabrication, y compris par des modifications de l'échelle
et du site de fabrication, ce qui peut entraîner des études
supplémentaires (y compris des études de transition et de
bioéquivalence) ou des changements potentiellement importants dans nos
conceptions d'essais cliniques , nécessitant des coûts et du temps
supplémentaires, et, par conséquent, retardent les plans d'avancement
d'un ou plusieurs candidats-médicaments ;
•
les
résultats de nos études précliniques et de nos premiers essais
cliniques peuvent ne pas être prédictifs du succès d'essais cliniques
ultérieurs, et les résultats intermédiaires d'un essai clinique ne
prédisent pas nécessairement les résultats finaux ;
•
nous
pourrions ne pas être en mesure d'établir des critères d'évaluation
cliniques que les autorités réglementaires compétentes considéreraient
cliniquement significatifs ;
•
dans
le but d'optimiser les caractéristiques du produit, nous avons apporté
par le passé et pouvons continuer à apporter des modifications à nos
produits candidats après le début des essais cliniques d'un médicament,
ce qui peut nous obliger à répéter les étapes antérieures des essais
cliniques ou à retarder les essais ultérieurs du médicament;
•
les
essais cliniques de tout produit candidat peuvent ne pas démontrer
l'innocuité ou l'efficacité, ou peuvent produire des résultats négatifs
ou non concluants, et nous pouvons décider, ou les autorités de
réglementation peuvent nous exiger, de mener des études non cliniques ou
des essais cliniques supplémentaires, ou nous pouvons décider
d'abandonner le produit programmes de développement;
•
les
différences dans la conception des essais entre les essais cliniques de
stade précoce et les essais cliniques de stade ultérieur peuvent rendre
difficile l'extrapolation des résultats d'essais cliniques antérieurs à
des essais cliniques ultérieurs ;
•
les
données précliniques et cliniques sont souvent susceptibles
d'interprétations et d'analyses divergentes, et de nombreux produits
candidats dont on pense qu'ils ont donné de bons résultats dans les
études précliniques et les essais cliniques n'ont cependant pas obtenu
l'autorisation de mise sur le marché ;
•
nos produits candidats peuvent avoir des effets secondaires indésirables ou d'autres caractéristiques inattendues. Un
ou plusieurs de ces effets ou événements pourraient amener les
autorités de réglementation à imposer une suspension clinique de l'essai
applicable, ou nous obliger, nous ou nos investigateurs, IRB ou comités
d'éthique, à suspendre ou à mettre fin à l'essai de ce produit candidat
ou de tout autre de nos produits candidats pour lequel un essai
clinique peut être en cours ;
•
le
nombre de participants aux essais requis pour les essais cliniques de
tout produit candidat peut être plus important que prévu,
l'identification des participants aux essais pour ces essais peut être
limitée, l'inscription à ces essais cliniques peut être plus lente que
prévu en raison d'effets indésirables perçus, les populations de
patients, les essais compétitifs, la pandémie de COVID-19 ou d'autres
raisons, ou les participants peuvent se retirer des essais cliniques ou
ne pas revenir pour un suivi post-traitement à un rythme plus élevé que
prévu ;
•
malgré
une surveillance rigoureuse des sponsors, nos sous-traitants tiers
peuvent ne pas se conformer aux exigences réglementaires ou respecter
leurs obligations contractuelles envers nous en temps opportun, voire
pas du tout, ou peuvent s'écarter du protocole d'essai clinique ou se
retirer de l'essai, ce qui peut exiger que nous ajoutions de nouveaux
sites d'essais cliniques ;
32
•
les
régulateurs peuvent choisir d'imposer une suspension clinique, ou nous,
nos investigateurs, IRB ou comités d'éthique pouvons choisir de
suspendre ou d'arrêter la recherche ou les essais cliniques pour
diverses raisons, y compris le non-respect des exigences réglementaires
ou la découverte que les participants sont exposés à un rapport
bénéfice-risque inacceptable ;
•
en
ce qui concerne les essais de vaccins contre les maladies infectieuses
en particulier, nous devons attendre un niveau particulier d'infection
dans le bras placebo afin d'évaluer la protection fournie par le vaccin,
et nous ne pouvons pas contrôler le taux d'exposition ou d'infection,
ce qui peut rendre le moment incertain ;
•
le
coût des tests et études précliniques ou non cliniques et des essais
cliniques de tout produit candidat peut être supérieur à ce que nous
anticipons ;
•
l'approvisionnement
ou la qualité de nos produits candidats ou d'autres matériaux
nécessaires pour mener des essais cliniques peuvent être insuffisants ou
inadéquats ;
•
des
problèmes d'innocuité ou d'efficacité concernant nos produits candidats
peuvent découler de tout problème découlant d'essais non cliniques ou
cliniques d'autres thérapies ciblant un état pathologique similaire ou
d'autres thérapies, telles que la thérapie génique, qui sont perçues
comme similaires aux nôtres ; et
•
la
FDA ou d'autres autorités réglementaires peuvent exiger que nous
soumettions des données supplémentaires, telles que des études
toxicologiques à long terme, ou imposer d'autres exigences avant de nous
permettre de lancer un essai clinique.
Nous
pourrions également rencontrer des retards si un essai clinique est
suspendu ou résilié par nous, la FDA ou d'autres autorités
réglementaires, des comités d'éthique ou les IRB des institutions dans
lesquelles ces essais sont menés, ou si un tel essai est recommandé pour
suspension ou résiliation par le DSMB. Nous
pourrions à l'avenir être retardés dans l'obtention de l'autorisation
de la FDA ou d'autres régulateurs pour lancer des essais cliniques,
entre autres, en imposant une suspension clinique afin de répondre aux
commentaires de ces régulateurs sur notre conception d'essais cliniques
ou d'autres éléments de notre essais cliniques. Une suspension ou un licenciement peut être imposé en raison d'un certain nombre de facteurs, y
compris le défaut de mener l'essai clinique conformément aux exigences
réglementaires ou à nos protocoles cliniques ; l'inspection des
opérations d'essai clinique ou du site d'essai par la FDA ou d'autres
autorités réglementaires entraînant l'imposition d'une suspension
clinique ; des problèmes de sécurité imprévus ou des effets secondaires
indésirables ; l'incapacité à démontrer un bénéfice, ou un rapport
bénéfice/risque adéquat, de l'utilisation d'un produit candidat ;
l'incapacité à établir ou à atteindre des paramètres d'essai
cliniquement significatifs ; les changements dans les réglementations
gouvernementales ou les mesures administratives ; ou le manque de
financement adéquat pour poursuivre l'essai clinique. Bon
nombre des facteurs qui causent ou entraînent un retard dans le début
ou la fin des essais cliniques peuvent également conduire au final au
refus d'approbation réglementaire de nos produits candidats. Nous
pourrions également subir des retards si les médecins rencontraient des
problèmes éthiques non résolus associés à l'inscription de patients à
des essais cliniques de nos produits candidats au lieu de prescrire des
traitements existants qui ont établi des profils d'innocuité et
d'efficacité. Nous devons
également achever un travail important sur les activités de CMC qui
nécessitent des processus de fabrication et de développement analytique
importants, qui sont incertains et longs.
Nous
nous attendons à ce que la nature nouvelle de nos produits candidats
crée de nouveaux défis pour obtenir l'approbation réglementaire. Par
exemple, la FDA et les autorités réglementaires d'autres juridictions
ont une expérience limitée du développement commercial de plusieurs de
nos technologies. La FDA
peut demander à un comité consultatif de délibérer sur l'adéquation des
données d'innocuité et d'efficacité pour appuyer l'homologation. L'avis
du comité consultatif, bien que non contraignant, peut avoir un impact
significatif sur notre capacité à obtenir l'homologation des produits
candidats sur la base des essais cliniques terminés, car la FDA adhère
souvent aux recommandations du comité consultatif. Par
conséquent, la voie d'approbation réglementaire de nos produits
candidats peut être incertaine, complexe, coûteuse et longue, et
l'approbation peut ne pas être certaine.
De
plus, la FDA et d'autres autorités réglementaires ont indiqué qu'avant
de commencer les essais cliniques de stade ultérieur pour nos produits
candidats à base d'ARNm, nous devrons intensifier et affiner davantage
les tests pour mesurer et prédire la puissance d'une dose donnée de ces
produits. candidats. Tout
retard dans la mise à l'échelle et le raffinement des tests acceptables
pour la FDA ou d'autres autorités réglementaires pourrait retarder le
début des futurs essais cliniques. De
plus, la FDA ou d'autres autorités réglementaires peuvent être en
désaccord avec notre conception d'essais cliniques et notre
interprétation des données de nos essais cliniques ou peuvent modifier
les exigences d'approbation même après avoir examiné et commenté la
conception de nos essais cliniques.
D'importants
tests et études précliniques ou non cliniques supplémentaires ou des
retards d'essais cliniques pour nos produits candidats pourraient
également permettre à nos concurrents de commercialiser des produits
avant nous, ce qui pourrait nuire à notre capacité à commercialiser avec
succès nos produits candidats et nuire à nos activités et à nos
résultats d'exploitation. Tout
retard dans le développement de nos produits candidats peut nuire
considérablement à nos activités, à notre situation financière et à nos
perspectives.
33
Si
nous ou nos collaborateurs rencontrons des difficultés pour recruter
des participants à nos essais cliniques, nos activités de développement
clinique pourraient être retardées ou autrement affectées négativement.
Nous dépendons du recrutement des participants à nos essais cliniques pour nos produits candidats. Dans
le passé, nos collaborateurs ont trouvé, et nous ou nos collaborateurs
pourrions trouver à l'avenir, des difficultés à recruter des
participants aux essais dans nos études cliniques, ce qui pourrait
retarder ou empêcher les études cliniques de nos produits candidats. La
pandémie de COVID-19 a introduit des défis supplémentaires dans le
recrutement de patients dans bon nombre de nos essais cliniques. L'identification
et la qualification des participants aux essais pour participer aux
études cliniques de nos produits candidats sont essentielles à notre
succès. Le calendrier de
nos études cliniques dépend de la vitesse à laquelle nous pouvons
recruter des participants aux essais pour participer aux tests de nos
produits candidats. Les
retards dans le recrutement peuvent entraîner une augmentation des coûts
ou affecter le calendrier ou les résultats des essais cliniques prévus,
ce qui pourrait empêcher
l'achèvement de ces essais et nuire à notre capacité à faire progresser
le développement de nos produits candidats. Si
les participants à l'essai ne souhaitent pas participer à nos études en
raison de la publicité négative des événements indésirables dans nos
essais ou d'autres essais de produits similaires, ou ceux liés à un
domaine thérapeutique spécifique, ou pour d'autres raisons, y compris
des études cliniques compétitives pour des populations de patients
similaires, le calendrier de recrutement des participants aux essais, de
réalisation des études et d'obtention de l'approbation réglementaire
des produits potentiels peut être retardé. Ces
retards pourraient entraîner une augmentation des coûts, des retards
dans l'avancement du développement de nos produits, des retards dans les
tests d'efficacité de nos produits ou l'arrêt total des études
cliniques.
Il
se peut que nous ne soyons pas en mesure d'identifier, de recruter et
d'inscrire un nombre suffisant de participants à l'essai, ou ceux
présentant les caractéristiques requises ou souhaitées pour atteindre la
diversité dans une étude, afin de terminer nos essais cliniques en
temps opportun. Le recrutement des patients et des sujets est affecté par des facteurs tels que :
•
gravité de la maladie faisant l'objet de l'investigation ;
•
complexité et conception du protocole d'étude ;
•
taille de la population de patients ;
•
les critères d'éligibilité pour l'étude en question ;
•
la proximité et la disponibilité des sites d'études cliniques pour les participants potentiels aux essais ;
•
la disponibilité de thérapies et d'essais cliniques concurrents, y compris entre nos propres essais cliniques ;
•
les efforts pour faciliter l'inscription en temps opportun aux essais cliniques ;
•
pratiques d'aiguillage des patients par les médecins;
•
capacité à surveiller adéquatement les participants à l'essai pendant et après le traitement ;
•
capacité à recruter des investigateurs d'essais cliniques possédant les compétences et l'expérience appropriées ;
•
les
perceptions des cliniciens et des participants aux essais sur les
avantages potentiels et les effets secondaires du produit candidat à
l'étude par rapport aux autres thérapies disponibles, y compris tout
nouveau médicament ou traitement pouvant être approuvé pour les
indications que nous étudions ;
•
notre capacité à obtenir et à conserver le consentement éclairé des participants ;
•
changements majeurs dans le statut d'approbation des produits expérimentaux concurrents pendant la période d'essai clinique ;
•
impacts de la pandémie mondiale de COVID-19 ; et
•
le risque que les participants à l'essai inscrits à des essais cliniques ne terminent pas un essai clinique.
De
plus, nos essais cliniques peuvent entrer en concurrence avec d'autres
essais cliniques pour des produits candidats qui sont dans les mêmes
domaines thérapeutiques que nos produits candidats, et cette concurrence
réduira le nombre et les types de participants à l'essai à notre
disposition parce que certains participants à l'essai qui auraient pu
choisir pour s'inscrire à nos essais peuvent à la place choisir de
s'inscrire à un essai mené par un tiers. Étant
donné que le nombre d'investigateurs cliniques qualifiés est limité,
nous prévoyons de mener certains de nos essais cliniques sur les mêmes
sites d'essais cliniques que certains de nos concurrents utilisent, ce
qui réduira le nombre de participants aux essais disponibles pour nos
essais cliniques dans ces sites cliniques. sites d'essai. En outre, parce
que dans certains cas, nos produits candidats représentent une
nouveauté thérapeutique contrairement aux méthodes plus traditionnelles
de traitement et de prévention des maladies, les participants potentiels
aux essais et leurs médecins peuvent être enclins à utiliser des
thérapies conventionnelles ou d'autres thérapies expérimentales plutôt
que d'inscrire les participants aux essais dans un futur essai clinique
impliquant davantage de nouveaux produits candidats. De
plus, si de nouveaux produits candidats, tels que les thérapies
d'édition de gènes, affichent des résultats encourageants, les
participants potentiels aux essais et leurs médecins peuvent être
enclins à inscrire les participants aux essais cliniques utilisant ces
produits candidats. Si les
participants potentiels à l'essai et leurs médecins peuvent être
enclins à utiliser des thérapies conventionnelles ou d'autres thérapies
expérimentales plutôt que d'inscrire des participants à un essai
clinique futur impliquant davantage de nouveaux produits candidats. De
plus, si de nouveaux produits candidats, tels que les thérapies
d'édition de gènes, affichent des résultats encourageants, les
participants potentiels aux essais et leurs médecins peuvent être
enclins à inscrire les participants aux essais cliniques utilisant ces
produits candidats. Si les
participants potentiels à l'essai et leurs médecins peuvent être
enclins à utiliser des thérapies conventionnelles ou d'autres thérapies
expérimentales plutôt que d'inscrire des participants à un essai
clinique futur impliquant davantage de nouveaux produits candidats. De
plus, si de nouveaux produits candidats, tels que les thérapies
d'édition de gènes, affichent des résultats encourageants, les
participants potentiels aux essais et leurs médecins peuvent être
enclins à inscrire les participants aux essais cliniques utilisant ces
produits candidats. Si
34
ces
nouveaux produits candidats présentent des résultats décourageants ou
d'autres indications de sécurité défavorables, les participants
potentiels aux essais et leurs médecins peuvent être moins enclins à
inscrire des participants aux essais dans nos essais cliniques.
En
particulier, certaines conditions pour lesquelles nous prévoyons
d'évaluer nos produits candidats actuels sont des maladies rares avec
des groupes de patients limités parmi lesquels puiser pour les essais
cliniques. Les critères d'éligibilité de nos essais cliniques limiteront davantage le bassin de participants aux essais disponibles. De plus, le processus de recherche et de diagnostic des patients peut s'avérer coûteux. Comme
indiqué ci-dessus, chacun des risques susmentionnés est exacerbé par la
pandémie de COVID-19 qui affecte actuellement la communauté mondiale et
l'économie mondiale.
Divers
risques associés à la réalisation de recherches et d'essais cliniques à
l'étranger et à la commercialisation de nos produits candidats à
l'échelle internationale pourraient avoir une incidence défavorable
importante sur nos activités.
Des
essais cliniques de nos produits candidats sont actuellement menés dans
plusieurs pays, et nous prévoyons de commercialiser nos produits
candidats, s'ils sont approuvés, à l'échelle mondiale. Par conséquent, nous sommes soumis à des risques supplémentaires liés à l'exploitation dans plusieurs pays, notamment :
•
des exigences réglementaires différentes dans ces pays ;
•
des
changements inattendus dans les tarifs, les barrières commerciales, les
contrôles des prix et des changes et d'autres exigences réglementaires ;
•
difficultés
accrues à gérer la logistique et le transport du stockage et de
l'expédition des candidats-médicaments fabriqués en Allemagne et de
l'expédition du candidat-médicament au patient à l'étranger ;
•
exigences et restrictions en matière d'importation et d'exportation ;
•
la faiblesse économique, y compris l'inflation, ou l'instabilité politique dans des économies et des marchés particuliers ;
•
le respect des lois fiscales, de l'emploi, de l'immigration et du travail pour les employés vivant ou voyageant à l'étranger ;
•
les impôts, y compris les retenues à la source sur les salaires ;
•
les
fluctuations monétaires, qui pourraient entraîner une augmentation des
dépenses d'exploitation et une réduction des revenus, ainsi que d'autres
obligations liées à l'exercice d'activités commerciales dans un autre
pays ;
•
des difficultés à recruter et à gérer des opérations en dehors de l'Allemagne ;
•
l'incertitude de la main-d'œuvre dans les pays où l'agitation ouvrière est plus fréquente ;
•
différents
régimes de remboursement des payeurs, payeurs gouvernementaux ou
systèmes d'auto-paiement des patients, et contrôle des prix ;
•
la
responsabilité potentielle en vertu de la loi américaine de 1977 sur
les pratiques de corruption à l'étranger ou de réglementations
comparables dans d'autres juridictions ;
•
des
difficultés à faire respecter nos droits contractuels et de propriété
intellectuelle, en particulier dans les pays qui ne respectent pas et ne
protègent pas les droits de propriété intellectuelle dans la même
mesure que l'Allemagne et les États-Unis ;
•
les
pénuries de production résultant de tout événement affectant
l'approvisionnement en matières premières ou les capacités de
fabrication à l'étranger ; et
•
les
interruptions d'activité résultant d'actions géopolitiques, y compris
la guerre et le terrorisme, ou d'épidémies ou de pandémies de santé
publique.
La
mesure dans laquelle la pandémie de COVID-19 continuera d'avoir un
impact sur nos opérations, y compris nos opérations d'essais cliniques,
dépendra des développements futurs, qui sont très incertains et ne
peuvent être prédits avec certitude, y compris la durée de l'épidémie,
de nouvelles informations qui pourraient émerger concernant la gravité
du coronavirus et les actions pour contenir le coronavirus ou traiter
son impact, entre autres. À l'avenir, des événements similaires pourraient affecter notre capacité à fabriquer et à commercialiser nos produits candidats.
Ces
risques et d'autres associés à nos opérations internationales et à nos
collaborations avec nos collaborateurs peuvent avoir une incidence
défavorable importante sur notre capacité à atteindre ou à maintenir des
opérations rentables.
35
Les
données intermédiaires et préliminaires d'études ou d'essais que nous
annonçons ou publions de temps à autre peuvent changer à mesure que
davantage de données deviennent disponibles et sont soumises à des
procédures d'audit et de vérification qui pourraient entraîner des
changements importants dans les données finales.
De temps à autre, nous pouvons publier des données intermédiaires ou préliminaires d'études précliniques ou d'essais cliniques. Les
données provisoires sont sujettes au risque qu'un ou plusieurs des
résultats puissent changer sensiblement à mesure que davantage de
données deviennent disponibles. Nous
faisons également des hypothèses, des estimations, des calculs et des
conclusions dans le cadre de nos analyses de données, et il se peut que
nous n'ayons pas reçu ou eu l'occasion d'évaluer pleinement toutes les
données. Par conséquent,
les résultats principaux que nous rapportons peuvent différer des
résultats futurs des mêmes études, ou des conclusions ou considérations
différentes peuvent qualifier ces résultats, une fois que des données
supplémentaires ont été reçues et pleinement évaluées. Les
données préliminaires ou principales restent également soumises à des
procédures d'audit et de vérification qui peuvent entraîner des
différences matérielles entre les données finales et les données
préliminaires que nous avons publiées précédemment. Par
conséquent, les données provisoires et préliminaires doivent être
considérées avec prudence jusqu'à ce que les données définitives soient
disponibles. De plus, les
données intermédiaires des essais cliniques que nous pouvons compléter
sont sujettes au risque qu'un ou plusieurs des résultats cliniques
puissent changer de manière importante à mesure que le recrutement des
patients se poursuit et que davantage de données sur les patients
deviennent disponibles. Des
différences défavorables entre les données préliminaires ou
intermédiaires et les données définitives pourraient nuire
considérablement à nos perspectives commerciales.
De
plus, d'autres, y compris les organismes de réglementation, peuvent ne
pas accepter ou être d'accord avec nos hypothèses, estimations, calculs,
conclusions ou analyses ou peuvent interpréter ou peser l'importance
des données différemment, ce qui pourrait avoir un impact sur la valeur
du programme particulier, l'approbation ou la commercialisation de le
produit candidat ou le produit particulier et notre société en général. En
outre, les informations que nous choisissons de divulguer publiquement
concernant une étude ou un essai clinique particulier sont basées sur
des informations généralement détaillées, et nos porteurs de titres
peuvent ne pas être d'accord avec ce que nous déterminons comme étant
des informations importantes ou autrement appropriées à inclure dans
notre divulgation. Toute
information que nous décidons de ne pas divulguer peut en fin de compte
être considérée comme importante par nos porteurs de titres ou d'autres
personnes en ce qui concerne les décisions, conclusions, points de vue, activités ou autrement concernant un produit candidat particulier ou notre entreprise. Si
les données principales que nous rapportons diffèrent des résultats
réels, ou si d'autres, y compris les autorités réglementaires, ne sont
pas d'accord avec les conclusions tirées, notre capacité à obtenir
l'approbation et à commercialiser les produits candidats peut être
compromise, ce qui pourrait nuire considérablement à notre entreprise.
perspectives.
Les
résultats d'études et d'essais antérieurs de nos produits candidats
peuvent ne pas être prédictifs des résultats d'essais futurs.
Le succès des études précliniques et des premiers essais cliniques ne garantit pas le succès des essais cliniques ultérieurs. Un
certain nombre d'entreprises des industries biotechnologique et
pharmaceutique ont subi des revers importants dans les essais cliniques,
même après des résultats positifs lors d'études précliniques ou
d'essais cliniques antérieurs. Ces
revers ont été causés, entre autres, par des découvertes précliniques
faites alors que des essais cliniques étaient en cours et des
observations d'innocuité ou d'efficacité faites dans des essais
cliniques, y compris des événements indésirables non signalés
auparavant. Nonobstant les
résultats prometteurs potentiels d'études et d'essais antérieurs, nous
ne pouvons être certains que nous ne connaîtrons pas des revers
similaires. Même si nos
essais cliniques sont terminés, les résultats pourraient ne pas être
suffisants pour obtenir l'approbation réglementaire de nos produits
candidats. En outre, les résultats de nos études précliniques peuvent ne pas être prédictifs des résultats des essais cliniques humains. Par
exemple, nos candidats à l'immunothérapie anticancéreuse spécifique à
une tumeur et tout futur produit candidat peuvent présenter des
propriétés chimiques, biologiques et pharmacologiques différentes chez
les patients par rapport aux études en laboratoire ou peuvent interagir
avec les systèmes biologiques humains de manière imprévue ou nocive. Les
produits candidats aux stades ultérieurs des essais cliniques peuvent
ne pas présenter les propriétés pharmacologiques ou les caractéristiques
d'innocuité et d'efficacité souhaitées malgré leur progression dans les
études précliniques et les essais cliniques initiaux. Même
si nous sommes en mesure d'initier et de terminer des essais cliniques,
les résultats pourraient ne pas être suffisants pour obtenir
l'approbation réglementaire de nos produits candidats.
Nos
essais cliniques planifiés ou ceux de nos collaborateurs peuvent être
moins efficaces ou peuvent révéler des événements indésirables
importants non observés dans nos études précliniques ou non cliniques et
peuvent entraîner un profil d'innocuité qui pourrait retarder ou mettre
fin aux essais cliniques, ou retarder ou empêcher l'approbation
réglementaire ou la mise sur le marché. l'acceptation de l'un de nos
produits candidats.
Il
existe généralement un taux d'attrition extrêmement élevé pour les
produits candidats dans toutes les catégories de médicaments en cours
d'essais cliniques.
Ces
produits candidats peuvent ne pas présenter le profil d'innocuité et
d'efficacité souhaité dans les phases ultérieures des essais cliniques
malgré leur progression dans les études non cliniques et les essais
cliniques initiaux. Un
certain nombre d'entreprises de l'industrie biopharmaceutique ont subi
des revers importants dans les essais cliniques de stade ultérieur en
raison d'un manque d'efficacité ou de profils d'innocuité inacceptables,
malgré les résultats prometteurs d'essais antérieurs. La
plupart des produits candidats qui commencent des essais cliniques ne
sont jamais approuvés en tant que produits et rien ne garantit que l'un
de nos essais cliniques actuels ou futurs sera finalement couronné de
succès ou soutiendra le développement clinique ultérieur de l'un de nos
produits candidats.
36
Certains
de nos produits candidats sont en cours de développement ou sont
destinés à être co-administrés avec d'autres thérapies de développement
ou des médicaments approuvés. Par
exemple, le cévumeran autogène (BNT122) est en cours de développement
pour être co-administré avec des inhibiteurs de points de contrôle. De
telles combinaisons peuvent avoir des effets secondaires
supplémentaires, qui peuvent être difficiles à prévoir dans les futurs
essais cliniques.
Si
des événements indésirables importants ou d'autres effets secondaires
sont observés dans l'un de nos essais cliniques actuels ou futurs, nous
pourrions avoir des difficultés à recruter des participants à l'un de
nos essais cliniques, les participants à l'essai pourraient se retirer
des essais ou nous pourrions être obligés d'abandonner les essais. ou
nos efforts de développement d'un ou de plusieurs produits candidats. Nous,
la FDA ou d'autres autorités réglementaires, des comités d'éthique ou
un IRB pouvons imposer une suspension clinique, suspendre ou résilier
les essais cliniques d'un produit candidat à tout moment pour diverses
raisons, y compris la conviction que les participants à ces essais sont
exposés à des risques inacceptables pour la santé ou à des effets
secondaires indésirables. Certaines
thérapies potentielles développées dans l'industrie de la
biotechnologie qui ont initialement montré des promesses thérapeutiques
dans des essais à un stade précoce se sont révélées plus tard provoquer
des effets secondaires qui ont empêché leur développement ultérieur. Même
si les effets secondaires n'empêchent pas le médicament d'obtenir ou de
conserver une autorisation de mise sur le marché, un rapport
bénéfice/risque défavorable peut inhiber l'acceptation par le marché du
produit approuvé en raison de sa tolérance par rapport à d'autres
thérapies. L'un ou l'autre
de ces développements pourrait nuire considérablement à nos activités, à
notre situation financière et à nos perspectives.
Si
nous ne parvenons pas à découvrir, développer et commercialiser des
produits candidats supplémentaires au-delà de notre portefeuille actuel,
notre capacité à étendre nos activités et à atteindre nos objectifs
stratégiques serait compromise.
Bien
qu'une partie importante de nos efforts se concentre sur les essais
cliniques et l'approbation potentielle de nos produits candidats
existants, un élément clé de notre stratégie consiste à découvrir,
développer et potentiellement commercialiser des produits
supplémentaires au-delà de notre portefeuille actuel pour traiter
diverses conditions et dans une variété des domaines thérapeutiques. Nous
avons l'intention de le faire en investissant dans nos propres efforts
de découverte de médicaments et de cibles, en explorant des
collaborations potentielles pour le développement de nouveaux produits
et en acquérant des technologies. L'identification
de nouveaux candidats-produits nécessite des ressources techniques,
financières et humaines importantes, que des candidats-produits soient
finalement identifiés ou non. Même
si nous identifions des produits candidats initialement prometteurs,
nous pouvons échouer à développer et à commercialiser ces produits avec
succès pour de nombreuses raisons, notamment les suivantes :
•
la méthodologie de recherche utilisée peut ne pas réussir à identifier les produits candidats potentiels ;
•
des concurrents peuvent développer des alternatives qui rendent nos produits candidats obsolètes ;
•
les
produits candidats que nous développons peuvent néanmoins être couverts
par des brevets ou d'autres droits exclusifs de tiers ;
•
un
produit candidat peut, après une étude plus approfondie, s'avérer avoir
des effets secondaires nocifs ou d'autres caractéristiques qui
indiquent qu'il est peu probable qu'il soit efficace ou qu'il ne réponde
pas aux critères réglementaires applicables ;
•
un produit candidat peut ne pas pouvoir être produit en quantités commerciales à un coût acceptable, voire pas du tout ; et
•
un
produit approuvé peut ne pas être accepté comme sûr et efficace par les
participants à l'essai, la communauté médicale ou les tiers payeurs.
Si
nous ne parvenons pas à identifier et à développer de nouveaux
produits, notre potentiel de croissance pourrait être compromis.
Notre
succès futur dépend de notre capacité à retenir les employés,
consultants et conseillers clés et à attirer, retenir et motiver le
personnel de direction et scientifique qualifié.
Notre
capacité à soutenir la concurrence dans les industries
biotechnologiques et pharmaceutiques hautement compétitives dépend de
notre capacité à attirer et à retenir du personnel de direction,
scientifique et médical hautement qualifié. Nous dépendons fortement des membres de nos équipes dirigeantes et scientifiques. Nous
pourrions ne pas être en mesure de retenir ces personnes en raison de
l'environnement concurrentiel dans l'industrie de la biotechnologie,
ainsi que de la pénurie mondiale actuelle de ces personnes hautement
qualifiées. La perte des
services de l'une ou l'autre de ces personnes pourrait nuire à
l'atteinte de nos objectifs de recherche, de développement, de
financement et de commercialisation. Nous sommes également au courant des menaces physiques proférées à l'encontre de certaines de ces personnes. En réponse à ces menaces, nous avons déployé une protection personnelle pour ces employés et renforcé notre sécurité en général.
De
plus, nous comptons sur des consultants, des sous-traitants et des
conseillers, y compris des conseillers scientifiques et cliniques, pour
nous aider à formuler notre stratégie de recherche et développement,
d'approbation réglementaire et de commercialisation. Nos conseillers et
37
les
conseillers peuvent être employés par des employeurs autres que nous et
peuvent avoir des engagements en vertu de contrats de consultation ou
de conseil avec d'autres entités qui peuvent limiter leur disponibilité
pour nous. La perte des
services d'un ou de plusieurs de nos employés ou conseillers actuels
pourrait nuire à l'atteinte de nos objectifs de recherche, de
développement, d'approbation réglementaire et de commercialisation. De
plus, nous avons augmenté notre main-d'œuvre de manière flexible grâce à
l'utilisation d'entrepreneurs et de travailleurs à temps partiel. Nous
pourrions ne pas être en mesure de retenir les services de ce
personnel, ce qui pourrait entraîner des retards dans l'exploitation de
notre entreprise.
Le
recrutement et la rétention d'autres employés, consultants et
conseillers qualifiés pour notre entreprise, y compris le personnel
scientifique et technique, seront également essentiels à notre succès. La
concurrence pour le personnel qualifié, y compris dans la recherche sur
l'ARNm, le développement clinique, les opérations cliniques, les
affaires réglementaires, la gestion du domaine thérapeutique et la
fabrication, est intense et le taux de roulement peut être élevé. Nous
pourrions ne pas être en mesure d'attirer et de retenir du personnel à
des conditions favorables compte tenu de la concurrence entre de
nombreuses sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques et des
établissements universitaires pour les personnes ayant des compétences
similaires. De plus, une
mauvaise publicité, l'échec d'études précliniques ou d'essais cliniques
ou des demandes d'autorisation de mise sur le marché peuvent compliquer
le recrutement et la rétention de personnel qualifié. L'impossibilité de recruter,
Nos
employés, enquêteurs principaux et consultants peuvent se livrer à une
mauvaise conduite ou à d'autres activités inappropriées, y compris le
non-respect des normes et exigences réglementaires et les délits
d'initiés, ce qui pourrait avoir un effet négatif sur les résultats de
nos opérations.
Nous
sommes exposés au risque de fraude ou d'autres fautes de la part de nos
employés, enquêteurs principaux et consultants, malgré nos efforts
soutenus pour prévenir de telles fautes grâce à la surveillance des
sponsors. L'inconduite de
ces parties pourrait inclure des manquements intentionnels à se
conformer aux réglementations de la FDA ou aux réglementations
applicables dans l'Union européenne et d'autres juridictions, à fournir
des informations exactes à la FDA, à l'EMA et à d'autres autorités
réglementaires, à se conformer aux lois et réglementations en matière de
fraude et d'abus de soins de santé dans le aux États-Unis et à
l'étranger, rapportez des informations ou des données financières avec
précision ou divulguez-nous des activités non autorisées. Une
telle faute pourrait également impliquer l'utilisation inappropriée
d'informations obtenues au cours d'essais cliniques ou d'interactions
avec la FDA ou d'autres autorités réglementaires, ce qui pourrait entraîner des sanctions réglementaires et nuire gravement à notre réputation. Nous
avons adopté un code de conduite applicable à tous nos employés, mais
il n'est pas toujours possible d'identifier et de dissuader l'inconduite
des employés, et les précautions que nous prenons pour détecter et
prévenir cette activité peuvent ne pas être efficaces pour contrôler les
risques ou les pertes inconnus ou non gérés. ou en nous protégeant des
enquêtes gouvernementales ou d'autres actions ou poursuites découlant
d'un non-respect des lois ou réglementations. Si
de telles actions sont intentées contre nous et que nous ne parvenons
pas à nous défendre ou à faire valoir nos droits, ces actions pourraient
avoir un impact significatif sur nos activités, notre situation
financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives, y compris
l'imposition d'amendes importantes ou d'autres sanctions. . Nous
avons adopté un code de conduite applicable à tous nos employés, mais
il n'est pas toujours possible d'identifier et de dissuader l'inconduite
des employés, et les précautions que nous prenons pour détecter et
prévenir cette activité peuvent ne pas être efficaces pour contrôler les
risques ou les pertes inconnus ou non gérés. ou en nous protégeant des
enquêtes gouvernementales ou d'autres actions ou poursuites découlant
d'un non-respect des lois ou réglementations. Si
de telles actions sont intentées contre nous et que nous ne parvenons
pas à nous défendre ou à faire valoir nos droits, ces actions pourraient
avoir un impact significatif sur nos activités, notre situation
financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives, y compris
l'imposition d'amendes importantes ou d'autres sanctions. . Nous
avons adopté un code de conduite applicable à tous nos employés, mais
il n'est pas toujours possible d'identifier et de dissuader l'inconduite
des employés, et les précautions que nous prenons pour détecter et
prévenir cette activité peuvent ne pas être efficaces pour contrôler les
risques ou les pertes inconnus ou non gérés. ou en nous protégeant des
enquêtes gouvernementales ou d'autres actions ou poursuites découlant
d'un non-respect des lois ou réglementations. Si
de telles actions sont intentées contre nous et que nous ne parvenons
pas à nous défendre ou à faire valoir nos droits, ces actions pourraient
avoir un impact significatif sur nos activités, notre situation
financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives, y compris
l'imposition d'amendes importantes ou d'autres sanctions. . et
les précautions que nous prenons pour détecter et empêcher cette
activité peuvent ne pas être efficaces pour contrôler les risques ou les
pertes inconnus ou non gérés ou pour nous protéger des enquêtes
gouvernementales ou d'autres actions ou poursuites découlant d'un
non-respect des lois ou réglementations. Si
de telles actions sont intentées contre nous et que nous ne parvenons
pas à nous défendre ou à faire valoir nos droits, ces actions pourraient
avoir un impact significatif sur nos activités, notre situation
financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives, y compris
l'imposition d'amendes importantes ou d'autres sanctions. . et
les précautions que nous prenons pour détecter et empêcher cette
activité peuvent ne pas être efficaces pour contrôler les risques ou les
pertes inconnus ou non gérés ou pour nous protéger des enquêtes
gouvernementales ou d'autres actions ou poursuites découlant d'un
non-respect des lois ou réglementations. Si
de telles actions sont intentées contre nous et que nous ne parvenons
pas à nous défendre ou à faire valoir nos droits, ces actions pourraient
avoir un impact significatif sur nos activités, notre situation
financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives, y compris
l'imposition d'amendes importantes ou d'autres sanctions. .
Les litiges avec les employés et une publicité défavorable pourraient avoir une incidence négative sur nos activités futures.
De
temps à autre, nos employés peuvent intenter des poursuites contre nous
concernant des blessures, la création d'un lieu de travail hostile, la
discrimination, des conflits salariaux et horaires, du harcèlement
sexuel ou d'autres problèmes liés à l'emploi. Au cours des dernières années, il y a eu une augmentation du nombre de plaintes pour discrimination et harcèlement en général. Couplées
à l'expansion des plateformes de médias sociaux et d'appareils
similaires qui permettent aux individus d'accéder à un large public, ces
allégations ont eu un impact négatif important sur certaines
entreprises. Certaines
entreprises qui ont fait face à des poursuites liées à l'emploi ou au
harcèlement ont dû licencier des cadres ou d'autres membres clés du
personnel et ont subi une atteinte à leur réputation qui a eu un impact
négatif sur leurs activités. Si nous devions faire face à des réclamations liées à l'emploi, nos activités pourraient être affectées négativement.
La
distribution et la vente illégales par des tiers de versions
contrefaites de notre vaccin COVID-19 pourraient avoir un impact négatif
sur nos performances financières ou notre réputation.
Des
tiers ont par le passé et peuvent continuer à distribuer et à vendre
illégalement des versions contrefaites de vaccins COVID-19. Les produits contrefaits sont souvent dangereux ou inefficaces, et peuvent même mettre la vie en danger. Les médicaments contrefaits peuvent contenir des substances nocives ou être mal dosés. Cependant,
pour les distributeurs et les utilisateurs, les produits contrefaits
peuvent être visuellement impossibles à distinguer de la version
authentique.
Les
rapports de réactions indésirables aux produits contrefaits, les
niveaux accrus de contrefaçon ou les vaccins COVID-19 dangereux
pourraient affecter de manière significative la confiance du public dans
notre vaccin COVID-19 ou d'autres produits candidats. Il
est possible que des événements indésirables causés par des vaccins
contrefaits dangereux soient attribués par erreur à notre vaccin
COVID-19. De plus, les
vols de stocks dans les entrepôts, les usines ou en transit, qui sont
par la suite stockés de manière inappropriée et qui sont vendus via des
canaux non autorisés, pourraient avoir un impact négatif sur la sécurité
des patients, notre réputation et nos activités. Perte publique de
38
la
confiance dans l'intégrité de notre vaccin COVID-19 à la suite d'une
contrefaçon ou d'un vol pourrait avoir un effet défavorable important
sur nos activités, nos résultats d'exploitation et notre situation
financière.
Nous
et nos collaborateurs ou autres sous-traitants ou consultants dépendons
des systèmes de technologie de l'information, et toute défaillance de
ces systèmes pourrait nuire à notre entreprise. Les
failles de sécurité, la perte de données et d'autres perturbations
pourraient compromettre des informations sensibles liées à nos activités
ou nous empêcher d'accéder à des informations critiques et nous exposer
à une responsabilité, ce qui pourrait avoir une incidence négative sur
nos activités, nos résultats d'exploitation et notre situation
financière.
Nos
systèmes informatiques internes et ceux de nos collaborateurs,
fournisseurs et autres sous-traitants ou consultants actuels et futurs
sont vulnérables aux dommages causés par les virus informatiques, les
accès non autorisés, les catastrophes naturelles, le terrorisme, les
menaces de cybersécurité, la guerre et les pannes de télécommunications
et électriques. Si une
défaillance importante du système, un accident ou une faille de sécurité
devait se produire et entraîner des interruptions de nos opérations,
cela pourrait entraîner une perturbation importante de nos programmes de
développement et de nos activités commerciales, que ce soit en raison
de la perte de nos secrets commerciaux ou d'autres informations
exclusives. ou d'autres perturbations similaires. Par example, la
perte de données d'essais cliniques d'un ou plusieurs essais cliniques
en cours, terminés ou futurs pourrait entraîner des retards dans nos
efforts d'approbation réglementaire et augmenter considérablement nos
coûts de récupération ou de reproduction des données. De
plus, en raison de notre approche consistant à mener plusieurs essais
cliniques en parallèle, toute violation de nos systèmes informatiques
peut entraîner une perte de données ou compromettre l'intégrité des
données dans bon nombre de nos programmes à de nombreuses étapes de
développement. Toute
violation, perte ou compromission des données personnelles des
participants aux essais cliniques peut également nous exposer à des
amendes et sanctions civiles, y compris en vertu du règlement général de
l'UE sur la protection des données, ou du RGPD, de la loi pertinente
d'un État membre de l'UE, de la loi HIPAA et d'autres États pertinents.
et les lois fédérales sur la protection de la vie privée aux États-Unis.
Bien
que nous n'ayons connu aucune défaillance importante du système, aucun
accident ou aucune faille de sécurité à ce jour, nous et un fournisseur
avons été séparément dans le passé victimes d'une faille de sécurité
nous obligeant à effectuer sans le savoir des paiements à des tiers qui
ont pu obtenir un accès non autorisé à notre et les systèmes de
messagerie du fournisseur. De
plus, en décembre 2020, nous avons été informés par l'EMA que l'agence
faisait l'objet d'une cyberattaque et que certains documents relatifs à
notre soumission réglementaire pour notre candidat vaccin COVID-19, qui
était stocké sur un serveur de l'EMA, avaient été consultés illégalement
. Aucun de nos systèmes
n'a été piraté dans le cadre de cet incident et nous ne savons pas si
des participants à l'étude ont été identifiés grâce aux données
consultées.
Nous
avons mis en place des systèmes et des procédures pour minimiser la
probabilité que de tels incidents se reproduisent ; cependant, nous ne
pouvons pas garantir que des tiers ne pourront pas obtenir un accès non
autorisé ou violer nos systèmes à l'avenir. Tout
accès non autorisé ou violation de ce type pourrait avoir une incidence
défavorable sur nos activités, nos résultats d'exploitation et notre
situation financière.
Nos
plans de continuité des activités et de reprise après sinistre peuvent
ne pas nous protéger adéquatement contre une catastrophe grave.
Nous
reconnaissons la nécessité d'élaborer des plans de reprise après
sinistre, de continuité des activités et de conservation des documents
qui nous permettraient d'être opérationnels malgré les pertes ou les
événements imprévus,
y
compris les catastrophes naturelles telles qu'un tremblement de terre,
un incendie, un ouragan, une tornade, inondation ou coupure de courant
importante ; les crises de santé publique telles que la pandémie de COVID-19 ; les
crises politiques, telles que les attentats terroristes, la guerre et
toute autre instabilité politique, y compris les tensions géopolitiques
persistantes liées aux actions de la Russie en Ukraine, les sanctions
qui en résultent imposées par les États-Unis et d'autres pays et les
mesures de représailles prises par la Russie en réponse à ces
sanctions ; ou d'autres événements catastrophiques
. Sans
plans de reprise après sinistre, de continuité des activités et de
conservation des documents, si nous rencontrons des difficultés ou des
sinistres avec nos installations de fabrication, nos installations de
distribution, notre siège social ou ceux de tiers sur lesquels nous
comptons, nos systèmes, opérations et informations critiques pourraient
ne pas être restaurés. en temps opportun, ou pas du tout, et cela
pourrait avoir un effet défavorable sur nos activités.
Les
poursuites en responsabilité du fait des produits à notre encontre
pourraient nous faire assumer des responsabilités substantielles et
pourraient limiter la commercialisation de nos produits candidats
actuels ou futurs.
Nous
sommes confrontés à un risque inhérent d'exposition à la responsabilité
du fait des produits lié au test de l'un de nos produits candidats
actuels ou futurs dans le cadre d'essais cliniques, et à un risque
encore plus grand lié à tout produit commercialisé, tel que notre vaccin
COVID-19. Si nous ne
parvenons pas à nous défendre avec succès contre les allégations selon
lesquelles nos produits candidats ont causé des blessures, nous
pourrions encourir des responsabilités importantes. Indépendamment du bien-fondé ou du résultat final, les réclamations en responsabilité peuvent entraîner :
•
baisse de la demande pour tout produit candidat que nous pourrions développer ;
39
•
perte de revenus ;
•
des récompenses monétaires substantielles aux patients, aux volontaires sains ou à leurs enfants ;
•
le temps et les coûts importants pour défendre le litige connexe ;
•
le retrait des participants aux essais cliniques ;
•
l'incapacité de commercialiser tout produit candidat que nous pourrions développer ; et
•
atteinte à notre réputation et attention médiatique négative importante.
Nous
souscrivons une assurance pour les essais cliniques, y compris une
assurance responsabilité civile produit, que nous estimons suffisante
compte tenu de nos opérations commerciales et de nos programmes
cliniques actuels ; cependant, nous pourrions ne pas être en mesure de
maintenir une couverture d'assurance à un coût raisonnable ou en
quantités suffisantes pour nous protéger contre les pertes dues à la
responsabilité. Nous avons
élargi notre couverture d'assurance pour inclure les réclamations en
responsabilité du fait des produits découlant de l'utilisation de notre
vaccin COVID-19 ; cependant,
le montant de la couverture que nous avons obtenue peut ne pas être
adéquat et nous pourrions ne pas être en mesure de maintenir une
assurance responsabilité du fait des produits pour notre vaccin COVID-19
à des conditions commercialement raisonnables à l'avenir. À
l'occasion, des jugements importants ont été rendus dans des recours
collectifs fondés sur des médicaments ou des traitements médicaux ayant
eu des effets indésirables imprévus.
Si
nos produits faisaient l'objet d'un rappel de produit, cela pourrait
nuire à notre réputation, à nos résultats commerciaux et financiers.
La
FDA et les autorités gouvernementales similaires dans d'autres
juridictions ont le pouvoir d'exiger le rappel de certains produits
commercialisés. Dans le
cas de la FDA, le pouvoir d'exiger le rappel d'un produit biologique
doit être fondé sur une conclusion de la FDA selon laquelle un lot ou
une autre quantité du produit biologique présente un danger imminent ou
substantiel pour la santé publique. En
outre, certains organismes gouvernementaux en dehors des États-Unis ont
le pouvoir d'exiger le rappel de tout produit candidat en cas de
défauts matériels ou de défauts de conception ou de fabrication. Les
fabricants peuvent, de leur propre initiative, rappeler un produit si
une déficience matérielle dans un produit est découverte. Un
rappel mandaté par le gouvernement ou volontaire de notre part pourrait
survenir à la suite d'erreurs de fabrication, de défauts de conception
ou d'étiquetage ou d'autres lacunes et problèmes.
Le
rappel de l'un de nos produits candidats détournerait des ressources
managériales et financières et aurait un effet défavorable sur notre
situation financière et nos résultats d'exploitation. Une annonce de rappel pourrait nuire à notre réputation auprès des clients et affecter négativement nos ventes, le cas échéant.
Notre
capacité à surveiller et à répondre efficacement aux évolutions et
attentes rapides et continues relatives aux questions environnementales,
sociales et de gouvernance (« ESG »), y compris les attentes et
préoccupations sociales connexes, peut imposer des coûts inattendus ou
entraîner une atteinte à la réputation ou autre qui pourrait avoir un
effet défavorable important sur nos activités, notre situation
financière, nos flux de trésorerie et nos résultats d'exploitation et
pourrait entraîner une baisse de la valeur marchande de nos actions
ordinaires.
Il
y a des développements rapides et continus et des attentes changeantes
concernant les questions et facteurs ESG tels que l'impact de nos
opérations sur l'environnement, l'accès à notre vaccin COVID-19, la
gouvernance d'entreprise, nos pratiques relatives à la gestion
responsable des produits, la gestion de l'éthique des affaires, les
ressources humaines. la diligence en matière de droits dans notre chaîne
d'approvisionnement et le développement des ressources humaines, ce qui
peut entraîner une surveillance réglementaire, sociale ou autre accrue
de notre part. En ce qui
concerne les risques climatiques, nous sommes censés traiter les risques
climatiques dus à notre propre contribution au changement climatique
(perspective de l'intérieur vers l'extérieur), les risques dus aux
effets physiques du changement climatique ainsi que les risques de
transition (perspective de l'extérieur vers l'intérieur) et les
interactions entre les deux. perspectives (« double matérialité »). Si
nous ne sommes pas en mesure de reconnaître et de répondre de manière
adéquate à ces développements et à ces évolutions gouvernementales,
sociétales, aux attentes
des investisseurs et des ONG concernant ces questions ESG, nous
pourrions manquer des opportunités d'entreprise, faire l'objet d'un
examen approfondi, engager des coûts inattendus ou subir des dommages à
notre réputation ou à nos différentes marques. Si
l'un de ces événements devait se produire, cela pourrait avoir un effet
défavorable important sur nos activités, notre situation financière,
nos flux de trésorerie et nos résultats d'exploitation, et la valeur
marchande de nos actions ordinaires pourrait baisser.
Nous
avons observé qu'en plus de l'importance de leur performance
financière, les entreprises sont de plus en plus jugées sur leur
performance en matière ESG. Diverses
organisations mesurent la performance des entreprises sur ces sujets
ESG, et les résultats de ces évaluations sont largement diffusés. Nous
pouvons ne pas respecter les normes ou les meilleures pratiques mises
en avant par ces organisations ou par des organismes gouvernementaux ou
réglementaires. En outre,
les investissements dans des fonds spécialisés dans les entreprises qui
obtiennent de bons résultats dans ces évaluations sont de plus en plus
populaires, et les grands investisseurs institutionnels ont publiquement
souligné l'importance de ces mesures ESG dans leurs décisions
d'investissement. Compte
tenu de l'attention accrue des investisseurs aux questions ESG, il n'est
pas certain que nous parviendrons à gérer ces questions avec succès ou
que nous réussirons
40
répondre avec succès aux attentes de la société quant à notre rôle propre. Toute
défaillance réelle ou perçue de notre part à cet égard pourrait avoir
un effet défavorable important sur notre réputation et sur nos
activités, le cours de nos actions, notre situation financière ou nos
résultats d'exploitation, y compris la durabilité de nos activités dans
le temps.
Risques liés à la fabrication de notre vaccin COVID-19, de nos produits candidats et du futur pipeline
Nos
produits candidats ARNm sont basés sur de nouvelles technologies et
tout produit candidat que nous développons peut être complexe et
difficile à fabriquer. Nous
pouvons rencontrer des difficultés dans la fabrication, la sortie du
produit, la durée de conservation, les tests, le stockage, la gestion de
la chaîne d'approvisionnement ou l'expédition. Si
nous ou l'un des fabricants tiers avec lesquels nous travaillons
rencontrons de telles difficultés, notre capacité à fournir du matériel
pour les essais cliniques ou tout produit approuvé pourrait être
retardée ou arrêtée.
Les procédés de fabrication de notre vaccin COVID-19 et de nos produits candidats sont nouveaux et complexes. En
raison de la nature nouvelle de cette technologie et de l'expérience
limitée à une production à plus grande échelle, nous pouvons rencontrer
des difficultés dans la fabrication, la libération du produit, la durée
de conservation, les tests, le stockage et la gestion de la chaîne
d'approvisionnement, ou l'expédition. Ces
difficultés peuvent être dues à un certain nombre de raisons, y
compris, mais sans s'y limiter, la complexité de la production de lots à
plus grande échelle, la défaillance de l'équipement, le choix et la
qualité des matières premières et des excipients, la technologie des
tests analytiques et l'instabilité du produit. Dans
un effort pour optimiser les caractéristiques des produits, nous avons
par le passé et pourrions à l'avenir apporter des modifications à nos
produits candidats dans leur formulation et leurs conditions de
fabrication et de stabilité. Il en est résulté dans le passé, et peut en résulter à l'avenir, de
devoir réapprovisionner des lots pour des activités précliniques,
cliniques ou commerciales lorsque la stabilité du produit pendant le
stockage est insuffisante et que l'approvisionnement est insuffisant. Une
stabilité ou une durée de conservation insuffisante de nos produits
candidats pourrait retarder considérablement notre capacité ou celle de
nos collaborateurs à poursuivre l'essai clinique pour ce produit
candidat ou nous obliger à commencer un nouvel essai clinique avec un
produit pharmaceutique nouvellement formulé, en raison de la nécessité
de fabriquer d'autres approvisionnement préclinique, clinique ou
commercial.
Par exemple, en
mars 2021, nous avons reçu des plaintes sur la qualité des produits liées
à notre vaccin COVID-19 à Hong Kong. Une
enquête approfondie sur ces plaintes a conclu que les plaintes
signalées concernant la qualité des produits étaient dues à la
combinaison d'un processus de fermeture de conteneur déficient, ou de
sertissage, dans une organisation de fabrication sous contrat spécifique
lorsque ces conteneurs ont ensuite été expédiés dans des conditions
ultra-froides créées par l'expédition sur des la glace. L'enquête n'a identifié aucun problème de sécurité lié aux plaintes concernant la qualité des produits. Nous
et notre partenaire de collaboration pour le vaccin COVID-19, Fosun, à
Hong Kong, avons par la suite fourni des flacons de vaccin COVID-19 de
remplacement, mais nous ne pouvons pas vous assurer que nous ne
connaîtrons pas de plaintes similaires concernant la qualité des
produits à l'avenir.
Notre
taux d'innovation est élevé, ce qui a entraîné et continuera
d'entraîner un degré élevé de changements technologiques qui peuvent
avoir un impact négatif sur la comparabilité des produits pendant et
après le développement clinique. En
outre, les changements technologiques peuvent entraîner la nécessité de
changements, de modifications ou d'approvisionnement d'une nouvelle
infrastructure de fabrication ou peuvent affecter négativement les
relations avec des tiers.
Le
processus de génération de médicaments à base d'ARNm est complexe et,
s'il n'est pas développé et fabriqué dans des conditions bien
contrôlées, il peut avoir un impact négatif sur l'activité
pharmacologique. Nous
pourrions rencontrer des difficultés pour augmenter notre processus de
fabrication, ce qui pourrait avoir un impact sur l'approvisionnement
clinique et commercial. De
plus, pour les thérapies individualisées, nous pouvons rencontrer des
problèmes avec notre capacité à fabriquer rapidement et efficacement des
produits compte tenu des exigences à la demande de ces thérapies, ce
qui pourrait avoir un impact sur l'approvisionnement clinique et
commercial.
Alors
que nous continuons à développer de nouveaux procédés de fabrication
pour notre substance médicamenteuse et notre produit médicamenteux, les
changements que nous apportons au procédé de fabrication peuvent avoir
une incidence, à leur tour, sur les spécifications et la stabilité du
produit médicamenteux. Des
changements dans nos processus de fabrication peuvent entraîner l'échec
de lots, ce qui pourrait entraîner un retard important dans nos essais
cliniques ou une incapacité à fournir des quantités commerciales
suffisantes de produits pharmaceutiques. Notre
produit d'ARNm, s'il est approuvé, et nos produits candidats peuvent
s'avérer avoir un profil de stabilité qui conduit à une durée de
conservation défavorable. Cela pose un risque en termes d'approvisionnement, de gaspillage de stock et de coût plus élevé des marchandises.
Nous dépendons d'un certain nombre de fournisseurs d'équipement qui mettent également en œuvre de nouvelles technologies. De plus, nous avons développé notre propre équipement de fabrication sur mesure pour certains de nos produits candidats. Si
ces équipements fonctionnent mal ou si nous rencontrons des problèmes
de performances inattendus, nous pourrions rencontrer des retards ou des
interruptions de l'approvisionnement clinique et commercial.
En
raison du nombre de programmes différents, nous pouvons avoir une
contamination croisée des produits à l'intérieur de nos usines, CRO,
organisations de fabrication sous contrat externes, ou CMO, fournisseurs
ou dans la clinique qui affectent l'intégrité de notre
41
des produits. De
plus, pour certains programmes, l'échelle de fabrication est
extrêmement petite par rapport aux volumes d'approvisionnement standard,
de sorte que nous courons le risque de contaminer le processus chaque
fois que nous rouvrons un conteneur pour utiliser les fournitures
restantes.
Au
fur et à mesure que nous augmentons la production de fabrication pour
des programmes particuliers, nous prévoyons d'améliorer continuellement
le rendement, la pureté et les propriétés pharmaceutiques de nos
produits candidats, des études permettant l'IND jusqu'au lancement
commercial, y compris la stabilité de la durée de conservation et les
propriétés de solubilité du produit médicamenteux et de la substance
médicamenteuse. En raison
de l'amélioration continue des processus de fabrication, nous pouvons
changer de processus pour un programme particulier au cours du
développement. Cependant,
après le changement de processus, plus de temps est nécessaire pour les
tests de propriétés pharmaceutiques, tels que les tests de stabilité de
six ou 12 mois. Cela peut
nécessiter le réapprovisionnement en matériel clinique ou commercial, ou
la création de lots GMP supplémentaires pour répondre à la demande
d'essais cliniques avant que ces tests de propriétés pharmaceutiques ne
soient terminés.
Nous
utilisons un certain nombre de matières premières et d'excipients qui
sont soit nouveaux pour l'industrie pharmaceutique, soit utilisés d'une
nouvelle manière. Certaines
de ces matières premières et excipients n'ont pas été mises à l'échelle
à un niveau permettant de soutenir l'approvisionnement commercial et
pourraient connaître des échecs de fabrication ou de test inattendus, ou
des pénuries d'approvisionnement. De
tels problèmes avec les matières premières et les excipients pourraient
entraîner des retards ou des interruptions de l'approvisionnement
clinique et commercial de notre vaccin COVID-19 et de nos produits
candidats. De plus,
maintenant et à l'avenir, un ou plusieurs de nos programmes peuvent
avoir une seule source d'approvisionnement pour les matières premières
et les excipients. Certains
de nos fournisseurs sont situés dans des pays (par exemple les
États-Unis) différents de nos sites de fabrication (par exemple
l'Allemagne).
Nous
avons mis en place un certain nombre d'essais analytiques, et nous
devrons peut-être en établir plusieurs autres, pour évaluer la qualité
de nos produits candidats ARNm. Nous
pouvons identifier des lacunes dans notre stratégie de tests
analytiques qui pourraient empêcher la libération du produit ou
pourraient nécessiter le retrait ou le rappel du produit. Par
exemple, nous pouvons découvrir de nouvelles impuretés qui ont un
impact sur la sécurité, l'efficacité ou la stabilité du produit. Cela
peut entraîner une incapacité à libérer des produits candidats d'ARNm
jusqu'à ce que le processus de fabrication ou de test soit rectifié.
Nos
produits et intermédiaires de produits sont extrêmement sensibles à la
température, et nous pouvons apprendre que l'un ou l'ensemble de nos
produits sont moins stables que souhaité. Nous pouvons également constater que les conditions de transport ont un impact négatif sur la qualité des produits. Cela
peut nécessiter des modifications de la formulation ou du processus de
fabrication d'un ou plusieurs de nos produits candidats et entraîner des
retards ou des interruptions de l'approvisionnement clinique ou
commercial. En outre, le
coût associé à ces services de transport et le bassin limité de
fournisseurs peuvent également ajouter des risques supplémentaires de
rupture d'approvisionnement. Comme
nous transportons des produits intermédiaires avec des temps de
maintien en réfrigération (TIR) et des temps autorisés hors
réfrigération (TOR) sur de longues distances et en traversant les
frontières, les problèmes de trafic et les retards douaniers pourraient
entraîner la perte de lots qui devraient être remplacés.
Certains
de nos produits candidats sont fabriqués de manière unique pour chaque
patient et nous pouvons rencontrer des difficultés de production,
notamment en ce qui concerne la mise à l'échelle de nos capacités de
fabrication. Si nous ou
l'un des fabricants tiers avec lesquels nous concluons des contrats
rencontrons ce type de difficultés, notre capacité à fournir nos
produits candidats pour des essais cliniques ou nos produits pour les
patients, s'ils sont approuvés, pourrait être retardée ou arrêtée, ou
nous pourrions être incapables maintenir une structure de coûts
commercialement viable.
Nous
concevons et fabriquons sur mesure certains produits candidats qui sont
uniques et adaptés spécifiquement à chaque patient. La
fabrication de lots uniques de ces produits candidats est susceptible
de perdre ou de tomber en panne en raison de problèmes liés à :
•
la logistique associée au prélèvement d'un échantillon de tumeur, de sang ou d'autre tissu d'un patient ;
•
expédier ces échantillons à une installation de séquençage génétique ;
•
séquençage de nouvelle génération de l'ARNm tumoral ;
•
biopsie
d'une quantité suffisante de tissu cancéreux pour permettre un
séquençage et une identification appropriés des mutations spécifiques de
la tumeur ;
•
identification des mutations appropriées spécifiques à la tumeur ;
•
l'utilisation
d'un programme logiciel, comprenant des composants propriétaires et
open source, qui est hébergé dans le cloud et une partie de notre
produit candidat, pour aider à la conception de l'ARNm spécifique au
patient, lequel logiciel doit être maintenu et sécurisé ;
•
conception efficace de l'ARNm spécifique au patient qui code pour les néo-antigènes requis ;
•
des
défaillances de fabrication spécifiques à un lot ou des problèmes qui
surviennent en raison du caractère unique de chaque lot spécifique à un
patient et qui peuvent ne pas avoir été prévus ;
42
•
les échecs des tests de contrôle qualité ;
•
les échecs inattendus des lots mis en stabilité ;
•
des
pénuries ou des problèmes de contrôle de la qualité avec des
assemblages à usage unique, des consommables ou des pièces critiques
provenant de fournisseurs tiers qui doivent être remplacés pour chaque
lot spécifique à un patient ;
•
des
coûts importants associés à la fabrication individualisée qui
pourraient nuire à notre capacité à poursuivre le développement ;
•
fabrication et libération réussies et dans les délais du lot spécifique au patient ;
•
problèmes d'expédition rencontrés lors de l'acheminement du lot vers le lieu de prise en charge du patient ;
•
la
capacité à définir un profil d'innocuité cohérent à une dose donnée
lorsque chaque participant reçoit un traitement unique ; et
•
notre dépendance à l'égard de fournisseurs uniques.
Nous continuons également à faire évoluer notre propre équipement de fabrication sur mesure. Cet
équipement peut ne pas fonctionner comme prévu, ce qui peut entraîner
des écarts dans le produit pharmaceutique en cours de fabrication. Cela
peut entraîner une augmentation de l'échec des lots et l'incapacité
d'approvisionner les patients inscrits à l'essai clinique. Si
nos plans de développement clinique sont élargis, en raison de la
nature personnalisée de l'équipement et des assemblages à usage unique,
nous pourrions ne pas être en mesure de répondre de manière fiable à ce
besoin élargi sans investissements importants. De
plus, il y aura un temps considérable pour agrandir nos installations
ou construire de nouvelles installations avant que nous puissions
commencer à répondre à toute demande commerciale si un ou plusieurs de
nos produits candidats sont approuvés. Cette
expansion ou l'ajout de nouvelles installations pourrait également
entraîner des problèmes de comparabilité des produits, ce qui peut
retarder davantage l'introduction d'une nouvelle capacité.
Étant
donné que certains de nos produits candidats sont fabriqués pour chaque
patient individuel, nous serons tenus de maintenir une chaîne
d'identité en ce qui concerne l'échantillon de tissu de chaque patient,
de séquencer les données dérivées de cet échantillon de tissu,
d'analyser les résultats de l'analyse génomique de ce patient et le
produit fabriqué sur mesure produit pour chaque patient. Le
maintien d'une telle chaîne d'identité est difficile et complexe, et ne
pas le faire pourrait entraîner une confusion des produits, des
résultats indésirables pour les patients, la perte d'un produit ou des
mesures réglementaires, y compris le retrait de tout produit approuvé du
marché. De plus, comme
nos produits candidats sont développés à travers des études cliniques de
stade précoce jusqu'à des essais cliniques de stade ultérieur en vue de
l'approbation et de la commercialisation, nous nous attendons à ce que
de multiples aspects de la collecte, de l'analyse, de la les processus de fabrication et de livraison seront modifiés dans le but d'optimiser les processus et les résultats. Ces
changements pourraient ne pas atteindre les objectifs visés, et chacun
de ces changements pourrait amener nos produits candidats à fonctionner
différemment de ce que nous attendons, ce qui pourrait affecter les
résultats des essais cliniques.
Notre
incapacité à fabriquer des quantités suffisantes de notre vaccin
COVID-19 ou de l'un de nos produits candidats, ou notre non-respect des
exigences réglementaires applicables, aurait une incidence importante et
défavorable sur nos activités.
La
fabrication est un élément essentiel de notre approche d'immunothérapie
individualisée, et nous avons considérablement investi dans nos
installations de fabrication, y compris l'acquisition d'un site de
fabrication à Marburg, en Allemagne. Toute la fabrication interne est effectuée selon les directives GMP. Nous nous appuyons également sur un réseau de CMO pour la fabrication de notre vaccin COVID-19. Nous
ne dépendons d'aucun CMO externe pour la fabrication de nos produits
candidats individualisés et, à l'heure actuelle, nous avons une
redondance limitée entre nos installations. En raison de la nature individualisée de nos produits candidats, nous ne maintenons pas de réserves de produits. Si
l'un de nos sites de fabrication ou ceux de nos CMO externes
rencontrent des difficultés, notamment liées à la fabrication, à la
sortie du produit, à la durée de conservation, aux tests, au stockage et
à la gestion de la chaîne d'approvisionnement ou à l'expédition, nos
programmes de développement clinique peuvent être retardés ou suspendus
jusqu'à ce que nous ou nos CMO externes puissions reprendre nos
activités. Nous pourrions également être tenus d'engager des dépenses importantes pour résoudre ces difficultés.
Nos
installations sont soumises à diverses exigences réglementaires et
peuvent être soumises à l'inspection de la FDA ou d'autres autorités
réglementaires.
Si
nous ou nos CMO externes ne parvenons pas à fabriquer avec succès du
matériel conforme à nos spécifications et aux exigences réglementaires
strictes de la FDA, de l'EMA ou d'autorités réglementaires comparables
dans d'autres juridictions, nous ne pourrons peut-être pas compter sur
nos installations de fabrication ou celles de nos CMO externes. pour la
fabrication de nos produits candidats. Si
la FDA, l'EMA ou une autre autorité de réglementation comparable juge
que nos installations sont inadéquates pour la fabrication de notre
vaccin COVID-19 ou de nos produits candidats ou si ces installations
font l'objet de mesures d'exécution à l'avenir ou sont autrement
inadéquates, nous devrons peut-être trouver installations de fabrication
alternatives, ce qui aurait un impact significatif sur notre capacité à
développer, à obtenir l'approbation réglementaire ou à commercialiser
notre vaccin COVID-19 ou nos produits candidats.
43
De
plus, nous pouvons rencontrer des difficultés de fabrication en raison
de contraintes de ressources ou à la suite de conflits de travail ou
d'environnements politiques instables. Si
nous devions rencontrer l'une de ces difficultés, notre capacité à
fournir notre vaccin COVID-19 ou nos produits candidats aux patients en
essais cliniques, ou à fournir des produits pour le traitement des
patients, une fois approuvés, serait compromise.
Nous
sommes soumis à des risques réglementaires et opérationnels associés à
l'infrastructure physique et numérique de nos installations de
fabrication internes et de celles de nos prestataires de services
externes.
La conception de nos installations est basée sur les normes en vigueur pour les installations de biotechnologie. Ils ont été examinés et approuvés par les autorités allemandes locales et ont également reçu des licences de fabrication GMP. Nous
avons conçu nos installations pour intégrer un niveau important
d'automatisation des équipements avec l'intégration de plusieurs
systèmes numériques pour améliorer l'efficacité des opérations. Nous
avons tenté d'atteindre un niveau élevé de numérisation pour les
installations de fabrication cliniques et commerciales par rapport aux
normes de l'industrie. Bien
que cela vise à améliorer l'efficacité opérationnelle, cela peut
entraîner un risque supplémentaire de dysfonctionnement de l'équipement
de traitement et même de défaillance ou d'arrêt global du système de
fabrication en raison de facteurs internes ou externes, y compris, mais
sans s'y limiter, des problèmes de conception, la compatibilité du
système ou des failles potentielles de cybersécurité. Cela peut entraîner un retard dans l'approvisionnement ou l'arrêt de nos installations. Toute
interruption de nos capacités de fabrication pourrait entraîner des
retards dans notre capacité de production de nos substances
médicamenteuses ou de nos produits pharmaceutiques, imposer des coûts
supplémentaires ou nous obliger à identifier, qualifier et établir un
site de fabrication alternatif, dont la survenance pourrait avoir un
effet négatif important sur nos activités, notre situation financière,
nos résultats d'exploitation et nos perspectives.
Au
fur et à mesure que nous élargissons notre développement et notre
capacité commerciale, nous pouvons établir des capacités de fabrication
supplémentaires et nous étendre à d'autres sites ou zones géographiques,
ce qui peut entraîner des retards réglementaires ou s'avérer coûteux. Si
nous ne sélectionnons pas le bon emplacement, achevons la construction
de manière efficace, recrutons le personnel requis et gérons
généralement notre croissance efficacement, le développement et la
production de nos produits candidats pourraient être retardés ou
réduits. Des
investissements supplémentaires peuvent être nécessaires si des
changements dans notre processus de fabrication entraînent des
changements nécessaires dans notre infrastructure.
Notre
vaccin COVID-19 et certains de nos produits candidats dépendent de la
disponibilité de matières premières spécialisées, qui peuvent ne pas
nous être disponibles à des conditions acceptables ou pas du tout.
Nos
produits candidats nécessitent de nombreuses matières premières
spécialisées, dont certaines sont fabriquées par de petites entreprises
aux ressources et à l'expérience limitées pour soutenir un produit
commercial, et les fournisseurs peuvent ne pas être en mesure de livrer
des matières premières conformes à nos spécifications. En
outre, certains de ces fournisseurs soutiennent normalement les
entreprises hospitalières basées sur le sang et n'ont généralement pas
la capacité de prendre en charge les produits commerciaux fabriqués
selon les BPF par des entreprises biopharmaceutiques. Ces
fournisseurs peuvent être mal équipés pour répondre à nos besoins, en
particulier dans des circonstances inhabituelles telles qu'une
inspection de la FDA ou une crise médicale, telle qu'une contamination
généralisée. Nous n'avons
pas non plus de contrats avec bon nombre de ces fournisseurs et il se
peut que nous ne soyons pas en mesure de conclure des contrats avec eux à
des conditions acceptables ou pas du tout. Par conséquent,
De
plus, certaines matières premières sont actuellement disponibles auprès
d'un seul fournisseur ou d'un petit nombre de fournisseurs. Nous
ne pouvons pas être sûrs que ces fournisseurs resteront en activité ou
qu'ils ne seront pas achetés par l'un de nos concurrents ou une autre
société qui n'est pas intéressée à continuer à produire ces matériaux
pour l'usage auquel nous sommes destinés. De
plus, le délai nécessaire pour établir une relation avec un nouveau
fournisseur peut être long et nous pouvons subir des retards dans la
satisfaction de la demande si nous devons changer de fournisseur. Le
temps et les efforts nécessaires pour qualifier un nouveau fournisseur
pourraient entraîner des coûts supplémentaires, un détournement de
ressources ou une réduction des rendements de fabrication, ce qui aurait
un impact négatif sur nos résultats d'exploitation. En
outre, nous pourrions ne pas être en mesure de conclure des accords
avec un nouveau fournisseur à des conditions commercialement
raisonnables,
Nous sommes soumis à une surveillance réglementaire importante en ce qui concerne la fabrication de nos produits candidats. Nos
installations de fabrication ou les installations de fabrication de nos
fabricants ou fournisseurs tiers peuvent ne pas répondre aux exigences
réglementaires. Le
non-respect des exigences GMP énoncées dans les réglementations
promulguées par la FDA, l'EMA et d'autres autorités réglementaires
comparables pourrait entraîner des retards et des coûts importants pour
nos produits.
La fabrication d'immunothérapies pour les essais cliniques ou la vente commerciale est soumise à une réglementation étendue. Les
exigences GMP régissent les processus et procédures de fabrication, y
compris la tenue de registres, ainsi que la mise en œuvre et le
fonctionnement de systèmes qualité pour contrôler et assurer la qualité
des produits et des matériaux utilisés dans nos produits et produits
candidats. Un mauvais
contrôle des processus de production GMP peut entraîner des défauts de
qualité des produits qui peuvent avoir un impact sur notre capacité à
fournir des produits, entraînant une perte de revenus potentiels de
vente de produits, des dépassements de coûts et des retards dans les
délais cliniques de nos programmes cliniques, qui pourraient être
importants. Ces problèmes de processus de production incluent, mais ne sont pas limités à :
44
•
écarts critiques dans le processus de fabrication ;
•
pannes d'installations et d'équipements;
•
contamination du produit due à une stratégie de contrôle qualité inefficace ;
•
la
contamination de l'installation telle qu'évaluée par le programme de
surveillance environnementale de l'installation et des services publics;
•
une
gestion inefficace des processus, de l'équipement ou des modifications
analytiques, entraînant l'échec des critères de libération des lots ;
•
défaillances
des matières premières dues à une mauvaise qualification des
fournisseurs ou à des problèmes de conformité réglementaire chez des
fournisseurs critiques ;
•
stabilité inefficace du produit ;
•
échec de la libération des lots ou des tests de contrôle de la qualité des installations et des services publics ;
•
des
actions correctives inefficaces ou des actions préventives prises pour
corriger ou éviter les écarts critiques en raison de notre compréhension
croissante du processus de fabrication à mesure que nous évoluons ; et
•
composants ou consommables en panne ou défectueux.
Nous
devons fournir tous les documents nécessaires à l'appui d'une BLA ou
d'une autre demande d'autorisation de mise sur le marché en temps
opportun et nous devons respecter les exigences GMP de la FDA, de l'EMA
et d'autres pays, qui sont appliquées, dans le cas de la FDA, en partie
par son programme d'inspection des installations.
Les
autorités réglementaires exigent généralement des inspections
représentatives des sites de fabrication pour évaluer la conformité
adéquate aux BPF et aux contrôles de fabrication, comme décrit dans le
dossier. Si nous ou l'un
de nos sites de fabrication tiers ne parvenons pas à fournir une
assurance ou un contrôle qualité suffisant, l'autorisation de poursuivre
la livraison de notre produit commercial ou de commercialiser nos
produits candidats peut ne pas être accordée. Les
inspections par les autorités réglementaires peuvent avoir lieu à tout
moment au cours de la phase de développement ou de commercialisation des
produits. Les inspections
peuvent être spécifiques à un produit ou à une installation pour des
inspections BPF plus larges ou dans le cadre d'un suivi de problèmes de
marché ou de développement que l'organisme de réglementation peut
identifier. Des résultats
d'inspection insuffisants peuvent influencer la capacité de nos
fabricants ou fournisseurs tiers à remplir leurs obligations
d'approvisionnement,
Le
processus de fabrication de tout produit soumis aux processus
d'approbation de la FDA, de l'EMA et d'autres autorités réglementaires,
et nous pouvons avoir besoin de conclure des contrats avec des
fabricants qui, selon nous, peuvent répondre aux exigences des autorités
réglementaires applicables sur une base continue. Si
nous ou nos fabricants tiers ne sommes pas en mesure de fabriquer de
manière fiable selon des spécifications acceptables pour la FDA, l'EMA
ou d'autres autorités réglementaires, nous ou nos collaborateurs pouvons
ne pas obtenir ou maintenir les approbations dont nous avons besoin
pour commercialiser et livrer ces produits. Même
si nous ou nos collaborateurs obtenons l'approbation réglementaire pour
l'une de nos immunothérapies, rien ne garantit que nous ou nos CMO
serons en mesure de fabriquer nos produits candidats selon des
spécifications acceptables pour la FDA, l'EMA ou d'autres autorités
réglementaires, de le
produire en quantités suffisantes pour répondre aux exigences du
lancement potentiel du produit, ou pour répondre à une éventuelle
demande future. Chacun de
ces défis pourrait retarder l'achèvement des essais cliniques,
nécessiter des essais cliniques relais ou la répétition d'un ou
plusieurs essais cliniques, augmenter les coûts des essais cliniques,
retarder l'approbation de nos produits candidats, nuire aux efforts de
commercialisation ou augmenter le coût de nos marchandises. La
survenance de l'un ou l'autre de ces événements pourrait avoir un effet
défavorable sur nos activités, notre situation financière, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives de croissance. augmenter
les coûts des essais cliniques, retarder l'approbation de nos produits
candidats, entraver les efforts de commercialisation ou augmenter le
coût de nos marchandises. La
survenance de l'un ou l'autre de ces événements pourrait avoir un effet
défavorable sur nos activités, notre situation financière, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives de croissance. augmenter
les coûts des essais cliniques, retarder l'approbation de nos produits
candidats, entraver les efforts de commercialisation ou augmenter le
coût de nos marchandises. La
survenance de l'un ou l'autre de ces événements pourrait avoir un effet
défavorable sur nos activités, notre situation financière, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives de croissance.
En
outre, nous pouvons ne pas avoir de contrôle direct sur la capacité de
nos directeurs marketing à maintenir un contrôle qualité, une assurance
qualité et un personnel qualifié adéquats. De
plus, tous nos CMO sont engagés avec d'autres sociétés pour fournir ou
fabriquer des matériaux ou des produits pour ces sociétés, ce qui expose
nos CMO à des risques réglementaires pour la production de ces
matériaux et produits. Par
conséquent, le non-respect des exigences réglementaires pour la
production de ces matériaux et produits peut généralement affecter le
statut réglementaire des installations de nos CMO. Notre
manquement, ou le manquement de nos fabricants tiers, à nous conformer
aux réglementations applicables pourrait entraîner l'imposition de
sanctions à notre encontre, notamment des suspensions cliniques, des
amendes, des injonctions, des sanctions civiles, des retards, la
suspension ou le retrait d'approbations, la révocation de licence, les
saisies ou les rappels de produits candidats ou de produits, les
restrictions d'exploitation et les poursuites pénales, qui pourraient
affecter de manière significative et négative l'approvisionnement de nos
produits et produits candidats (y compris ceux de nos collaborateurs)
et nos opérations commerciales globales. Notre
dépendance future potentielle vis-à-vis d'autres pour la fabrication de
nos produits, produits candidats et matières premières peut avoir une
incidence négative sur nos marges bénéficiaires futures et sur notre
capacité à commercialiser tout produit qui reçoit l'approbation
réglementaire en temps opportun et sur une base concurrentielle.
45
La
FDA, l'EMA et d'autres autorités réglementaires peuvent nous demander
de soumettre à tout moment des échantillons de produits de tout lot de
tout produit approuvé ainsi que les protocoles indiquant les résultats
des tests applicables. Dans
certaines circonstances, la FDA ou d'autres autorités réglementaires
peuvent exiger que nous ne distribuions pas un lot ou des lots jusqu'à
ce que l'agence compétente autorise une telle libération. Les
déviations dans le processus de fabrication, y compris celles affectant
les attributs de qualité et la stabilité, peuvent entraîner des
modifications inacceptables du produit pouvant entraîner des
défaillances de lots ou des rappels de produits. Nos CMO ont, par le passé, connu des défaillances de lots et certains ont peut-être connu des rappels de produits.
Nous
pouvons également rencontrer des problèmes pour recruter et retenir le
personnel scientifique, de contrôle de la qualité et de fabrication
expérimenté nécessaire au fonctionnement de nos processus et opérations
de fabrication, ce qui pourrait entraîner des retards de production ou
des difficultés à maintenir la conformité aux exigences réglementaires
applicables. Bien que nous
formions et qualifiions tout le personnel concernant la manipulation
appropriée de nos produits et matériaux, nous pourrions ne pas être en
mesure de contrôler ou de détecter en fin de compte le sabotage ou la
négligence intentionnels de la part d'un employé ou d'un sous-traitant.
Risques liés à notre dépendance à l'égard de tiers
Nous
avons conclu plusieurs ententes avec une partie liée pour l'exécution
de programmes de recherche non clinique, et ces ententes présentent des
conflits d'intérêts potentiels.
Nous
entretenons une relation de longue date avec l'oncologie
translationnelle du centre médical universitaire de l'université
Johannes Gutenberg de Mayence (
Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg Universität Mainz gemeinnützige GmbH
),
ou TRON, une société à responsabilité limitée à but non lucratif
engagée dans la recherche biopharmaceutique, pour la réalisation de
recherches non cliniques. Pour plus d'informations sur notre relation avec TRON, voir le point 7.B. Principaux actionnaires et transactions avec des parties liées dans le présent rapport annuel sur formulaire 20-F, ci-dessous.
L'existence
ou l'apparence d'un conflit d'intérêts pourrait faire baisser le prix
des ADS ou attirer l'attention des actionnaires, des régulateurs ou
d'autres parties prenantes. De
plus, tout conflit d'intérêts créerait le risque que nos dirigeants
favorisent leurs intérêts personnels par rapport à ceux de nos
actionnaires.
Nous
comptons sur des tiers dans la conduite d'aspects importants de nos
études précliniques et essais cliniques et avons l'intention de nous
fier à des tiers dans la conduite de futurs essais cliniques. Si
ces tiers ne s'acquittent pas correctement de leurs obligations
contractuelles, ne se conforment pas aux exigences réglementaires
applicables ou ne respectent pas les délais prévus, nous pourrions ne
pas être en mesure d'obtenir l'approbation réglementaire pour nos
produits candidats.
Nous
comptons actuellement, et prévoyons de continuer à compter, sur des
tiers, tels que des CRO, des organisations de gestion de données
cliniques, des collaborateurs, des institutions médicales et des
chercheurs cliniques, pour mener divers éléments importants de nos
essais cliniques. Nous
comptons actuellement, et prévoyons de continuer à compter, sur des
tiers pour mener certaines activités de recherche et d'essais
précliniques. Dans certains cas, ces tiers peuvent résilier leurs engagements avec nous. Si nous devions conclure d'autres arrangements, cela retarderait nos activités de découverte ou de développement de produits.
Notre
dépendance à l'égard de ces tiers pour les activités de recherche et de
développement réduira notre contrôle sur ces activités, mais ne nous
dégagera pas de nos responsabilités réglementaires ou contractuelles. Nous
sommes responsables de nous assurer que chacune de nos études
précliniques et essais cliniques est menée conformément au protocole
applicable, aux exigences légales et réglementaires et aux normes
scientifiques. Par
exemple, nous sommes chargés de veiller à ce que chacun de nos essais
cliniques soit mené conformément au plan d'investigation général et aux
protocoles de l'essai.
De
plus, la FDA exige que nous nous conformions aux BPC pour la conduite,
l'enregistrement et la communication des résultats des essais cliniques
afin de garantir que les données et les résultats rapportés sont
crédibles et exacts et que les droits, l'intégrité et la confidentialité
des participants aux essais sont protégés. Nous
sommes également tenus d'enregistrer les essais cliniques en cours et
de publier les résultats des essais cliniques terminés sur une base de
données parrainée par le gouvernement, ClinicalTrials.gov, dans certains
délais. Le non-respect de cette consigne peut entraîner des amendes, une publicité négative et des sanctions civiles et pénales. Pour
toute violation des lois et réglementations lors de la conduite de nos
études précliniques et essais cliniques, nous pourrions faire l'objet de
lettres d'avertissement ou de mesures d'exécution pouvant inclure des
sanctions civiles pouvant aller jusqu'à des poursuites pénales.
Nous
et nos CRO sommes tenus de nous conformer aux réglementations, y
compris les BPC, pour la conduite, la surveillance, l'enregistrement et
la communication des résultats des études précliniques et des essais
cliniques afin de garantir que les données et les résultats sont
scientifiquement crédibles et
46
exactes
et que les participants à l'essai sont adéquatement informés, entre
autres, des risques potentiels liés à la participation à des essais
cliniques. Nous sommes également responsables de veiller à ce que les droits de nos participants aux essais cliniques soient protégés. Ces
réglementations sont appliquées par la FDA, les autorités
réglementaires des États membres de l'UE et les autorités réglementaires
comparables d'autres juridictions pour tout produit candidat en
développement clinique. La
FDA applique les réglementations GCP par le biais d'inspections
périodiques des sponsors des essais cliniques, des chercheurs principaux
et des sites d'essais. Si nous ou nos CRO ne respectons pas les BPC applicables, les
données cliniques générées dans nos essais cliniques peuvent être
jugées non fiables et la FDA ou des autorités réglementaires comparables
d'autres juridictions peuvent nous demander d'effectuer des essais
cliniques supplémentaires avant d'approuver nos demandes de
commercialisation. Nous ne
pouvons pas être sûrs que, après inspection, la FDA déterminera que
l'un de nos futurs essais cliniques sera conforme aux BPC. De
plus, nos essais cliniques doivent être menés avec des produits
candidats produits conformément aux exigences de la réglementation GMP. Notre
incapacité ou l'incapacité de nos CRO à se conformer à ces
réglementations peut nous obliger à répéter les essais cliniques, ce qui
retarderait le processus d'approbation réglementaire et pourrait
également nous exposer à des mesures d'exécution. la FDA déterminera que l'un de nos futurs essais cliniques sera conforme aux BPC. De
plus, nos essais cliniques doivent être menés avec des produits
candidats produits conformément aux exigences de la réglementation GMP. Notre
incapacité ou l'incapacité de nos CRO à se conformer à ces
réglementations peut nous obliger à répéter les essais cliniques, ce qui
retarderait le processus d'approbation réglementaire et pourrait
également nous exposer à des mesures d'exécution. la FDA déterminera que l'un de nos futurs essais cliniques sera conforme aux BPC. De
plus, nos essais cliniques doivent être menés avec des produits
candidats produits conformément aux exigences de la réglementation GMP. Notre
incapacité ou l'incapacité de nos CRO à se conformer à ces
réglementations peut nous obliger à répéter les essais cliniques, ce qui
retarderait le processus d'approbation réglementaire et pourrait
également nous exposer à des mesures d'exécution.
Bien
que nous ayons conçu et prévoyons de concevoir à l'avenir les essais
cliniques de certains de nos produits candidats, nos collaborateurs
concevront les essais cliniques qu'ils gèrent (dans certains cas, avec
notre contribution) et dans le cas d'essais cliniques contrôlés par
nous, nous nous attendons à ce que les CRO mènent tous les essais
cliniques. Par conséquent,
de nombreux aspects importants de nos programmes de développement, y
compris leur conduite et leur calendrier, échappent à notre contrôle
direct. Notre dépendance à
l'égard de tiers pour mener de futures études précliniques et essais
cliniques entraîne un contrôle moins direct sur la gestion des données
développées par le biais d'études précliniques et d'essais cliniques que
ce ne serait le cas si nous comptions entièrement sur notre propre
personnel. Communiquer
avec des tiers peut aussi potentiellement conduire à des erreurs ainsi
qu'à des difficultés dans la coordination des activités. Les parties extérieures peuvent :
•
ont des difficultés de dotation en personnel;
•
ne respecte pas les obligations contractuelles ;
•
rencontrer des problèmes de conformité réglementaire ;
•
subissent des changements de priorités ou connaissent des difficultés financières;
•
établir des relations avec d'autres entités, dont certaines peuvent être nos concurrents ;
•
ont des erreurs humaines ; ou
•
faire l'objet de cyberattaques.
Ces
facteurs peuvent avoir un effet défavorable important sur la volonté ou
la capacité de tiers à mener nos études précliniques et nos essais
cliniques et peuvent nous exposer à des augmentations de coûts
inattendues qui échappent à notre contrôle. Si
les CRO ne réalisent pas les études précliniques et les essais
cliniques de manière satisfaisante, manquent à leurs obligations envers
nous ou ne se conforment pas aux exigences réglementaires, le
développement, l'approbation réglementaire et la commercialisation de
nos produits candidats peuvent être retardés, nous pourrions ne pas être
en mesure de obtenir l'approbation réglementaire et commercialiser nos
produits candidats, ou nos programmes de développement pourraient subir
un préjudice matériel et irréversible. Si
nous ne sommes pas en mesure de nous fier aux données précliniques et
cliniques recueillies par nos CRO, nous pourrions être amenés à répéter,
prolonger la durée de,
Nous
comptons également sur d'autres tiers pour transporter, stocker et
distribuer le matériel nécessaire à nos essais cliniques. Dans
le passé, certains de nos fournisseurs tiers ont mal géré nos
matériaux, entraînant la perte de lots complets ou partiels de
matériaux. Toute autre
défaillance de performance de la part de ces tiers pourrait entraîner
des produits endommagés et pourrait retarder le développement clinique
ou l'approbation de commercialisation de tout produit candidat que nous
pourrions développer ou la commercialisation de nos médicaments, s'ils
sont approuvés, entraînant des pertes supplémentaires et nous privant de
ventes potentielles de produits. revenus, nous obligeant à manquer à
nos engagements contractuels, entraîner des pertes qui ne sont pas
couvertes par les assurances et nuire à notre réputation et à la
perception globale de nos produits sur le marché.
Nos
collaborations existantes, ou tout accord de collaboration futur que
nous pourrions conclure, pourraient échouer, ce qui pourrait limiter
considérablement la probabilité de recevoir les avantages économiques
potentiels de la collaboration et nuire à notre capacité à développer et
à commercialiser nos produits candidats.
Nous
avons conclu des collaborations dans le cadre desquelles nos
collaborateurs ont fourni, et pourraient à l'avenir fournir, des
financements et d'autres ressources pour le développement et la
commercialisation de nos produits candidats. Nous prévoyons conclure d'autres
47
collaborations pour accéder à un financement, des capacités et une expertise supplémentaires à l'avenir. Nos
collaborations existantes, et toute collaboration future que nous
entreprenons, peuvent présenter un certain nombre de risques, notamment
les suivants :
•
les collaborateurs peuvent ne pas exécuter ou hiérarchiser leurs obligations comme prévu ;
•
les essais cliniques menés dans le cadre de telles collaborations peuvent ne pas aboutir ;
•
les
collaborateurs ne peuvent pas poursuivre le développement et la
commercialisation de tout produit candidat qui obtient l'approbation
réglementaire ou peuvent choisir de ne pas poursuivre ou renouveler le
développement ou la commercialisation de programmes sur la base des
résultats d'essais cliniques, de changements dans l'orientation des
collaborateurs ou du financement disponible, ou de facteurs externes,
tels que comme une acquisition, qui détourne des ressources ou crée des
priorités concurrentes ;
•
les
collaborateurs peuvent retarder les essais cliniques, fournir un
financement insuffisant pour les essais cliniques, arrêter un essai
clinique, abandonner un produit candidat, répéter ou mener de nouveaux
essais cliniques, ou exiger une nouvelle formulation d'un produit
candidat pour des essais cliniques ;
•
les
collaborateurs pourraient développer indépendamment, ou développer avec
des tiers, des produits qui concurrencent directement ou indirectement
nos produits candidats si les collaborateurs estiment que des produits
concurrents sont plus susceptibles d'être développés avec succès ou
peuvent être commercialisés à des conditions économiquement plus
attractives que les nôtres ;
•
les
produits candidats développés en collaboration avec nous peuvent être
considérés par nos collaborateurs comme concurrents de leurs propres
produits candidats ou produits, ce qui peut amener les collaborateurs à
cesser de consacrer des ressources au développement ou à la
commercialisation de nos produits candidats ;
•
un
collaborateur détenant des droits de commercialisation et de
distribution sur un ou plusieurs de nos produits candidats qui
obtiennent l'approbation réglementaire peut ne pas consacrer
suffisamment de ressources à la commercialisation et à la distribution
d'un tel produit ;
•
les
désaccords avec des collaborateurs, y compris les désaccords sur les
droits de propriété, l'interprétation du contrat ou le cours préféré de
développement de tout produit candidat, peuvent entraîner des retards ou
l'arrêt de la recherche, du développement ou de la commercialisation de
ces produits candidats, peuvent entraîner des responsabilités
supplémentaires pour nous en ce qui concerne à ces produits candidats,
ou peut entraîner des litiges ou des arbitrages, dont chacun prendrait
du temps et coûterait cher ;
•
les
collaborateurs peuvent ne pas maintenir, protéger, défendre ou
appliquer correctement nos droits de propriété intellectuelle ou peuvent
utiliser nos informations exclusives de manière à provoquer des litiges
qui pourraient compromettre ou invalider notre propriété intellectuelle
ou nos informations exclusives ou nous exposer à des litiges
potentiels ;
•
des
litiges peuvent survenir quant à la propriété de la propriété
intellectuelle développée dans le cadre de nos collaborations ;
•
les
collaborateurs peuvent enfreindre, détourner ou autrement violer les
droits de propriété intellectuelle de tiers, ce qui peut nous exposer à
des litiges et à une responsabilité potentielle ;
•
les
collaborations peuvent être résiliées pour la commodité du
collaborateur et, si elles sont résiliées, le développement de nos
produits candidats peut être retardé, et nous pourrions être tenus de
lever des capitaux supplémentaires pour poursuivre le développement ou
la commercialisation des produits candidats applicables ;
•
les
relations futures peuvent nous obliger à engager des charges non
récurrentes et autres, à augmenter nos dépenses à court et à long terme,
à émettre des titres qui diluent nos actionnaires existants ou à
perturber notre gestion et nos activités ;
•
nous
pourrions faire face à une concurrence importante dans la recherche de
collaborateurs appropriés, et le processus de négociation prend du temps
et est complexe ; et
•
nos
activités internationales par le biais de collaborations, acquisitions
ou coentreprises futures peuvent nous exposer à certains risques
opérationnels, juridiques et autres que nous ne rencontrons pas aux
États-Unis.
Si
nos collaborations n'aboutissent pas au développement et à la
commercialisation réussis de programmes, ou si l'un de nos
collaborateurs met fin à son accord avec nous, nous pourrions ne pas
recevoir de financement de recherche futur ou d'étape, de complément de
prix, de redevances ou d'autres paiements conditionnels dans le cadre
des collaborations. . Si
nous ne recevons pas le financement que nous attendons en vertu de ces
accords, notre développement de produits candidats pourrait être retardé
et nous pourrions avoir besoin de ressources supplémentaires pour
développer nos produits candidats. En outre, en général, nos collaborateurs ont le droit de résilier leurs accords avec nous pour des raisons de commodité. Si
l'un de nos collaborateurs met fin à son entente avec nous, nous
pourrions avoir plus de difficulté à attirer de nouveaux collaborateurs
et notre perception dans les milieux des affaires et de la finance
pourrait en être affectée.
48
Si
nous ne sommes pas en mesure d'établir des collaborations à des
conditions commercialement raisonnables, nous pourrions être amenés à
modifier nos plans de recherche, de développement et de
commercialisation.
Nos
programmes de recherche et de développement de produits et la
commercialisation potentielle de tout produit candidat que nous
développons seuls ou avec des collaborateurs nécessiteront des
liquidités supplémentaires substantielles pour financer les dépenses, et
nous prévoyons que nous continuerons à rechercher des accords de
collaboration avec d'autres dans le cadre du développement et de la
commercialisation potentielle. des produits candidats actuels et futurs
ou le développement de technologies auxiliaires. Nous faisons face à une concurrence importante dans l'établissement de relations avec des collaborateurs appropriés. En
outre, il y a eu un nombre important de regroupements d'entreprises
récents entre de grandes sociétés pharmaceutiques qui ont entraîné une
réduction du nombre de futurs collaborateurs potentiels. Que nous parvenions ou non à un accord définitif pour une collaboration dépendra, entre autres, après
notre évaluation des ressources et de l'expertise du collaborateur, les
termes et conditions de la collaboration proposée et l'évaluation par
le collaborateur proposé d'un certain nombre de facteurs. Ces
facteurs peuvent inclure, entre autres et selon le type de produit ou
de technologie potentiel, une évaluation des opportunités et des risques
de notre technologie, la conception ou les résultats d'études ou
d'essais, la probabilité d'approbation, si nécessaire, de la FDA ou
autorités réglementaires comparables en dehors des États-Unis, le marché
potentiel pour le produit candidat en question, les coûts et les
complexités de la fabrication et de la livraison de ce produit candidat
aux patients, le potentiel des produits et technologies concurrents et
les conditions de l'industrie et du marché en général. les
termes et conditions de la collaboration proposée et l'évaluation par
le collaborateur proposé d'un certain nombre de facteurs. Ces
facteurs peuvent inclure, entre autres et selon le type de produit ou
de technologie potentiel, une évaluation des opportunités et des risques
de notre technologie, la conception ou les résultats d'études ou
d'essais, la probabilité d'approbation, si nécessaire, de la FDA ou
autorités réglementaires comparables en dehors des États-Unis, le marché
potentiel pour le produit candidat en question, les coûts et les
complexités de la fabrication et de la livraison de ce produit candidat
aux patients, le potentiel des produits et technologies concurrents et
les conditions de l'industrie et du marché en général. les
termes et conditions de la collaboration proposée et l'évaluation par
le collaborateur proposé d'un certain nombre de facteurs. Ces
facteurs peuvent inclure, entre autres et selon le type de produit ou
de technologie potentiel, une évaluation des opportunités et des risques
de notre technologie, la conception ou les résultats d'études ou
d'essais, la probabilité d'approbation, si nécessaire, de la FDA ou
autorités réglementaires comparables en dehors des États-Unis, le marché
potentiel pour le produit candidat en question, les coûts et les
complexités de la fabrication et de la livraison de ce produit candidat
aux patients, le potentiel des produits et technologies concurrents et
les conditions de l'industrie et du marché en général.
Les
collaborateurs actuels ou futurs peuvent également envisager d'autres
produits candidats ou technologies pour des indications similaires qui
pourraient être disponibles pour collaborer et déterminer si une telle
collaboration pourrait être plus attrayante que celle avec nous. En
outre, nous pouvons être limités, en vertu des accords de collaboration
existants, à conclure de futurs accords à certaines conditions ou pour
certaines activités de développement avec des collaborateurs potentiels.
Par exemple, nous avons
accordé des droits exclusifs ou des options à Pfizer pour certaines
cibles, et selon les termes de nos accords de collaboration respectifs
avec eux, nous serons limités d'accorder des droits à d'autres parties
pour utiliser notre technologie d'ARNm pour rechercher des produits
potentiels qui répondent à ces cibles. De la même manière,
Les collaborations sont complexes et longues à négocier et à documenter. Il
se peut que nous ne soyons pas en mesure de négocier des collaborations
en temps opportun, à des conditions acceptables ou pas du tout. Si
nous concluons des accords de collaboration supplémentaires, les
conditions négociées peuvent nous obliger à renoncer à des droits qui
diminuent notre rentabilité potentielle du développement et de la
commercialisation des produits candidats en question ou autres. Si
nous ne sommes pas en mesure de conclure des accords de collaboration
supplémentaires, nous pourrions être amenés à réduire la recherche et le
développement du produit candidat ou de la technologie pour lesquels
nous cherchons à collaborer, réduire ou retarder les programmes de
recherche et développement, retarder les échéanciers potentiels de
commercialisation, réduire la portée de toute activité de vente ou de
marketing ou entreprendre des activités de recherche, de développement
ou de commercialisation à nos propres frais.
Nous
avons conclu des accords de licence et pouvons conclure ou chercher à
conclure des accords de licence supplémentaires à l'avenir, et nous
pourrions ne pas réaliser les avantages de ces accords de licence.
Nous
sommes partie à des licences qui nous donnent des droits sur la
propriété intellectuelle de tiers, y compris les brevets et les demandes
de brevets, qui sont nécessaires ou utiles pour notre entreprise. En
particulier, nous avons obtenu des licences d'Actuitas Therapeutics,
CellScript LLC et de sa filiale, mRNA RiboTherapeutics, Inc., pour les
droits de brevet revendiquant certaines utilisations de l'ARN modifié,
ainsi que des licences de certaines autres parties pour la propriété
intellectuelle utile dans les formulations pharmaceutiques. Nous pouvons conclure des licences supplémentaires sur la propriété intellectuelle de tiers à l'avenir.
Le
succès des produits développés sur la base d'une technologie sous
licence dépendra en partie de la capacité de nos concédants actuels et
futurs à poursuivre, obtenir, maintenir, protéger, appliquer et défendre
la protection par brevet de notre propriété intellectuelle sous
licence. Nos concédants de
licence actuels et futurs peuvent ne pas poursuivre avec succès les
demandes de brevet que nous accordons sous licence. Même
si des brevets ont été délivrés pour ces demandes de brevet, nos
concédants de licence peuvent ne pas maintenir ces brevets, peuvent
décider de ne pas engager de poursuites contre d'autres sociétés qui
enfreignent ces brevets, ou peuvent engager de telles poursuites avec
moins d'agressivité que nous ne le ferions. Sans
protection de la propriété intellectuelle sous licence, d'autres
sociétés pourraient être en mesure de proposer des produits sensiblement
identiques à la vente, ce qui pourrait nuire à notre position commerciale concurrentielle et nuire à nos perspectives commerciales. De plus, nous sous-licencions nos droits sous diverses licences tierces à nos collaborateurs. Toute
atteinte à ces droits sous-licenciés pourrait entraîner une réduction
des revenus dans le cadre de nos accords de collaboration ou entraîner
la résiliation d'un accord par un ou plusieurs de nos collaborateurs.
49
Des
litiges peuvent également survenir entre nous et nos concédants
concernant la propriété intellectuelle soumise à un accord de licence,
notamment :
•
l'étendue des droits accordés en vertu du contrat de licence et d'autres questions liées à l'interprétation ;
•
si
et dans quelle mesure notre technologie et nos processus enfreignent,
détournent ou violent autrement la propriété intellectuelle du concédant
qui n'est pas soumise au contrat de licence ;
•
notre
droit de sous-licencier des brevets et autres droits de propriété
intellectuelle à des tiers dans le cadre de relations de collaboration ;
•
nos
obligations de diligence concernant l'utilisation de la propriété
intellectuelle et de la technologie sous licence en relation avec notre
développement et la commercialisation de nos produits candidats, et les
activités qui satisfont à ces obligations de diligence ;
•
la
propriété des inventions, secrets commerciaux, savoir-faire et autre
propriété intellectuelle résultant de la création ou de l'utilisation
conjointe de la propriété intellectuelle par nos concédants de licence
et nous et nos collaborateurs ; et
•
la priorité d'invention de la technologie brevetée ; et
•
y
compris les montants à payer en vertu des obligations de redevances, y
compris le déclenchement des obligations de redevances et les montants à
payer en vertu de celui-ci.
Si
des litiges concernant la propriété intellectuelle que nous avons sous
licence ou d'autres droits contractuels connexes empêchent ou
compromettent notre capacité à maintenir nos accords de licence actuels à
des conditions favorables, nous pourrions ne pas être en mesure de
développer et de commercialiser avec succès les produits candidats
concernés.
Nous
sommes généralement également soumis à tous les mêmes risques en ce qui
concerne la protection de la propriété intellectuelle que nous
accordons sous licence, comme nous le sommes pour la propriété
intellectuelle que nous possédons, qui sont décrits ci-dessous. Si
nous, nos copropriétaires ou nos concédants de licence ne parvenons pas
à protéger, défendre, maintenir ou faire respecter de manière adéquate
cette propriété intellectuelle, notre capacité à commercialiser des
produits pourrait en souffrir.
Si
nous commettons certaines violations substantielles et ne parvenons pas
à y remédier (si une telle violation est réparable), nous sommes tenus
de racheter les actions détenues par la Fondation Bill & Melinda
Gates.
Si
nous commettons une violation substantielle spécifiée en vertu de la
lettre d'accord avec la Fondation Bill & Melinda Gates, ou BMGF, et
que cette violation demeure non corrigée après une période de temps
spécifiée (si elle est réparable), nous sommes tenus soit (i) de
racheter les actions détenues par BMGF ou trouver un tiers pour acheter
les actions de BMGF, dans les deux cas à un prix qui est le plus élevé
entre le prix d'achat initial ou la juste valeur marchande des actions
au moment du rachat, ou (ii) si nous ne pouvons pas répondre aux
exigences sous (i) (par exemple, parce que nous ne disposons pas de
réserves de liquidités suffisantes), nous devons alors faire de notre
mieux pour appliquer le droit de retrait de BMGF dès que possible, ce
qui peut signifier l'acquisition des actions par tranches au fil du
temps. Si nous devions
racheter les actions de BMGF, notre situation financière pourrait en
être sensiblement et défavorablement affectée.
Nous
comptons sur des tiers pour fabriquer certaines de nos fournitures de
produits cliniques, et nous pourrions devoir compter sur des tiers pour
produire et traiter nos produits candidats, s'ils sont approuvés.
Bien
que nous prévoyions de continuer à utiliser nos propres installations
de fabrication clinique, nous comptons également sur des fournisseurs
externes pour fabriquer des fournitures et traiter nos produits
candidats. Nous n'avons
commencé que récemment à fabriquer notre vaccin COVID-19 à l'échelle
commerciale et il se peut que nous ne soyons pas en mesure de réaliser
une fabrication et un traitement à l'échelle commerciale pour nos
produits candidats, s'ils sont approuvés, et que nous ne soyons pas en
mesure de créer un inventaire de vaccins produits en série, produit prêt
à l'emploi pour répondre aux demandes de nos produits candidats, s'ils
sont approuvés.
Nous
ne disposons pas encore d'informations suffisantes pour estimer de
manière fiable le coût de la fabrication commerciale et du traitement de
nos produits candidats, et le coût réel de fabrication et de traitement
de nos produits candidats pourrait avoir une incidence importante et
défavorable sur la viabilité commerciale de nos produits candidats. Par
conséquent, nous ne serons peut-être pas en mesure de développer des
produits commercialement viables autres que notre vaccin COVID-19.
De plus, notre dépendance à un nombre limité de CMO nous expose aux risques suivants :
•
nous
pouvons être incapables d'identifier les fabricants à des conditions
acceptables ou pas du tout car le nombre de fabricants potentiels est
limité et la FDA ou d'autres autorités réglementaires peuvent avoir des
questions concernant tout entrepreneur de remplacement. Cela peut nécessiter de nouveaux tests et interactions réglementaires. De plus, un nouveau
50
le
fabricant devrait être formé ou développer des processus
substantiellement équivalents pour la production de nos produits après
avoir reçu les questions des autorités réglementaires, le cas échéant ;
•
nos
CMO pourraient ne pas être en mesure de formuler et de fabriquer notre
produit en temps opportun ou de produire la quantité et la qualité
requises pour répondre à nos besoins cliniques et commerciaux, le cas
échéant ;
•
Les directeurs marketing peuvent ne pas être en mesure d'exécuter nos procédures de fabrication de manière appropriée ;
•
nos
futurs CMO peuvent ne pas fonctionner comme convenu ou ne pas rester
dans l'activité de fabrication sous contrat pendant le temps nécessaire
pour fournir nos essais cliniques ou pour produire, stocker et
distribuer avec succès nos produits ;
•
les
fabricants sont soumis à des inspections périodiques inopinées par la
FDA, la Drug Enforcement Administration des États-Unis et les agences
d'État correspondantes ainsi que par les autorités réglementaires
d'autres juridictions pour garantir le strict respect des BPF et
d'autres réglementations gouvernementales et des normes correspondantes
dans d'autres juridictions. Nous n'avons aucun contrôle sur la conformité des CMO à ces réglementations et normes ;
•
nous
pouvons ne pas détenir, ou devoir partager, les droits de propriété
intellectuelle sur toute amélioration apportée au processus de
fabrication de nos produits ;
•
nos CMO pourraient rompre ou résilier leur accord avec nous ; et
•
nos
CMO seraient également soumis aux mêmes risques auxquels nous sommes
confrontés dans le cadre du développement de nos propres capacités de
fabrication, comme décrit ci-dessus.
Chacun
de ces risques pourrait retarder nos essais cliniques, l'approbation,
le cas échéant, de notre vaccin ou produit candidat COVID-19 par la FDA
ou les autorités réglementaires d'autres juridictions ou la
commercialisation de notre vaccin ou produit candidat COVID-19, ou
entraîner une des coûts plus élevés ou nous priver des revenus
potentiels de la vente de produits. De
plus, nous comptons sur des tiers pour effectuer des tests de
libération sur notre COVID-19 ou nos produits candidats avant la
livraison aux patients. Si
ces tests ne sont pas effectués correctement et que les données des
tests ne sont pas fiables, les patients pourraient être exposés à un
risque de préjudice grave.
Nous
dépendons de fournisseurs uniques pour certains des composants et
matériaux utilisés dans notre vaccin COVID-19 et nos produits candidats,
ainsi que pour les processus nécessaires à leur développement.
Nous
dépendons actuellement de fournisseurs uniques pour certains des
composants et matériaux utilisés et des processus de fabrication
nécessaires au développement de notre COVID-19 et de nos produits
candidats. Nous ne pouvons
pas garantir que ces fournisseurs ou prestataires de services resteront
en activité, ou auront une capacité ou un approvisionnement suffisant
pour répondre à nos besoins, ou qu'ils ne seront pas achetés par l'un de
nos concurrents ou une autre société qui n'est pas intéressée à
continuer à travailler avec nous. . Notre
recours à des fournisseurs uniques de matières premières, de
composants, de processus clés et de produits finis nous expose à
plusieurs risques, notamment des ruptures d'approvisionnement, des
augmentations de prix ou des retards de livraison. Il existe, en général, relativement peu de sources alternatives d'approvisionnement pour les composants de substitution. Ces
fournisseurs peuvent ne pas être en mesure ou ne pas vouloir répondre à
nos demandes futures pour nos essais cliniques ou nos ventes
commerciales. L'établissement
de fournisseurs supplémentaires ou de remplacement pour ces composants,
matériaux et processus pourrait prendre beaucoup de temps et il
pourrait être difficile d'établir des fournisseurs de remplacement qui
satisfont aux exigences réglementaires. Toute
interruption de l'approvisionnement de la part d'un fournisseur ou d'un
fournisseur de services unique pourrait entraîner des retards ou des
interruptions d'approvisionnement qui nuiraient à nos activités, à notre
situation financière, à nos résultats d'exploitation et à nos
perspectives.
Si
nous devions changer de fournisseur, la fabrication et la livraison de
nos produits candidats pourraient être interrompues pendant une période
prolongée, ce qui pourrait nuire à nos activités. L'établissement
de fournisseurs supplémentaires ou de remplacement pour l'un des
composants ou processus utilisés dans notre vaccin COVID-19 et nos
produits candidats, si nécessaire, peut ne pas être accompli rapidement.
Si nous sommes en mesure
de trouver un fournisseur de remplacement, le fournisseur de
remplacement devra être qualifié et pourrait nécessiter une approbation
supplémentaire de l'autorité réglementaire, ce qui pourrait entraîner
des retards supplémentaires. Bien
que nous cherchions à maintenir un inventaire adéquat des composants et
matériaux de source unique utilisés dans notre vaccin COVID-19 et nos
produits candidats, toute interruption ou retard dans
l'approvisionnement en composants ou matériaux,
En
outre, dans le cadre de l'approbation par la FDA de nos produits
candidats, nous exigerons également l'examen par la FDA des composants
individuels de notre procédé, qui comprennent les procédés de
fabrication et les installations de nos fournisseurs uniques.
Notre
dépendance à l'égard de ces fournisseurs, prestataires de services et
fabricants nous expose à un certain nombre de risques qui pourraient
nuire à notre réputation, à notre entreprise et à notre situation
financière, y compris, entre autres :
51
•
des retards dans les délais de développement de nos produits candidats ;
•
interruption d'approvisionnement résultant de modifications ou de l'arrêt des activités d'un fournisseur ;
•
des
retards dans les expéditions de produits résultant de défauts non
corrigés, de problèmes de fiabilité ou de la variation d'un composant
par un fournisseur ;
•
un manque d'accords d'approvisionnement à long terme pour les composants clés avec nos fournisseurs ;
•
l'incapacité
d'obtenir un approvisionnement adéquat en temps opportun ou d'obtenir
un approvisionnement adéquat à des conditions commercialement
raisonnables ;
•
la
difficulté et les coûts associés à la localisation et à la
qualification de fournisseurs alternatifs pour nos composants en temps
opportun ;
•
les
retards de production liés à l'évaluation et aux tests des composants
de fournisseurs alternatifs, et les qualifications réglementaires
correspondantes ;
•
retard de livraison dû au fait que nos fournisseurs donnent la priorité aux commandes d'autres clients par rapport aux nôtres ;
•
atteinte à notre réputation causée par des composants défectueux produits par nos fournisseurs ; et
•
la
fluctuation des livraisons par nos fournisseurs en raison de
modifications de la demande de notre part ou de celle de leurs autres
clients.
Si
l'un de ces risques se matérialisait, les coûts pourraient augmenter
considérablement et notre capacité à répondre à la demande pour nos
produits pourrait être affectée.
Risques liés à notre propriété intellectuelle
Si
nos efforts pour obtenir, maintenir, protéger, défendre et/ou faire
respecter la propriété intellectuelle liée à notre vaccin COVID-19 ou à
nos produits candidats et technologies ne sont pas adéquats, nous
pourrions ne pas être en mesure de rivaliser efficacement sur notre
marché.
Notre
succès commercial dépend en partie de notre capacité à obtenir,
maintenir, protéger, défendre et faire respecter les brevets et autres
droits de propriété intellectuelle, y compris le secret commercial et le
savoir-faire, la protection de notre vaccin COVID-19 et de nos produits
candidats, les technologies propriétaires et leurs utilise, ainsi que
notre capacité à exploiter, développer, fabriquer et commercialiser
notre vaccin COVID-19 ou un ou plusieurs de nos produits candidats sans
enfreindre, détourner ou autrement violer la propriété intellectuelle ou
d'autres droits de propriété de nos concurrents ou de tout autre tiers ,
y compris les entités non pratiquantes ou les entités de revendication
de brevet. Nous cherchons
généralement à protéger notre position en matière de propriété
intellectuelle en déposant et/ou en licenciant des demandes de brevets
aux États-Unis et à l'étranger concernant nos produits candidats, les
technologies exclusives (y compris les méthodes de fabrication) et
leurs utilisations qui sont importantes pour notre entreprise. Nos
demandes de brevet ne peuvent être opposées à des tiers pratiquant la
technologie revendiquée dans ces demandes à moins que et jusqu'à ce que
des brevets soient délivrés à partir de ces demandes, et seulement dans
la mesure où les revendications émises couvrent les activités de tiers
dans les pays dans lesquels elles sont exécutées. . Nous
ne pouvons pas être certains que les revendications de l'une de nos
demandes de brevet seront considérées comme brevetables par l'Office des
brevets et des marques des États-Unis, ou l'USPTO, les tribunaux des
États-Unis ou les offices des brevets et les tribunaux d'autres
juridictions, y compris l'Europe, et nous ne pouvons pas non plus nous
sommes certains que toute revendication dans nos brevets délivrés ne
sera pas jugée invalide ou inapplicable en cas de contestation. Par conséquent, rien
ne garantit que nos demandes de brevet ou celles de nos concédants de
licence aboutiront à la délivrance de brevets supplémentaires ou que les
brevets délivrés couvriront de manière adéquate notre vaccin COVID-19
ou nos produits candidats, ou offriront une protection suffisante contre
des concurrents disposant d'une technologie similaire, ni peut-il y
avoir une assurance que les brevets délivrés ne seront pas violés,
conçus autour, invalidés ou jugés inapplicables. En
outre, nous pourrions ne pas être en mesure de demander des brevets sur
certains aspects de nos produits ou produits candidats actuels ou
futurs, des technologies exclusives et de leurs utilisations en temps
opportun, à un coût raisonnable, dans toutes les juridictions, ou pas du
tout, et tout potentiel la protection par brevet que nous obtenons peut
ne pas être suffisante pour empêcher une concurrence substantielle.
Même
les revendications de brevets délivrés peuvent être ultérieurement
déclarées invalides ou inapplicables, ou peuvent être modifiées ou
révoquées dans le cadre de procédures devant divers offices de brevets
ou devant des tribunaux aux États-Unis, en Europe ou dans d'autres
juridictions. Le degré de protection future de notre propriété intellectuelle et d'autres droits de propriété est incertain. Seule
une protection limitée peut être disponible et peut ne pas protéger
adéquatement nos droits ou nous permettre d'acquérir ou de conserver un
avantage concurrentiel. Si
nous n'obtenons pas, ne maintenons pas, ne protégeons pas, ne défendons
pas et n'appliquons pas de manière adéquate notre propriété
intellectuelle et notre technologie exclusive, des concurrents
pourraient être en mesure d'utiliser nos produits candidats et nos
technologies exclusives et d'éroder ou de nier tout avantage
concurrentiel que nous pourrions avoir, ce qui pourrait avoir un effet
défavorable important. effet sur notre situation financière et nos
résultats d'exploitation.
52
Le
processus de demande de brevet est soumis à de nombreux risques et
incertitudes, et rien ne garantit que nous ou l'un de nos concédants de
licence ou collaborateurs actuels ou futurs réussirons à poursuivre,
obtenir, protéger, maintenir, faire respecter ou défendre les brevets et
les demandes de brevet nécessaires ou utiles pour protéger nos produits
ou produits candidats, nos technologies propriétaires (y compris les
méthodes de fabrication) et leurs utilisations. Ces risques et incertitudes comprennent, de temps à autre, les éléments suivants :
•
l'USPTO
et diverses autres agences gouvernementales de brevets exigent le
respect d'un certain nombre de dispositions procédurales, documentaires,
de paiement de redevances et autres pendant le processus de brevetage,
dont le non-respect peut entraîner l'abandon ou la caducité d'un brevet
ou d'une demande de brevet ou la conclusion qu'un le brevet est
inapplicable et la perte partielle ou totale des droits de brevet dans
la juridiction concernée ;
•
les demandes de brevets ne peuvent donner lieu à la délivrance de brevets ;
•
les
réclamations de brevets délivrés que nous possédons (seuls ou
conjointement) ou dont nous avons obtenu une licence peuvent être
contestées, invalidées, modifiées, révoquées, contournées, jugées
inapplicables ou autrement ne fournir aucun avantage concurrentiel ;
•
d'autres
parties peuvent avoir conçu autour de nos revendications de brevet ou
développé des technologies qui peuvent être liées ou concurrentes à
notre vaccin COVID-19 ou à nos produits candidats ou à d'autres
technologies, peuvent avoir déposé ou peuvent déposer des demandes de
brevet et peuvent avoir reçu ou pourraient recevoir des brevets qui
chevauchent ou entrent en conflit avec nos dépôts de brevet, soit en
revendiquant des méthodes, produits, réactifs, outils ou dispositifs
identiques ou qui se chevauchent, soit en revendiquant un objet qui
pourrait dominer une ou plusieurs de nos revendications de brevet ;
•
toute
opposition réussie aux revendications de tout brevet détenu par nous ou
sous licence pourrait nous priver des droits nécessaires au
développement et à l'exploitation de notre vaccin COVID-19 ou de nos
produits candidats et autres technologies, ou à la commercialisation
réussie de tout produit candidat et d'autres technologies que nous
pouvons développer ;
•
étant
donné que les demandes de brevet aux États-Unis et dans la plupart des
autres juridictions sont confidentielles pendant un certain temps après
le dépôt, nous ne pouvons pas être certains que nous, nos
copropriétaires ou nos concédants de licence avons été les premiers à
déposer une demande de brevet liée à nos produits candidats, les
technologies propriétaires et leurs utilisations ;
•
une
procédure judiciaire ou auprès d'un office des brevets, telle qu'une
action dérivée ou une ingérence, peut être provoquée ou intentée par un
tiers ou un office des brevets, et pourrait déterminer qu'une ou
plusieurs des inventions décrites dans nos dépôts de brevet, ou dans
celles que nous sous licence, a d'abord été inventé par quelqu'un
d'autre, de sorte que nous pouvons perdre les droits sur cette ou ces
inventions ;
•
un
tribunal ou une autre procédure en matière de brevets, telle qu'un
examen inter partes, un examen après délivrance ou une opposition, peut
être intentée par un tiers pour contester la qualité d'inventeur, la
portée, la validité et/ou le caractère exécutoire de nos revendications
de brevet et pourrait entraîner l'invalidation ou révision d'une ou
plusieurs de nos revendications de brevet, ou dans une détermination que
ces revendications sont inapplicables ;
•
il
peut y avoir une pression importante sur le gouvernement américain et
les organismes gouvernementaux internationaux pour limiter l'étendue de
la protection par brevet tant à l'intérieur qu'à l'extérieur des
États-Unis pour les traitements de maladies qui s'avèrent efficaces, en
tant que question de politique publique concernant les problèmes de
santé mondiaux ; la
législation existante (par exemple, aux États-Unis, le Public Readiness
and Emergency Preparedness Act, etc.) peut être interprétée, et de
nouvelles lois peuvent être adoptées, pour autoriser l'utilisation par
des tiers de technologies brevetées liées à un problème de santé
publique (par exemple, la pandémie de COVID-19), avec peu ou pas de
compensation pour le(s) titulaire(s) du brevet ; et
•
les
pays autres que les États-Unis peuvent avoir des lois sur les brevets
moins favorables aux titulaires de brevets que celles confirmées par les
tribunaux américains, offrant aux concurrents une meilleure opportunité
de créer, développer et commercialiser des produits candidats
concurrents.
La
position des sociétés biopharmaceutiques en matière de brevets est
généralement très incertaine, implique des questions juridiques et
factuelles complexes et a fait l'objet de nombreux litiges ces dernières
années. Les normes que
l'USPTO et ses homologues utilisent pour accorder des brevets ne sont
pas toujours appliquées de manière prévisible ou uniforme et peuvent
changer. De même, le degré
ultime de protection qui sera accordé aux inventions biotechnologiques,
y compris les nôtres, aux États-Unis et dans d'autres pays, reste
incertain et dépend de l'étendue de la protection décidée par les
offices de brevets, les tribunaux et les législateurs. De
plus, il y a des changements périodiques dans le droit des brevets,
ainsi que des discussions au Congrès américain et dans les juridictions
internationales sur la modification de divers aspects du droit des
brevets. Il n'y a pas d'uniforme, politique
mondiale concernant l'objet et la portée des revendications accordées
ou admissibles dans les brevets pharmaceutiques ou biotechnologiques. Dans certains pays, par exemple, les méthodes de traitement médical des êtres humains ne sont pas brevetables. Plus généralement, les lois de certains pays ne
53
ne
protègent pas les droits de propriété intellectuelle dans la même
mesure que les lois américaines, et ces pays peuvent manquer de règles
et de procédures adéquates pour accorder, maintenir, protéger, défendre
et faire respecter nos droits de propriété intellectuelle.
En
outre, le processus de poursuite des brevets est coûteux et prend du
temps, et nous pourrions ne pas être en mesure de déposer, de
poursuivre, de maintenir, de protéger, de défendre, d'appliquer ou de
concéder sous licence tous les brevets ou demandes de brevet nécessaires
ou souhaitables, selon le cas, à un coût raisonnable ou en temps
opportun. Il est possible
que nous ne parvenions pas à identifier les aspects brevetables de nos
résultats de recherche et développement à temps pour obtenir une
protection par brevet. Bien
que nous concluions des accords de non-divulgation et de
confidentialité avec des parties qui ont accès à des aspects
confidentiels ou brevetables de nos résultats de recherche et
développement, tels que nos employés, collaborateurs de l'entreprise,
collaborateurs scientifiques externes, CRO, CMO, consultants,
conseillers et autres tiers , si
l'une de ces parties violait ces accords et divulguait de manière
inappropriée ces résultats avant le dépôt d'une demande de brevet, cela
pourrait compromettre notre capacité à demander une protection par
brevet. Nous nous appuyons
également dans une certaine mesure sur les secrets commerciaux, le
savoir-faire et la technologie, qui ne sont pas protégés par des
brevets, pour maintenir notre position concurrentielle. Si
un secret commercial, un savoir-faire ou une autre technologie non
protégé par un brevet devait être divulgué à un concurrent ou développé
de manière indépendante par un concurrent, notre activité et notre
situation financière pourraient en être sensiblement affectées.
La
délivrance d'un brevet n'est pas concluante quant à sa qualité
d'inventeur, sa date de priorité, sa portée, sa durée, sa validité ou
son applicabilité, de sorte que tout brevet qui peut être délivré ou que
nous pouvons concéder sous licence peut être contesté devant les
tribunaux ou les offices de brevets aux États-Unis, en Europe et
d'autres juridictions. Une
fois délivrés, les brevets peuvent rester ouverts à une variété de
contestations, y compris l'opposition, l'ingérence, le réexamen,
l'examen après délivrance, l'examen inter partes, l'annulation ou la
dérivation devant les tribunaux ou devant les offices de brevets ou des
procédures similaires, et en outre, peuvent être contesté comme moyen de
défense dans toute mesure d'exécution que nous pourrions intenter ; par
exemple, divers tiers ont déposé des documents d'opposition contestant
notre brevet EP délivré numéro 2714071, qui concerne nos produits
candidats iNeST, et dont les revendications énumèrent des étapes
relatives à la sélection de néoantigènes.
Alors
que les revendications de notre brevet EP délivré 2714071 ont été
confirmées après opposition, il y a actuellement un recours en instance
contre la décision d'opposition.
Ces
contestations peuvent entraîner une perte d'exclusivité ou des
revendications de brevet restreintes, résiliées, rejetées, invalidées,
cédées à d'autres ou jugées inapplicables, ce qui pourrait limiter notre
capacité à empêcher les autres d'utiliser ou de commercialiser des
produits similaires ou identiques, ou limiter l'étendue et/ou la durée
de la protection par brevet de nos produits et produits candidats et/ou
l'éliminer complètement, entravant ou supprimant ainsi notre capacité à
empêcher des tiers de fabriquer, d'utiliser ou de vendre des produits ou
des technologies similaires ou identiques aux nôtres, et/ou réduire ou
éliminer les redevances que nous versent nos titulaires de licence. Compte
tenu du temps nécessaire au développement, aux essais et à l'examen
réglementaire de nouveaux produits candidats, les brevets protégeant ces
candidats pourraient expirer avant ou peu après leur commercialisation.
De plus, nos demandes de
brevet en cours et futures peuvent ne pas donner lieu à la délivrance de
brevets qui protègent notre technologie ou nos produits ou produits
candidats, ou qui empêchent efficacement les autres de commercialiser
des technologies et des produits concurrents. Par
conséquent, notre propriété intellectuelle peut ne pas nous fournir les
droits suffisants pour empêcher les autres de commercialiser des
produits similaires ou identiques aux nôtres.
Notre
capacité à faire respecter nos brevets détenus et sous licence et
autres droits de propriété intellectuelle dépend de notre capacité à
détecter la contrefaçon, le détournement et toute autre violation de ces
brevets et autres droits de propriété intellectuelle. Il
peut être difficile de détecter les contrevenants, les détourneurs et
autres contrevenants qui ne font pas la publicité des composants ou des
méthodes qui sont utilisés en relation avec leurs produits et services. De
plus, il peut être difficile, voire impossible, d'obtenir des preuves
de contrefaçon, de détournement ou de toute autre violation du produit
ou service d'un concurrent ou d'un concurrent potentiel, et dans
certains cas, nous ne serons peut-être pas en mesure d'introduire des
preuves obtenues dans une procédure ou de les utiliser d'une autre
manière pour réussir démontrer l'infraction.
En
outre, les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle que
nous pourrions être en mesure d'obtenir pour notre vaccin COVID-19 ou
nos autres vaccins candidats COVID-19 pourraient être restreints ou
préemptés si les gouvernements déterminent qu'ils n'appliqueront pas ou
exigeront une licence obligatoire pour, technologies utiles pour faire
face à la pandémie de COVID-19.
En
outre, les procédures visant à faire appliquer ou à défendre nos
brevets détenus ou sous licence pourraient exposer nos brevets au risque
d'être invalidés, jugés inapplicables ou interprétés de manière
restrictive. De telles
procédures pourraient également inciter des tiers à faire valoir des
revendications contre nous, y compris que certaines ou toutes les
revendications d'un ou plusieurs de nos brevets sont invalides ou
autrement inapplicables. De
telles contestations peuvent entraîner la perte de droits de brevet, la
perte d'exclusivité ou des revendications de brevet restreintes,
invalidées ou jugées inapplicables, ce qui pourrait limiter notre
capacité à empêcher les autres d'utiliser ou de commercialiser une
technologie et des produits similaires ou identiques, ou limiter la
durée de la protection par brevet de notre technologie et de nos
produits candidats. Si l'un de nos brevets détenus ou sous licence couvrant nos produits candidats ou d'autres technologies est limité,
54
candidats
ou d'autres technologies, notre position concurrentielle pourrait être
compromise ou nous pourrions être tenus d'engager des dépenses
importantes pour protéger, faire respecter ou défendre nos droits. Si
nous engageons des poursuites pour protéger, défendre ou faire
respecter nos brevets, ou intentons des poursuites contre des
réclamations de tiers, de telles procédures seraient coûteuses et
détourneraient l'attention de notre direction, de notre personnel
technique et d'autres employés, même si le résultat final nous est
favorable. .
Le
degré de protection future de notre propriété intellectuelle et autres
droits de propriété est incertain, et nous ne pouvons pas garantir que :
•
l'un
de nos brevets, ou l'une de nos demandes de brevet en instance, si
elles sont délivrées, ou celles de nos concédants de licence,
comprendront des revendications ayant une portée suffisante pour
protéger notre ou nos produits, nos produits candidats et d'autres
technologies ;
•
l'une
de nos demandes de brevet en instance ou celles de nos concédants de
licence pourraient être délivrées en tant que brevets ;
•
d'autres
ne seront pas ou pourraient ne pas être en mesure de fabriquer,
d'utiliser, d'offrir de vendre ou de vendre des produits identiques ou
similaires aux nôtres mais qui ne sont pas couverts par les
revendications des brevets que nous possédons ou concédons sous
licence ;
•
nous
serons en mesure de commercialiser avec succès nos produits à grande
échelle, s'ils sont approuvés, avant l'expiration des brevets pertinents
que nous possédons ou dont nous possédons les licences ;
•
nous
avons été les premiers à réaliser les inventions couvertes par chacun
des brevets et demandes de brevet en instance que nous possédons ou dont
nous licencions ;
•
nous, nos copropriétaires ou nos concédants avons été les premiers à déposer des demandes de brevet pour ces inventions ;
•
d'autres
ne développeront pas de produits ou technologies similaires ou
alternatifs qui n'enfreignent pas les brevets que nous possédons ou
concédons sous licence ;
•
l'une
quelconque des revendications de brevets que nous possédons ou que nous
concédons sous licence sera finalement jugée valide et exécutoire ;
•
tout
brevet délivré à nous ou à nos concédants de licence fournira une base
pour un marché exclusif pour nos produits candidats et autres
technologies commercialement viables ou nous fournira des avantages
concurrentiels ;
•
un
tiers ne peut pas contester les revendications de brevets que nous
possédons ou accordons sous licence et, en cas de contestation, un
tribunal jugerait que ces revendications de brevets sont valides,
exécutoires et enfreintes ;
•
nous pouvons développer ou concéder sous licence des technologies exclusives supplémentaires qui sont brevetables ;
•
les brevets d'autrui n'auront pas d'effet négatif sur notre capacité à délivrer des brevets ou autrement sur nos activités ;
•
nos
concurrents ne mènent pas d'activités de recherche, de développement,
de test ou de commercialisation dans des pays où nous n'avons pas de
droits de brevet exécutoires et utilisent ensuite les informations
tirées de ces activités pour développer des produits compétitifs à
vendre sur nos principaux marchés commerciaux ;
•
nous
développerons des technologies, des produits ou des produits candidats
propriétaires supplémentaires qui sont brevetables séparément ; et
•
notre ou nos collaborateurs ; les
activités de développement et de commercialisation, y compris nos
processus de fabrication, ou nos produits n'enfreindront pas les brevets
de nos concurrents ou de tout autre tiers, y compris les entités non
actives ou les entités de revendication de brevet.
D'autres
sociétés ou organisations peuvent contester nos droits de propriété
intellectuelle ou les droits de propriété intellectuelle de nos
partenaires ou peuvent faire valoir des droits de propriété
intellectuelle qui nous empêchent, nous ou nos partenaires, de
développer et de commercialiser notre vaccin COVID-19 ou nos produits
candidats et d'autres technologies.
Nous
exerçons dans des domaines scientifiques nouveaux et en évolution, dont
le développement continu et l'utilisation potentielle ont donné lieu à
de nombreux brevets et demandes de brevets différents d'organisations et
de particuliers cherchant à obtenir la protection de la propriété
intellectuelle dans ces domaines. Nous
possédons et détenons des demandes de brevet sous licence et délivrons
des brevets qui décrivent et/ou revendiquent certaines technologies, y
compris des produits, des réactifs, des formulations, des outils et des
méthodes, y compris des utilisations et des méthodes de fabrication, ou
des caractéristiques ou des aspects de l'un d'entre eux. Ces
brevets délivrés et demandes de brevet en instance revendiquent
certaines compositions de matière et méthodes liées à la découverte, au
développement, aux tests, à la fabrication et à la commercialisation de
modalités thérapeutiques et de nos technologies d'administration, y
compris les nanoparticules lipidiques ou NNP. Si nous,
55
Au
fur et à mesure que les domaines scientifiques mûrissent, nos
concurrents connus et d'autres tiers ont déposé des demandes, dont
beaucoup disposent de ressources nettement plus importantes que les
nôtres et dont beaucoup ont fait des investissements importants dans des
technologies concurrentes, peuvent demander ou ont peut-être déjà
obtenu des brevets, et continueront déposer, des demandes de brevet
revendiquant des inventions dans les domaines aux États-Unis et à
l'étranger. Cela peut limiter, interférer ou éliminer notre capacité
et celle de nos partenaires
pour
fabriquer, utiliser, vendre, importer ou autrement exploiter notre
vaccin COVID-19 ou nos produits candidats ou d'autres technologies. Il
existe une incertitude quant aux brevets qui seront délivrés et, s'ils
le font, quant à quand, à qui et avec quelles revendications. En
ce qui concerne la propriété intellectuelle sous licence et détenue,
nous ne pouvons pas prédire si les demandes de brevet que nous et nos
concédants poursuivons actuellement seront délivrées en tant que brevets
dans une juridiction particulière ou si les revendications de tout
brevet délivré fourniront une protection suffisante contre les
concurrents.
Nous,
nos copropriétaires, nos partenaires ou nos concédants de licence
pouvons à l'avenir devenir partie à des procédures de brevet ou à des
litiges de priorité aux États-Unis, en Europe ou dans d'autres
juridictions. Le
Leahy-Smith America Invents Act, ou America Invents Act, comprend un
certain nombre de modifications importantes qui affectent la manière
dont les demandes de brevet sont poursuivies et peuvent également
affecter les litiges en matière de brevets. Celles-ci
incluent l'autorisation de la soumission par un tiers de l'état de la
technique à l'USPTO pendant la procédure de brevet et des procédures
supplémentaires pour attaquer la validité d'un brevet par le biais de
procédures post-délivrance administrées par l'USPTO, y compris l'examen
post-octroi, l'examen inter partes et les procédures de dérivation. Nous
prévoyons que nos concurrents et d'autres tiers engageront des litiges
et d'autres procédures, telles que des procédures d'ingérence, de
réexamen et d'opposition, ainsi
que les procédures de révision inter partes et post-octroi contre nous
et les brevets et demandes de brevet que nous possédons et sous licence.
Par exemple, divers tiers
ont déposé des oppositions contestant notre brevet EP délivré 2714071
qui concerne nos produits candidats iNeST, et dont les revendications
énumèrent des étapes relatives à la sélection de néoantigènes.
Bien que le brevet ait été confirmé par la procédure d'opposition, l'une des parties adverses a fait appel de cette décision.
En
ce qui concerne les vaccins COVID-19, bien que nous ne soyons
actuellement partie à aucune poursuite en cours ou imminente, Moderna et
notre partenaire Pfizer ont été nommés défendeurs dans les poursuites
en cours concernant les brevets sur les vaccins COVID-19. Nous
ne pouvons pas garantir que nous ne ferons pas l'objet de poursuites
pour contrefaçon de brevet de vaccin COVID-19 à l'avenir. En
outre, si Pfizer ne l'emporte pas dans son procès en cours pour
contrefaçon de vaccin COVID-19, Pfizer peut chercher à nous obliger à
indemniser Pfizer pour les pertes subies ainsi que pour toute perte
résultant de futurs procès pour contrefaçon de vaccin COVID-19 dans
lesquels il ne prévaut pas. .
Nous
prévoyons que nous continuerons à faire l'objet de procédures
similaires ou de litiges prioritaires, y compris des oppositions, en
Europe ou dans d'autres juridictions étrangères concernant les brevets
et les demandes de brevet de notre portefeuille.
Si
nous, nos copropriétaires, nos partenaires ou nos concédants de licence
n'obtenons pas gain de cause dans toute procédure d'ingérence ou tout
autre litige de priorité ou de validité, y compris toute dérivation,
examen post-octroi, examen inter partes ou opposition, auquel nous ou
ils sommes soumis, nous peuvent perdre des droits de propriété
intellectuelle précieux en raison de la restriction ou de la perte d'un
ou plusieurs brevets détenus ou sous licence, ou nos revendications de
brevet détenues ou sous licence peuvent être restreintes, invalidées ou
jugées inapplicables. Dans
de nombreux cas, la possibilité de faire appel existe pour nous ou nos
adversaires, et il peut s'écouler des années avant que des décisions
définitives et sans appel ne soient rendues concernant ces brevets dans
certaines juridictions. Le
calendrier et l'issue de ces procédures et d'autres sont incertains et
pourraient avoir une incidence défavorable sur nos activités si nous ne
parvenons pas à défendre la brevetabilité et la portée de nos
revendications de brevet en instance et délivrées. Même
si nos droits ne sont pas directement remis en cause, des litiges
pourraient conduire à l'affaiblissement de nos droits de propriété
intellectuelle. Notre
défense contre toute tentative par des tiers de contourner ou
d'invalider nos droits de propriété intellectuelle pourrait nous coûter
cher, pourrait nécessiter un temps et une attention importants de notre
direction,
personnel technique et d'autres employés
et
pourrait avoir un effet défavorable important sur nos activités et
notre capacité à concurrencer avec succès nos concurrents actuels et
futurs.
Il
existe de nombreux dépôts de brevets délivrés et en attente qui
revendiquent des aspects des technologies dont nous pourrions avoir
besoin pour nos produits d'ARNm ou produits candidats, ou d'autres
produits candidats, y compris les dépôts de brevets liés aux
technologies d'administration pertinentes. Il
existe également de nombreux brevets délivrés qui revendiquent le
ciblage de gènes ou de portions de gènes pouvant être pertinents pour
les immunothérapies que nous souhaitons développer. De plus,
comme en témoignent les procès intentés contre Moderna et Pfizer,
il
peut y avoir des demandes de brevet délivrées et en attente qui peuvent
être invoquées contre nous dans le cadre d'une procédure judiciaire ou
autrement sur la base de la conviction de la partie déclarante que nous
pourrions avoir besoin de ces brevets pour le développement, la
fabrication, les tests et la commercialisation de notre vaccin COVID-19
ou de notre produits candidats. Ainsi,
il est possible qu'une ou plusieurs organisations, allant de nos
concurrents à des entités non pratiquantes ou à des entités de
revendication de brevets, détiennent ou détiennent des droits de brevet
pour lesquels nous pourrions avoir besoin d'une licence, ou détiennent
des droits de brevet qui pourraient être revendiqués contre nous. Ces
licences peuvent ne pas être disponibles à des conditions
commercialement raisonnables, voire pas du tout, ou peuvent être non
exclusives. Si ces
organisations refusent de nous accorder une licence sur ces droits de
brevet à des conditions raisonnables, si nous ne parvenons pas à
invalider les brevets concernés, ou si un tribunal ou une autre autorité
56
détermine
que nous avons besoin de ces droits de brevet qui ont été revendiqués
contre nous et que nous ne sommes pas en mesure d'obtenir une licence à
des conditions raisonnables ou pas du tout, nous pourrions être
incapables d'effectuer de la recherche et du développement ou d'autres
activités ou de commercialiser des produits couverts par ces brevets, et
nous pourrions être amenés à cesser le développement, la fabrication,
les tests et la commercialisation d'un ou plusieurs des produits
candidats que nous pourrions développer. Tout
ce qui précède pourrait avoir un effet défavorable important sur nos
activités, notre situation financière, nos résultats d'exploitation ou
nos perspectives.
Nous
pourrions ne pas réussir à obtenir, maintenir, protéger ou défendre les
droits de propriété intellectuelle nécessaires pour nous permettre
d'identifier, de développer des produits candidats et de tester des
composants de produits et des processus de fabrication pour notre
pipeline de développement.
Nous
avons actuellement des droits sur certaines propriétés intellectuelles
par le biais de nos brevets détenus et sous licence et d'autres droits
de propriété intellectuelle, liés à l'identification, au développement
et aux tests de nos produits candidats ou d'autres technologies. Étant
donné que notre pipeline peut impliquer des produits candidats
supplémentaires qui pourraient nécessiter l'utilisation de la propriété
intellectuelle et d'autres droits de propriété détenus par des tiers, la
croissance de nos activités pourrait dépendre en partie de notre
capacité à acquérir, concéder sous licence ou utiliser cette propriété
intellectuelle et ces droits exclusifs. droits. De
plus, nos produits candidats peuvent nécessiter des formulations
spécifiques pour fonctionner efficacement et ces droits de propriété
intellectuelle et autres droits de propriété peuvent être détenus par
des tiers. Il se peut que
nous ne soyons pas en mesure d'obtenir ces licences ou d'acquérir ou de
concéder sous licence toute composition, méthode d'utilisation, processus
ou autres droits de propriété intellectuelle de tiers de tiers que nous
identifions comme nécessaires, à des conditions raisonnables, ou pas du
tout, pour les produits candidats et autres technologies que nous
pouvons développer. L'octroi
de licences et l'acquisition de droits de propriété intellectuelle de
tiers est un domaine concurrentiel, et un certain nombre d'entreprises
plus établies poursuivent également des stratégies pour concéder sous
licence ou acquérir des droits de propriété intellectuelle de tiers que
nous pouvons considérer comme attrayants ou nécessaires. Ces
sociétés établies peuvent avoir un avantage concurrentiel sur nous en
raison de leur taille, de leurs liquidités et de leurs plus grandes
capacités de développement clinique et de commercialisation. L'octroi
de licences et l'acquisition de droits de propriété intellectuelle de
tiers est un domaine concurrentiel, et un certain nombre d'entreprises
plus établies poursuivent également des stratégies pour concéder sous
licence ou acquérir des droits de propriété intellectuelle de tiers que
nous pouvons considérer comme attrayants ou nécessaires. Ces
sociétés établies peuvent avoir un avantage concurrentiel sur nous en
raison de leur taille, de leurs liquidités et de leurs plus grandes
capacités de développement clinique et de commercialisation. L'octroi
de licences et l'acquisition de droits de propriété intellectuelle de
tiers est un domaine concurrentiel, et un certain nombre d'entreprises
plus établies poursuivent également des stratégies pour concéder sous
licence ou acquérir des droits de propriété intellectuelle de tiers que
nous pouvons considérer comme attrayants ou nécessaires. Ces
sociétés établies peuvent avoir un avantage concurrentiel sur nous en
raison de leur taille, de leurs liquidités et de leurs plus grandes
capacités de développement clinique et de commercialisation.
Nous collaborons parfois avec des institutions académiques
et/ou utilisons les services de CRO et CMO.
dans certains aspects de notre recherche ou développement en vertu d'accords écrits avec ces parties.
Ces
accords peuvent ne pas assurer la protection des droits de propriété
intellectuelle dans la technologie développée, ou peuvent ne pas nous
fournir un contrôle suffisant ou un accès à ces droits de propriété
intellectuelle. Par exemple, des accords avec
ces
établissements universitaires nous offrent généralement la possibilité
de négocier une licence sur l'un des droits de l'établissement sur la
technologie résultant de la collaboration. Cependant,
ces institutions peuvent ne pas honorer notre option et notre droit de
première négociation pour les droits de propriété intellectuelle ou nous
pouvons autrement ne pas être en mesure de négocier une licence dans le
délai spécifié ou à des conditions que nous jugeons acceptables. Si
nous ne sommes pas en mesure de le faire, l'institution peut offrir les
droits de propriété intellectuelle à d'autres parties, bloquant
potentiellement notre capacité à poursuivre notre programme ou à
continuer à développer certains produits candidats ou d'autres
technologies. CRO et/ou CMO
peut
contrôler certaines technologies qui ont été utilisées et/ou
développées par le biais de travaux en notre nom, et ne peut pas
poursuivre la protection de ces technologies, ou peut nous fournir
uniquement des droits non exclusifs sur ces technologies, afin que les
technologies pertinentes puissent être partagées avec d'autres parties, y
compris nos concurrents. Dans
toute relation avec un tiers, il existe un risque de désaccord sur les
droits de propriété intellectuelle (y compris l'inventeur ou la
propriété, les droits de protéger et/ou de faire respecter et/ou les
droits d'utilisation) sur les technologies utilisées ou développées.
De
plus, certains de nos brevets et demandes de brevet détenus sont, et
pourraient à l'avenir, être détenus en copropriété avec des tiers. Si
nous ne sommes pas en mesure d'obtenir ou de continuer à conserver les
droits exclusifs sur l'intérêt de ces copropriétaires tiers dans ces
brevets ou demandes de brevet, ces copropriétaires peuvent être en
mesure de concéder leurs droits sous licence à d'autres tiers, y compris
notre concurrents, et nos concurrents pourraient commercialiser des
produits et des technologies concurrents. En
outre, nous pouvons avoir besoin de la coopération de ces
copropriétaires de nos brevets afin de faire respecter ces brevets
contre des tiers, et une telle coopération peut ne pas nous être
fournie. Tout ce qui
précède pourrait avoir un effet défavorable important sur notre position
concurrentielle, nos activités, nos conditions financières, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives.
En outre, des tiers qui nous perçoivent comme un concurrent peuvent ne pas vouloir nous céder ou nous accorder des droits. Il
se peut également que nous ne soyons pas en mesure de concéder sous
licence ou d'acquérir des droits de propriété intellectuelle de tiers à
des conditions qui nous permettraient de réaliser un retour sur
investissement approprié. Si
nous ne parvenons pas à obtenir les droits sur les droits de propriété
intellectuelle de tiers requis ou à maintenir, protéger, défendre ou
faire respecter les droits de propriété intellectuelle existants que
nous détenons, nous pourrions devoir abandonner le développement et la
commercialisation du programme ou du produit candidat concerné, ce qui
pourrait avoir un effet défavorable important sur nos activités, notre
situation financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives.
57
La
durée de vie de nos brevets peut ne pas être suffisante pour protéger
efficacement nos produits ou produits candidats, nos technologies et nos
activités.
Les brevets ont une durée de vie limitée. Aux
États-Unis, l'expiration naturelle d'un brevet est généralement de 20
ans après sa première date de dépôt effective non provisoire, en
supposant que les taxes de maintenance sont payées en temps opportun
après la délivrance du brevet. La
plupart des juridictions étrangères prévoient également une durée de
brevet nominale de 20 ans, bien que beaucoup exigent le paiement
d'annuités régulières, souvent annuelles, pour maintenir en attente une
demande ou la viabilité d'un brevet délivré. Dans
certaines juridictions, une ou plusieurs options de prolongation de la
durée d'un brevet peuvent être disponibles, mais même avec de telles
prolongations, la durée de vie d'un brevet et la protection qu'il offre
sont limitées. Même si des
brevets couvrant nos produits candidats, des technologies propriétaires
et leurs utilisations sont obtenus, une fois la durée du brevet
expirée, nous pouvons être
soumis à la concurrence de tiers qui peuvent alors utiliser les
inventions incluses dans ces brevets pour créer des produits et
technologies concurrents. De
plus, bien que lors de la délivrance aux États-Unis, la durée de vie
d'un brevet puisse être augmentée en fonction de certains retards causés
par l'USPTO, cette augmentation peut être réduite ou éliminée en
fonction de certains retards causés par le demandeur de brevet lors de
la poursuite du brevet.
L'USPTO
peut également exiger, dans certaines circonstances, que la date
d'expiration d'un brevet en question soit raccourcie par le dépôt d'une
clause de non-responsabilité finale sur un ou plusieurs brevets qui
peuvent expirer plus tôt que le brevet en question.
Compte
tenu du temps nécessaire au développement, aux essais et à l'examen
réglementaire des nouveaux produits candidats, les brevets protégeant
ces produits candidats pourraient expirer avant ou peu après leur
commercialisation. Si des
brevets que nous détenons ou sous licence expirent, nous ne serions pas
en mesure d'empêcher les autres d'utiliser ou de commercialiser des
technologies et des produits similaires ou identiques, et nos
concurrents pourraient commercialiser des produits et des technologies
concurrents. Tout ce qui
précède pourrait avoir un effet défavorable important sur notre position
concurrentielle, nos activités, nos conditions financières, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives.
Si
nous n'obtenons pas l'extension de la durée des brevets et
l'exclusivité des données pour les produits candidats que nous pourrions
développer, notre activité pourrait être matériellement affectée.
Selon
le moment, la durée et les spécificités de toute approbation de
commercialisation par la FDA de tout produit candidat que nous pourrions
développer, un ou plusieurs de nos brevets américains peuvent être
éligibles à une prolongation limitée de la durée du brevet en vertu de
la Drug Price Competition and Patent Term Restoration Action de 1984, ou
Amendements Hatch-Waxman. Les
amendements Hatch-Waxman autorisent une prolongation de la durée du
brevet pouvant aller jusqu'à cinq ans à titre de compensation pour la
durée du brevet perdue au cours du processus d'examen réglementaire de
la FDA
pour un produit pharmaceutique soumis aux dispositions de la loi Hatch-Waxman.
. Une
prolongation de la durée d'un brevet ne peut prolonger la durée
restante d'un brevet au-delà d'un total de 14 ans à compter de la date
d'approbation du produit, un seul brevet peut être prolongé et seules
les revendications couvrant le médicament approuvé, une méthode
d'utilisation ou une méthode de sa fabrication peut être prolongée. Cependant,
une prolongation peut ne pas nous être accordée en raison, par exemple,
d'un manquement à l'exercice de la diligence raisonnable pendant la
phase de test ou du processus d'examen réglementaire, du défaut de
présenter une demande dans les délais applicables, de ne pas présenter
de demande avant l'expiration des brevets pertinents ou de toute autre
manière de ne pas avoir satisfaire aux exigences applicables.
Par exemple, nous n'avons prolongé aucun brevet pour notre vaccin COVID-19.
De
plus, la période applicable ou l'étendue de la protection par brevet
accordée pourrait être inférieure à ce que nous demandons. Si
nous ne sommes pas en mesure d'obtenir une prolongation de la durée du
brevet ou si la durée d'une telle prolongation est inférieure à ce que
nous demandons, nos concurrents peuvent obtenir l'approbation de
produits concurrents après l'expiration de notre brevet, et nos
activités, notre situation financière, nos résultats d'exploitation et
nos perspectives pourraient être sensiblement blessé.
Si
nous ne respectons pas nos obligations dans les accords en vertu
desquels nous octroyons des licences de droits de propriété
intellectuelle à des tiers ou si nous subissons des perturbations dans
nos relations commerciales avec nos concédants de licence, nous
pourrions perdre des droits de licence qui sont importants pour notre
entreprise.
Nous
dépendons fortement des licences de certains droits de propriété
intellectuelle et autres droits de propriété de tiers qui sont
importants ou nécessaires au développement et à la commercialisation de
notre technologie et de nos produits ou produits candidats, et nous
prévoyons de conclure des accords de licence similaires dans le futur. L'octroi
de licences de propriété intellectuelle est important pour notre
entreprise et implique des questions juridiques, commerciales et
scientifiques complexes et est compliqué par le rythme rapide des
découvertes scientifiques dans notre industrie. Nos
licences peuvent ne pas fournir de droits exclusifs d'utilisation de
cette propriété intellectuelle et de cette technologie dans tous les
domaines d'utilisation pertinents et dans tous les territoires dans
lesquels nous pourrions souhaiter développer, tester ou commercialiser
notre technologie et nos produits à l'avenir. Par conséquent, nous ne pourrons peut-être pas empêcher nos concurrents de développer et de commercialiser
produits concurrents dans les territoires inclus dans l'une ou l'ensemble de nos licences.
Lorsque
nous obtenons des licences auprès de tiers ou collaborons avec eux,
dans certaines circonstances, nous pouvons ne pas avoir le droit de
contrôler la préparation, le dépôt, la poursuite, la maintenance,
l'application et la défense des brevets et des demandes de brevet
couvrant la technologie à partir de laquelle nous accordons une licence,
ou résultant de la collaboration avec ces tiers ou de telles activités,
si nous les contrôlons, peuvent nécessiter la participation de ces
tiers. Dans certains cas, la poursuite d'un brevet (y compris
58
la
préparation et le dépôt) de notre propriété intellectuelle sous licence
ou de la propriété intellectuelle développée grâce à la collaboration,
est contrôlé uniquement par le concédant ou le collaborateur. Nous
pouvons également exiger l'accord et/ou la coopération de nos
concédants et collaborateurs pour protéger, appliquer, utiliser ou
défendre tout droit de brevet sous licence, et un tel accord et/ou
coopération peut ne pas être fourni. Par
conséquent, nous ne pouvons pas être certains que ces brevets et
demandes de brevet seront préparés, déposés, poursuivis, maintenus,
protégés, appliqués ou défendus d'une manière compatible avec les
meilleurs intérêts de notre entreprise. Tous les brevets ou demandes de brevet que nous accordons sous licence
peuvent être contestés, limités, contournés, invalidés ou jugés inapplicables, ou nos concédants de licence peuvent ne pas
maintenir correctement ces brevets ou demandes de brevet et ils peuvent expirer. Si
nos concédants ne parviennent pas à obtenir, maintenir, défendre,
protéger ou appliquer la propriété intellectuelle que nous leur
accordons sous licence, nous pourrions perdre nos droits sur la
propriété intellectuelle et nos concurrents pourraient commercialiser
des produits concurrents utilisant les inventions de cette propriété
intellectuelle. Dans certains cas, nous contrôlons la poursuite des brevets inclus dans la technologie sous licence. Dans
le cas où nous manquerions à l'une de nos obligations liées à de telles
poursuites, nous pourrions encourir une responsabilité importante
envers nos collaborateurs. Si
nous et nos concédants ou collaborateurs ne sommes pas d'accord sur les
stratégies de protection de la propriété intellectuelle pour les
technologies concernées, des litiges peuvent survenir et nous pourrions
perdre l'accès ou le contrôle de la protection des technologies
importantes pour notre entreprise. Le cas échéant, il
se peut que nous ne soyons pas en mesure de protéger adéquatement nos
produits ou produits candidats, notamment en ne pouvant pas empêcher un
concurrent ou un autre tiers de développer le(s) même(s) produit(s) ou
produit(s) candidat(s) pour le même produit ou une utilisation
différente. Tout ce qui
précède pourrait avoir un effet défavorable important sur notre position
concurrentielle, nos activités, nos conditions financières, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives.
De
plus, tout manquement à nos obligations ou toute violation
substantielle de l'une de nos licences à des tiers intellectuels ou tout
désaccord entre nous et nos concédants pourrait potentiellement donner
au(x) concédant(s) le droit ou la raison de résilier la licence ou de
exercer l'option d'une licence non exclusive, qui permettrait à nos
concurrents d'avoir accès à la même propriété intellectuelle et à la
même technologie qui nous sont concédées. Nos
accords de licence existants imposent, et nous nous attendons à ce que
les futurs accords de licence nous imposent, diverses obligations de
diligence, de paiement d'étapes et de redevances, d'exclusivité et
d'autres obligations. Si
nous ne respectons pas nos obligations en vertu de ces accords, y
compris les paiements de redevances, ou si nous faisons l'objet d'une
faillite, le concédant peut avoir le droit de résilier l'accord de
licence, dans lequel ev
Dans
le cas contraire, nous ne serions pas en mesure de développer, de
commercialiser et de commercialiser le(s) produit(s) ou produit(s)
candidat(s) couvert(s) par le contrat de licence. En
dépit de tous nos efforts et même si nous ne sommes pas d'accord, nos
concédants de licence pourraient toujours conclure que nous avons
matériellement violé nos accords de licence et pourraient donc résilier
les accords de licence, supprimant ainsi notre capacité à développer,
tester et commercialiser le(s) produit(s) ou produit candidats couverts
par ces contrats de licence. Dans
le cas où l'un de nos accords de licence devait être résilié par le
concédant, nous pourrions avoir besoin de négocier de nouveaux accords
ou des accords rétablis, qui pourraient ne pas nous être disponibles à
des conditions aussi favorables, voire pas du tout. Si
ces accords de licence sont résiliés, ou si les brevets sous-jacents ou
autre propriété intellectuelle ne fournissent pas l'exclusivité prévue,
les concurrents auraient
la liberté de demander l'approbation réglementaire, de commercialiser et
de commercialiser des produits similaires ou identiques aux nôtres. En
outre, nous pouvons chercher à obtenir des licences supplémentaires
auprès de nos concédants et, dans le cadre de l'obtention de ces
licences, nous pouvons convenir de modifier nos accords de licence
existants d'une manière qui pourrait être plus favorable aux concédants,
notamment en acceptant des conditions qui pourraient permettre à des
tiers (y compris potentiellement nos concurrents) de recevoir des
licences sur une partie de la propriété intellectuelle soumise à nos
licences existantes.
Nous
sommes généralement également soumis à tous les mêmes risques en ce qui
concerne la protection de la propriété intellectuelle que nous
accordons sous licence, comme nous le sommes pour la propriété
intellectuelle que nous possédons, qui sont décrits dans cette section. Si
nous, nos copropriétaires ou nos concédants ne parvenons pas à protéger
adéquatement cette propriété intellectuelle, notre capacité à
développer, tester, commercialiser et commercialiser nos produits ou
produits candidats pourrait en souffrir. De
plus, si des litiges concernant la propriété intellectuelle que nous
avons sous licence empêchent ou compromettent notre capacité à maintenir
nos accords de licence actuels à des conditions commercialement
acceptables, nous pourrions être incapables de développer, tester,
commercialiser et commercialiser avec succès le(s) produit(s)
concerné(s) ou le produit candidats, ce qui pourrait avoir un effet
défavorable important sur nos activités, notre situation financière, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives.
Une
partie de notre propriété intellectuelle sous licence a été découverte
par le biais de programmes financés par le gouvernement et peut donc
être soumise à des réglementations fédérales telles que les droits
d'entrée et certaines exigences de déclaration, et le respect de ces
réglementations peut limiter nos droits exclusifs et notre capacité.
contracter avec les fabricants.
Certains
droits de propriété intellectuelle qui ont été concédés sous licence, y
compris les demandes de brevet et les brevets que nous avons concédés
sous licence auprès de l'Université de Pennsylvanie, de la Louisiana
State University, du Broad Institute, du National Institute of Health
(NIH), de Genevant et de Cellscript, ont été générés grâce à
l'utilisation du financement du gouvernement américain et sont donc
soumis à certaines réglementations fédérales. Par
conséquent, le gouvernement américain peut avoir certains droits de
propriété intellectuelle incorporés dans nos produits candidats actuels
ou futurs en vertu de la loi Bayh-Dole de 1980 ou de la loi Bayh-Dole. Ces
droits du gouvernement américain peuvent inclure une licence mondiale
non exclusive, non transférable et irrévocable pour utiliser les
inventions
59
visées par cette loi à toute fin gouvernementale. En
outre, le gouvernement des États-Unis peut avoir le droit, dans
certaines circonstances limitées, d'exiger du donneur de licence qu'il
accorde des licences exclusives, partiellement exclusives ou non
exclusives sur l'une de ces inventions à un tiers s'il détermine que (i)
des mesures adéquates ont été prises n'a pas été prise pour
commercialiser l'invention, (ii) une action gouvernementale est
nécessaire pour répondre aux besoins de santé ou de sécurité publiques
ou (iii) une action gouvernementale est nécessaire pour répondre aux
exigences d'utilisation publique en vertu des réglementations fédérales
(également appelées collectivement "droits d'accès ”). Le
gouvernement américain peut également avoir le droit de prendre le
titre de ces inventions si le donneur de licence ne divulgue pas
l'invention au gouvernement ou ne dépose pas de demande d'enregistrement
de la propriété intellectuelle dans les délais spécifiés. Tout
exercice par le gouvernement de ces droits pourrait nuire à notre
position concurrentielle, à nos activités, à notre situation financière,
à nos résultats d'exploitation et à nos perspectives. La
propriété intellectuelle générée dans le cadre d'un programme financé
par le gouvernement est également soumise à certaines exigences de
déclaration, dont le respect peut nous obliger à consacrer des
ressources importantes.
En
outre, le gouvernement des États-Unis exige que tout produit
incorporant l'une de ces inventions ou produit grâce à l'utilisation de
l'une de ces inventions soit fabriqué essentiellement aux États-Unis. Cette
préférence pour l'industrie américaine peut être levée par l'agence
fédérale qui a fourni le financement si le propriétaire ou le
cessionnaire de la propriété intellectuelle peut démontrer que des
efforts raisonnables mais infructueux ont été faits pour accorder des
licences à des conditions similaires à des licenciés potentiels qui
seraient susceptibles de fabriquer les produits en grande partie aux
États-Unis ou que, dans les circonstances, la fabrication nationale
n'est pas commercialement réalisable. Nous
pourrions ne pas être en mesure d'obtenir une dérogation à cette
préférence pour l'industrie américaine, et cette préférence pourrait
limiter notre capacité à conclure des contrats avec des fabricants de
produits non américains pour des produits couverts par cette propriété
intellectuelle. Dans la
mesure où l'une de nos futures propriétés intellectuelles détenues ou
sous licence est générée grâce à l'utilisation d'un financement du
gouvernement américain, les dispositions de la loi Bayh-Dole peuvent
s'appliquer de la même manière. Si nous ne sommes pas en mesure d'obtenir une dérogation à ces exigences de fabrication,
si nous les respectons, ou si nous ne sommes pas en mesure de les respecter,
nous
pourrions subir un effet défavorable important sur notre position
concurrentielle, nos activités, nos conditions financières, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives.
Notre
position exclusive actuelle pour certains produits et produits
candidats dépend de nos dépôts de brevets détenus ou sous licence
couvrant des composants, des méthodes liées à la fabrication, des
formulations et/ou des méthodes d'utilisation, qui peuvent ne pas
empêcher de manière adéquate un concurrent ou un autre tiers d'utiliser
le même produit candidat pour la même utilisation ou une utilisation
différente.
La
protection par brevet sur la composition de la matière est généralement
considérée comme souhaitable parce qu'elle assure une protection sans
tenir compte d'une quelconque méthode particulière d'utilisation, de
fabrication ou de formulation. Bien
que nous ayons recherché ou obtenu une protection par brevet couvrant
les composants de certains produits candidats et tests, les méthodes
liées à la fabrication, les formulations et/ou les méthodes
d'utilisation, nous n'avons pas encore obtenu la protection par brevet
pour tous les composants de certains produits candidats et tests, liés à
la fabrication procédés, formulations et/ou procédés d'utilisation. Par
exemple, nous n'avons actuellement aucune revendication dans nos
brevets américains détenus ou délivrés sous licence qui couvrent la
construction globale utilisée dans notre vaccin COVID-19, ou celle
utilisée dans nos produits candidats iNeST. Nous
ne pouvons pas non plus être certains que les revendications dans les
futurs brevets issus de nos demandes de brevet en cours détenues ou sous
licence ou de nos futures demandes de brevet détenues ou sous licence
couvriront la composition de la matière, les tests, les méthodes liées à
la fabrication, les formulations et/ou méthodes d'utilisation de nos
produits candidats actuels ou futurs. Les
brevets de méthode d'utilisation protègent l'utilisation d'un produit
pour la méthode spécifiée et les brevets de formulation couvrent les
formulations pour administrer des produits thérapeutiques. Ces
types de brevets n'empêchent pas un concurrent ou un autre tiers de
développer, tester, commercialiser ou commercialiser un produit
similaire ou identique pour une indication qui n'entre pas dans le champ
d'application de la méthode brevetée ou de développer une formulation
différente qui n'entre pas dans le champ d'application de la formule
brevetée. De plus, en ce qui concerne les brevets de méthode d'utilisation, même
si des concurrents ou d'autres tiers ne font pas activement la
promotion de leur produit pour nos indications ou utilisations ciblées
pour lesquelles nous pouvons obtenir des brevets, les médecins peuvent
recommander aux patients d'utiliser ces produits hors indication, ou les
patients peuvent le faire eux-mêmes. Bien
que l'utilisation non indiquée sur l'étiquette puisse enfreindre ou
contribuer à la contrefaçon des brevets de méthode d'utilisation, la
pratique est courante et ce type de contrefaçon est difficile à prévenir
ou à faire respecter. Par
conséquent, nous ne pourrons peut-être pas empêcher des tiers de mettre
en pratique nos inventions aux États-Unis ou à l'étranger. Bien
que l'utilisation non indiquée sur l'étiquette puisse enfreindre ou
contribuer à la contrefaçon des brevets de méthode d'utilisation, la
pratique est courante et ce type de contrefaçon est difficile à prévenir
ou à faire respecter. Par
conséquent, nous ne pourrons peut-être pas empêcher des tiers de mettre
en pratique nos inventions aux États-Unis ou à l'étranger. Bien
que l'utilisation non indiquée sur l'étiquette puisse enfreindre ou
contribuer à la contrefaçon des brevets de méthode d'utilisation, la
pratique est courante et ce type de contrefaçon est difficile à prévenir
ou à faire respecter. Par
conséquent, nous ne pourrons peut-être pas empêcher des tiers de mettre
en pratique nos inventions aux États-Unis ou à l'étranger.
De
plus, nous ne pouvons pas être certains que nos informations techniques
exclusives et les documents confidentiels associés que nous avons
partagés avec nos collaborateurs et/ou que nous avons soumis aux agences
gouvernementales, y compris les agences de réglementation pour
l'évaluation et la supervision des produits pharmaceutiques, ne seront
pas divulgués ou que les concurrents ne le seront pas. sinon accéder à
ces informations. Par
exemple, un ancien employé de notre collaborateur du vaccin COVID-19,
Pfizer, aurait détourné des secrets commerciaux sur notre vaccin
COVID-19. Certains
documents relatifs à notre vaccin COVID-19 ont été consultés
illégalement après une cyberattaque contre l'Agence européenne des
médicaments (EMA) en décembre 2020. Si nous ne sommes pas en mesure
d'empêcher la divulgation matérielle non autorisée de notre propriété
intellectuelle à des tiers,
60
Les
droits de propriété intellectuelle de tiers pourraient nuire à notre
capacité à commercialiser nos produits et produits candidats, et nous
pourrions être tenus d'intenter des poursuites ou d'obtenir des licences
auprès de tiers afin de développer, tester ou commercialiser nos
produits et produits candidats.
Étant
donné que nos produits et produits candidats en sont encore aux
premiers stades de développement, de test ou de commercialisation, et
qu'une ou plusieurs caractéristiques des produits ou produits candidats,
ou des technologies associées telles que leur fabrication, formulation,
test ou utilisation, peuvent encore changer, nous ne pouvons pas être
sûr que nous sommes au courant de toute la propriété intellectuelle de
tiers qui pourrait être pertinente pour les produits que nous espérons
éventuellement commercialiser. En
outre, même si tous les aspects de nos produits ou produits candidats,
ou d'autres technologies, étaient connus, il est possible que la
propriété intellectuelle de tiers, qui peut ou non être actuellement
publique, puisse se développer dans un manière (par exemple, par la
délivrance de brevets supplémentaires) qui pourrait entraver notre
capacité à fabriquer ou à utiliser des produits ou des produits
candidats pertinents, ou d'autres technologies. Divers
concurrents tiers pratiquent dans des espaces pertinents et peuvent
avoir délivré des brevets ou des demandes de brevets qui seront délivrés
en tant que brevets à l'avenir, ce qui entravera ou empêchera notre
capacité à commercialiser des produits. En
outre, alors que les lois américaines sur les brevets offrent une «
sphère de sécurité » à nos produits cliniques candidats en vertu de
l'article 35 USC § 271(e)(1), qui exempte des activités de contrefaçon
de brevet liées à la poursuite de l'approbation de la FDA pour un
médicament, cette exemption expire lorsqu'un NDA ou BLA est soumis. En conséquence, notre vaccin contre la COVID-19 a obtenu la pleine SC
§ 271(e)(1), qui exempte des activités de contrefaçon de brevet liées à
la poursuite de l'approbation de la FDA pour un produit pharmaceutique,
cette exemption expire lorsqu'une NDA ou une BLA est soumise. En conséquence, notre vaccin contre la COVID-19 a obtenu la pleine SC
§ 271(e)(1), qui exempte des activités de contrefaçon de brevet liées à
la poursuite de l'approbation de la FDA pour un produit pharmaceutique,
cette exemption expire lorsqu'une NDA ou une BLA est soumise. En conséquence, notre vaccin contre la COVID-19 a obtenu la pleine
Approbation
de la FDA pour les personnes de 16 ans et plus le 23 août 2021 (après
la soumission de la BLA le 18 mai 2021) et autorisation d'utilisation
d'urgence pour les personnes de 5 à moins de 16 ans, après les deux
laquelle
la sphère de sécurité 271(e)(1) peut ne plus fournir le même niveau de
protection contre les réclamations de contrefaçon de brevet de tiers
pour ce produit. Nous
pouvons être exposés à une ou plusieurs poursuites judiciaires de la
part de tiers qui considèrent que notre vaccin COVID-19 enfreint leurs
brevets. Plus
généralement, compte tenu de l'incertitude des essais cliniques, nous ne
pouvons pas être certains du moment de leur achèvement et il est
possible que nous souhaitions soumettre une NDA ou une BLA à un moment
où un ou plusieurs brevets tiers pertinents sont en vigueur. Ainsi,
il est possible qu'au moment où nous commercialisons nos produits
candidats, un ou plusieurs tiers aient émis des revendications de brevet
qui couvrent nos produits ou des caractéristiques critiques de leur
production, de leurs tests ou de leur utilisation. Nous
pourrions ne pas être en mesure de commercialiser nos produits si des
brevets délivrés à des tiers ou d'autres droits de propriété
intellectuelle de tiers couvrent, ou peuvent être allégués couvrir, nos
produits ou des éléments de ceux-ci, ou leurs méthodes de fabrication,
de test ou d'utilisation à ce moment-là. que nous cherchons à les
commercialiser. Dans de
tels cas, nous pourrions ne pas être en mesure de développer, de tester
ou de commercialiser des produits candidats à moins que nous ne
poursuivions avec succès un litige pour annuler ou invalider le droit de
propriété intellectuelle de tiers concerné, que nous réussissions à
concevoir autour de leurs revendications ou que nous concluions un
accord de licence avec le(s) titulaire(s) des droits de propriété
intellectuelle. De tels
litiges ou licences pourraient être coûteux ou ne pas être disponibles à
des conditions commercialement raisonnables ou pas du tout, et la
conception autour pourrait être d'un coût prohibitif ou impossible. nos
produits ou éléments de ceux-ci, ou leurs méthodes de fabrication, de
test ou d'utilisation au moment où nous cherchons à les commercialiser. Dans
de tels cas, nous pourrions ne pas être en mesure de développer, de
tester ou de commercialiser des produits candidats à moins que nous ne
poursuivions avec succès un litige pour annuler ou invalider le droit de
propriété intellectuelle de tiers concerné, que nous réussissions à
concevoir autour de leurs revendications ou que nous concluions un
accord de licence avec le(s) titulaire(s) des droits de propriété
intellectuelle. De tels
litiges ou licences pourraient être coûteux ou ne pas être disponibles à
des conditions commercialement raisonnables ou pas du tout, et la
conception autour pourrait être d'un coût prohibitif ou impossible. nos
produits ou éléments de ceux-ci, ou leurs méthodes de fabrication, de
test ou d'utilisation au moment où nous cherchons à les commercialiser. Dans
de tels cas, nous pourrions ne pas être en mesure de développer, de
tester ou de commercialiser des produits candidats à moins que nous ne
poursuivions avec succès un litige pour annuler ou invalider le droit de
propriété intellectuelle de tiers concerné, que nous réussissions à
concevoir autour de leurs revendications ou que nous concluions un
accord de licence avec le(s) titulaire(s) des droits de propriété
intellectuelle. De tels
litiges ou licences pourraient être coûteux ou ne pas être disponibles à
des conditions commercialement raisonnables ou pas du tout, et la
conception autour pourrait être d'un coût prohibitif ou impossible. tester
ou commercialiser des produits candidats à moins que nous ne
poursuivions avec succès un litige pour annuler ou invalider le droit de
propriété intellectuelle de tiers concerné, que nous réussissions à
concevoir autour de leurs revendications ou que nous concluions un
accord de licence avec le ou les titulaires des droits de propriété
intellectuelle. De tels
litiges ou licences pourraient être coûteux ou ne pas être disponibles à
des conditions commercialement raisonnables ou pas du tout, et la
conception autour pourrait être d'un coût prohibitif ou impossible. tester
ou commercialiser des produits candidats à moins que nous ne
poursuivions avec succès un litige pour annuler ou invalider le droit de
propriété intellectuelle de tiers concerné, que nous réussissions à
concevoir autour de leurs revendications ou que nous concluions un
accord de licence avec le ou les titulaires des droits de propriété
intellectuelle. De tels
litiges ou licences pourraient être coûteux ou ne pas être disponibles à
des conditions commercialement raisonnables ou pas du tout, et la
conception autour pourrait être d'un coût prohibitif ou impossible.
De
plus, en ce qui concerne notre vaccin COVID-19 et nos autres produits
candidats COVID-19 et technologies connexes, il n'est pas clair si le
gouvernement américain, ou d'autres gouvernements du monde entier,
protégeront les fabricants de vaccins contre la responsabilité en cas de
violation de la propriété intellectuelle de tiers. , du moins pendant
la période de la pandémie. Ainsi,
il est possible que des tiers fassent valoir contre nous des droits de
propriété intellectuelle relatifs à notre vaccin COVID-19, et que nous
ne parvenions pas à faire valoir que la commercialisation de notre
vaccin COVID-19 est exemptée de contrefaçon
et/ou de responsabilité pour contrefaçon.
(par
exemple, en vertu de 35 USC § 271(e)(1), discuté ci-dessus, ou en vertu
de la Public Readiness and Emergency Preparedness Act, ou de la PREP
Act, etc.). En outre, même
si une telle commercialisation est réputée protégée contre la
contrefaçon pendant la période de crise pandémique, une fois cette
période passée, ou comme autrement pourrait être établie, une telle
exemption peut être résiliée de sorte que la poursuite de la
commercialisation pourrait nous exposer à une responsabilité, et
pourrait même être exclue si le ou les tiers qui détiennent les droits
de propriété intellectuelle pertinents sont en mesure d'obtenir une ou
des injonctions ou ne sont pas disposés à nous accorder une licence à
des conditions commercialement réalisables.
Il
est également possible que nous n'ayons pas identifié les brevets tiers
pertinents qui couvrent, ou les applications qui deviendront des
brevets couvrant, un ou plusieurs aspects de notre plateforme ou de nos
produits et produits candidats. Étant
donné que, dans la plupart des juridictions, une demande de brevet est
confidentielle lors du dépôt initial et le reste généralement jusqu'à ce
qu'elle soit publiée environ 18 mois après le dépôt initial, il se peut
que nous ne soyons pas en mesure d'identifier certains dépôts
pertinents à temps pour éviter d'utiliser le technologie qu'ils
revendiquent. De plus, les
revendications des demandes de brevet en instance peuvent, sous réserve
de certaines limitations, être modifiées au fil du temps, de sorte que
même les demandes de brevet dont les revendications ne couvraient pas
nos produits ou activités lors de leur publication pourraient être
modifiées pour couvrir un ou plusieurs aspects de notre plateforme ou de
notre produit. candidats au fil du temps,
Nous
pouvons être impliqués dans des procès ou d'autres procédures
judiciaires pour protéger ou faire respecter notre propriété
intellectuelle ou la propriété intellectuelle de nos concédants de
licence, ou pour nous défendre contre des réclamations de tiers que nous
enfreignons, détournons ou
61
autrement violer la propriété intellectuelle de ces tiers, chacun d'entre eux pouvant être coûteux, chronophage et infructueux.
Il
existe un nombre important de litiges, tant à l'intérieur qu'à
l'extérieur des États-Unis, impliquant des brevets et d'autres droits de
propriété intellectuelle dans les industries biotechnologiques et
pharmaceutiques, y compris des poursuites en contrefaçon de brevet, des
interférences, des oppositions, des réexamens ex parte, des examens
post-octroi et des procédures de révision partes devant l'USPTO et les
offices de brevets européens et non américains correspondants.
Les
concurrents et autres tiers peuvent enfreindre, détourner ou autrement
violer nos droits de propriété intellectuelle ou ceux de nos concédants
de licence. Pour éviter
toute contrefaçon, détournement ou autre utilisation non autorisée, nous
pouvons être tenus de déposer des réclamations, ce qui peut être
coûteux et prendre du temps. Dans
certains cas, nous avons engagé et pourrions à l'avenir engager des
procédures de révision inter partes contre des brevets américains
délivrés et des procédures d'opposition contre des brevets européens
détenus par des tiers dans le domaine de l'immunothérapie. Nous
avons un certain nombre de ces procédures d'opposition en cours auprès
de l'Office européen des brevets contre des brevets de tiers liés aux
technologies d'ARNm ; de
plus, plusieurs oppositions ont été déposées contre notre brevet EP
numéro 2714071, qui concerne nos produits candidats iNeST,
Bien
que les revendications de notre brevet EP délivré 2714071 aient été
confirmées après opposition, un appel est actuellement en instance.
À
mesure que les industries biotechnologiques et pharmaceutiques se
développent et que davantage de brevets sont délivrés, le risque
augmente que nos produits candidats puissent faire l'objet de
réclamations pour violation des droits de brevet de tiers.
En
outre, dans le cadre d'une procédure de contrefaçon de brevet, nos
brevets détenus ou sous licence peuvent être contestés et un tribunal
peut décider qu'un brevet que nous possédons ou sous licence n'est pas
valide, n'est pas exécutoire et/ou n'est pas enfreint. Si
nous ou l'un de nos futurs collaborateurs potentiels devions engager
des poursuites judiciaires contre un tiers pour faire appliquer un
brevet visant l'un de nos produits et/ou produits candidats, le
défendeur pourrait demander reconventionnellement que notre brevet est
invalide et/ou inapplicable en tout ou en partie. Dans
les litiges en matière de brevets aux États-Unis, les demandes
reconventionnelles du défendeur alléguant l'invalidité et/ou
l'inopposabilité sont monnaie courante. Les
motifs de contestation de la validité comprennent un prétendu
manquement à l'une de plusieurs exigences légales, y compris la
nouveauté, la non-évidence, l'habilitation ou la description écrite. Les
motifs d'une affirmation d'inapplicabilité pourraient inclure une
allégation selon laquelle une personne liée à la poursuite du brevet a
caché des informations pertinentes à l'USPTO ou a fait une déclaration
trompeuse pendant la poursuite. Des tiers peuvent également soulever des réclamations similaires devant l'USPTO, même en dehors du cadre d'un litige. Des
mécanismes similaires pour contester la validité et l'applicabilité
d'un brevet existent dans les anciens offices de brevets américains et
peuvent entraîner la révocation, l'annulation ou la modification de tout
brevet ex-américain que nous détenons à l'avenir. Le
résultat des déclarations légales d'invalidité et d'inapplicabilité est
imprévisible, et l'état de la technique pourrait invalider nos brevets
ou ceux de nos concédants. Si
un défendeur devait l'emporter sur une affirmation légale d'invalidité
et/ou d'inopposabilité, nous pourrions perdre au moins une partie, voire
la totalité, de la protection par brevet d'un produit et/ou d'un produit candidat. Une
telle perte de protection par brevet aurait une incidence défavorable
importante sur notre position concurrentielle, nos activités, nos
conditions financières, nos résultats d'exploitation et nos
perspectives.
Des
tiers, y compris nos concurrents d'entités non pratiquantes ou
d'entités de revendication de brevets, peuvent affirmer que nous
utilisons leur propriété intellectuelle et d'autres technologies
exclusives sans autorisation. Il
peut y avoir des brevets ou des demandes de brevet de tiers avec des
revendications sur des matériaux, des formulations, des tests, des
méthodes de fabrication ou des méthodes de traitement liés à
l'utilisation, au développement, aux tests, à la fabrication ou à la
commercialisation de notre vaccin COVID-19 ou de nos produits candidats.
Étant donné que les
demandes de brevet peuvent prendre de nombreuses années à être
délivrées, il peut y avoir des demandes de brevet actuellement en
attente qui peuvent ultérieurement aboutir à des brevets délivrés que
nos produits et/ou produits candidats pourraient enfreindre. De plus, des tiers peuvent obtenir des brevets à l'avenir et prétendre que nos technologies enfreignent ces brevets. Si
des brevets de tiers étaient détenus par un tribunal compétent pour
couvrir les processus de test ou de fabrication de l'un de nos produits
et/ou produits candidats, toute molécule formée au cours des processus
de test et de fabrication ou tout produit final lui-même, les titulaires
de ces brevets peuvent obtenir une injonction ou une autre réparation
équitable, ce qui pourrait effectivement bloquer notre capacité à
développer, tester et commercialiser ce produit et/ou produit candidat à
moins que nous n'obtenions une licence en vertu des brevets
applicables, ou jusqu'à l'expiration de ces brevets. De
même, si des brevets de tiers étaient détenus par un tribunal compétent
pour couvrir des aspects de nos formulations, procédés de test ou de
fabrication ou méthodes d'utilisation, y compris la thérapie combinée,
les titulaires de ces brevets pourraient être en mesure de bloquer notre
capacité développer, tester
et commercialiser le produit et/ou produit candidat applicable à moins
que nous n'ayons obtenu une licence ou jusqu'à l'expiration dudit
brevet. Dans les deux cas,
une telle licence peut ne pas être disponible à des conditions
commercialement raisonnables, voire pas du tout, ou peut être non
exclusive.
Des
procédures d'ingérence ou de dérivation provoquées par des tiers ou
intentées par nous ou déclarées par l'USPTO peuvent être nécessaires
pour déterminer la priorité des inventions par rapport à nos brevets ou
demandes de brevet ou à ceux de nos concédants. Un
résultat défavorable pourrait nous obliger à cesser d'utiliser la
technologie connexe ou à tenter d'en concéder les droits auprès du
62
parti dominant. Notre
entreprise pourrait être lésée si la partie gagnante ne nous offre pas
de licence à des conditions commercialement raisonnables ou ne nous
offre pas du tout, ou si une licence non exclusive est offerte et que
nos concurrents ont accès à la même propriété intellectuelle et à la
même technologie. Notre
défense contre un litige, une ingérence, une dérivation ou une procédure
similaire peut échouer et, même en cas de succès, peut entraîner des
coûts substantiels et distraire notre direction, notre personnel
technique et d'autres employés. En
outre, les incertitudes associées aux litiges pourraient avoir un effet
défavorable important sur notre capacité à lever les fonds dont nous
avons besoin pour poursuivre nos essais cliniques et nos programmes de
recherche, pour licencier la technologie nécessaire auprès de tiers ou
conclure des collaborations de développement ou de fabrication qui
aideraient nous mettons nos produits et/ou produits candidats sur le
marché.
Même
s'ils sont résolus en notre faveur, les litiges ou autres procédures
judiciaires liés à nos droits de propriété intellectuelle peuvent nous
amener à engager des dépenses importantes et pourraient distraire notre
direction, notre personnel technique et d'autres employés de leurs
responsabilités normales. De
tels litiges ou poursuites pourraient augmenter considérablement nos
pertes d'exploitation et réduire les ressources disponibles pour les
activités de développement ou toute activité future de vente, de
commercialisation ou de distribution. Il
se peut que nous ne disposions pas de ressources financières ou autres
suffisantes pour mener à bien de tels litiges ou procédures. Certains
de nos concurrents peuvent être en mesure de supporter les coûts de
tels litiges ou procédures plus efficacement que nous le pouvons en
raison de leurs ressources plus importantes
dans un ou plusieurs aspects, ou pour d'autres raisons
. Les
incertitudes résultant de l'initiation et de la poursuite de litiges en
matière de brevets ou d'autres procédures pourraient compromettre notre
capacité à être concurrentiels sur le marché.
En
cas de succès d'une plainte pour contrefaçon, détournement ou autre
violation à notre encontre, nous pourrions devoir payer des
dommages-intérêts substantiels, y compris des dommages-intérêts triples
et des honoraires d'avocat pour violation délibérée, payer des
redevances, reconcevoir nos produits contrefaits ou obtenir une ou
plusieurs licences. de tiers, qui peuvent ne pas être mis à disposition à
des conditions commercialement favorables, voire pas du tout, ou
peuvent nécessiter un temps et des dépenses considérables.
Ces
licences sont susceptibles d'être non exclusives et, par conséquent,
nos concurrents peuvent avoir accès à la même propriété intellectuelle
et à la même technologie qui nous sont concédées. Si
nous ne parvenons pas à obtenir une licence requise et sommes
incapables de concevoir autour d'un brevet, nous pourrions être
incapables de commercialiser efficacement certains de nos technologies
et produits et/ou produits candidats, ce qui pourrait limiter notre
capacité à générer des revenus ou à atteindre ou maintenir la
rentabilité et éventuellement nous empêcher de générer des revenus
suffisants pour soutenir nos opérations. De
plus, certaines de nos collaborations prévoient, et nous nous attendons
à ce que d'autres collaborations le fassent, que les redevances qui
nous sont dues pour les licences sur notre propriété intellectuelle
peuvent être compensées par les montants payés par nos collaborateurs à
des tiers pour les licences sur la propriété intellectuelle de ces tiers
dans le domaines concernés,
De
plus, dans le cadre de certains accords de licence et de collaboration,
nous nous sommes engagés à indemniser certains tiers pour certains
frais encourus dans le cadre de litiges relatifs aux droits de propriété
intellectuelle ou à l'objet des accords. Le
coût pour nous de tout litige ou autre procédure relative aux droits de
propriété intellectuelle, même s'il est résolu en notre faveur,
pourrait être substantiel.
De
plus, en raison de la quantité importante de découvertes requises dans
le cadre d'un litige en matière de propriété intellectuelle, il existe
un risque que certaines de nos informations confidentielles soient
compromises par la divulgation au cours de ce type de litige. Il
pourrait également y avoir des annonces publiques des résultats des
audiences, des requêtes ou d'autres procédures provisoires ou des
développements dans tout litige ou autre procédure de propriété
intellectuelle. Si les
analystes en valeurs mobilières ou les investisseurs perçoivent ces
résultats comme étant négatifs, cela pourrait avoir un effet défavorable
significatif sur le prix des ADS.
L'obtention
et le maintien de notre protection par brevet dépendent du respect de
diverses exigences procédurales, de soumission de documents, de paiement
des frais et autres exigences imposées par les agences gouvernementales
de brevets, et notre protection par brevet pourrait être réduite ou
supprimée en cas de non-respect de ces exigences.
Les
frais de maintenance périodiques, les frais de renouvellement, les
frais d'annuité et divers autres frais gouvernementaux sur les brevets
et les demandes devront être payés à l'USPTO et à diverses agences
gouvernementales de brevets en dehors des États-Unis en plusieurs étapes
au cours de la durée de vie des brevets ou des demandes. Nous
avons des systèmes en place pour nous rappeler de payer ces frais et
nous employons une entreprise extérieure et comptons sur notre avocat
extérieur pour payer ces frais dus à des agences de brevets non
américaines ; cependant, nous ne pouvons pas garantir que nous paierons
ces frais avec succès. L'USPTO
et diverses agences de brevets non gouvernementales américaines exigent
le respect d'un certain nombre de dispositions procédurales,
documentaires, de paiement de redevances et autres dispositions
similaires pendant le processus de demande de brevet. Nous
employons des cabinets d'avocats réputés et d'autres professionnels
pour nous aider à nous conformer, et dans de nombreux cas, une
défaillance involontaire peut être réparée par le paiement d'une
pénalité de retard ou par d'autres moyens conformément aux règles
applicables. Cependant, il
existe des situations dans lesquelles la non-conformité peut entraîner
l'abandon ou la caducité du brevet ou de la demande de brevet,
entraînant la perte partielle ou totale des droits de brevet dans la
juridiction concernée. Nous
dépendons également de nos concédants de licence pour prendre les
mesures nécessaires pour nous conformer à ces exigences en ce qui
concerne notre propriété intellectuelle sous licence, et nous
63
ne peut pas garantir qu'ils le feront. Dans
un tel cas, nos concurrents pourraient être en mesure d'entrer sur le
marché avec des produits ou une technologie similaires ou identiques, ce
qui aurait un effet défavorable important sur nos activités, notre
situation financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives.
Des
modifications de la législation sur les brevets aux États-Unis ou dans
d'autres pays pourraient diminuer la valeur des brevets en général,
compromettant ainsi notre capacité à protéger nos produits.
Comme
c'est le cas pour d'autres sociétés de biotechnologie, notre succès
dépend fortement de nos droits de propriété intellectuelle, en
particulier des brevets que nous détenons et sous licence. L'obtention
et l'application de brevets dans l'industrie de la biotechnologie
impliquent une complexité à la fois technologique et juridique. Par
conséquent, l'obtention et l'application de brevets biotechnologiques
sont coûteuses, chronophages et intrinsèquement incertaines. De plus, il y a des changements périodiques dans le droit des brevets. Par
exemple, après mars 2013, en vertu de l'America Invents Act, les
États-Unis sont passés à un système de premier inventeur à déposer dans
lequel, en supposant que les autres conditions de brevetabilité sont
remplies, le premier inventeur à déposer une demande de brevet aura
droit au brevet sur une invention, qu'un tiers ait ou non été le premier
à inventer l'invention revendiquée. L'America
Invents Act comprend également un certain nombre de modifications
importantes qui ont affecté la manière dont les demandes de brevet sont
poursuivies et affectent également les litiges en matière de brevets. Une
telle législation et sa mise en œuvre pourraient augmenter les
incertitudes et les coûts entourant la poursuite de nos demandes de
brevet et l'application ou la défense de nos brevets délivrés, ce qui
pourrait avoir un effet défavorable important sur nos activités, notre
situation financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives.
En outre,
les
décisions des tribunaux et des organismes gouvernementaux aux
États-Unis et dans d'autres juridictions peuvent affecter la valeur des
demandes de brevet, des brevets délivrés ou d'autres propriétés
intellectuelles que nous possédons ou sous licence. Par exemple,
de
récentes décisions de la Cour suprême des États-Unis ont réduit la
portée de la protection par brevet disponible dans certaines
circonstances et affaibli les droits des titulaires de brevets dans
certaines situations. En
plus d'augmenter l'incertitude quant à notre capacité à obtenir des
brevets dans le futur, cette combinaison d'événements a créé une
incertitude quant à la valeur des brevets, une fois obtenus. En fonction des décisions du Congrès américain, des tribunaux fédéraux, de l'USPTO, de l'
USPTO et d'autres agences administratives,
et
leurs équivalents dans d'autres juridictions, les lois et
réglementations régissant les brevets pourraient changer de manière
imprévisible, ce qui pourrait avoir un effet défavorable important sur
notre portefeuille de brevets existant et sur notre capacité à obtenir,
maintenir, protéger, défendre ou faire respecter notre propriété
intellectuelle à l'avenir.
Si nous ne sommes pas en mesure de protéger la confidentialité
de
nos secrets commerciaux, notre entreprise et notre position concurrentielle en seraient affectées.
En
plus de rechercher la protection par brevet de certains de nos
technologies, produits et produits candidats, nous cherchons également à
nous appuyer sur la protection des secrets commerciaux et les accords
de confidentialité pour maintenir notre position concurrentielle et
protéger le savoir-faire exclusif non brevetable, les processus de quels
brevets sont difficiles à appliquer et tout autre élément de nos
processus de
développement, de test, de fabrication et de commercialisation de découverte de produits
qui impliquent un savoir-faire, des informations ou une technologie exclusifs qui ne sont pas couverts par des brevets. Cependant, les secrets commerciaux et le savoir-faire peuvent être difficiles à protéger.
Nous
cherchons à protéger ces secrets commerciaux, savoir-faire et autres
technologies exclusives, en partie, en concluant des accords de
non-divulgation et de confidentialité avec les parties qui y ont accès,
telles que nos employés, les collaborateurs de l'entreprise, les
collaborateurs scientifiques externes, les CRO, CMO, consultants,
conseillers et autres tiers. Nous
concluons également des accords de confidentialité et d'invention ou de
cession de brevets avec nos employés et consultants et exigeons que
tous nos employés et consultants clés qui ont accès à nos secrets
commerciaux, notre savoir-faire exclusif, nos informations ou notre
technologie concluent des accords de confidentialité. Nous
ne pouvons pas garantir que nous avons conclu de tels accords avec
chaque partie qui peut avoir ou a eu accès à nos secrets commerciaux ou à
nos technologies et processus exclusifs. Dans
la mesure où nous sommes impliqués dans des litiges pouvant nécessiter
la découverte de nos secrets commerciaux, de notre savoir-faire et
d'autres technologies exclusives, nous cherchons à obtenir des
ordonnances de protection du tribunal qui lient les parties ayant accès
aux informations découvertes. Malgré
tous nos efforts, nous ne pouvons être certains que nos secrets
commerciaux et autres informations exclusives confidentielles ne seront
pas divulgués ou que nos concurrents n'auront pas autrement accès à nos
secrets commerciaux ou ne développeront pas indépendamment des
informations et des techniques substantiellement équivalentes. Chacune
de ces parties pouvant avoir accès à nos secrets commerciaux,
savoir-faire et autres technologies exclusives peut enfreindre ces
accords ou commandes. Par
exemple, un ancien employé de notre collaborateur du vaccin COVID-19,
Pfizer, aurait détourné des secrets commerciaux sur notre vaccin
COVID-19. Il se peut que nous ne soyons pas en mesure d'obtenir des recours adéquats pour de telles violations. Faire
valoir une allégation selon laquelle une partie a illégalement divulgué
ou détourné un secret commercial ou un savoir-faire est difficile,
coûteux et prend du temps, et le résultat est imprévisible. En
outre, certains tribunaux à l'intérieur et à l'extérieur des États-Unis
sont moins disposés ou peu disposés à protéger les secrets commerciaux
et le savoir-faire. De plus, nous ne pouvons pas être
64
certains
que nos informations techniques exclusives et les documents
confidentiels connexes que nous avons partagés avec nos collaborateurs
et/ou que nous avons soumis aux agences gouvernementales, y compris les
agences de réglementation pour l'évaluation et la supervision des
produits pharmaceutiques, resteront confidentiels. Par
exemple, certains documents relatifs à notre vaccin COVID-19 ont été
consultés illégalement après une cyberattaque contre l'Agence européenne
des médicaments (EMA) en décembre 2020. Si l'un de nos secrets
commerciaux ou savoir-faire devait être obtenu légalement ou développé
de manière indépendante par un concurrent ou autre tiers, nous n'aurions
aucun droit de les empêcher d'utiliser cette technologie ou ces
informations pour nous concurrencer. Si
nous ne sommes pas en mesure d'empêcher la divulgation matérielle non
autorisée de notre propriété intellectuelle à des tiers,
Nous
pouvons faire l'objet de réclamations selon lesquelles nous avons
embauché à tort un employé d'un concurrent, ou que nos employés,
consultants ou sous-traitants indépendants ont utilisé ou divulgué à
tort des informations confidentielles de tiers, y compris des secrets
commerciaux présumés de leurs anciens employeurs.
Nous
avons reçu des informations confidentielles et exclusives de tiers dans
le cadre de nos recherches et d'autres collaborations avec d'autres
acteurs de l'industrie, des institutions universitaires et d'autres
tiers. En outre, bon
nombre de nos employés, consultants et conseillers sont actuellement ou
ont été employés dans des universités ou d'autres sociétés
biotechnologiques ou pharmaceutiques, y compris nos concurrents ou
concurrents potentiels. Bien
que nous essayions de nous assurer que nos employés, consultants,
entrepreneurs indépendants et conseillers n'utilisent pas les
informations confidentielles ou exclusives, les secrets commerciaux ou
le savoir-faire d'autrui dans leur travail pour nous, nous pouvons faire
l'objet de réclamations que nous avons par inadvertance ou autrement
utilisé ou divulgué des informations confidentielles ou exclusives, des
secrets commerciaux ou le savoir-faire de ces tiers, ou que nos
employés, consultants, des
entrepreneurs ou des conseillers indépendants ont, par inadvertance ou
autrement, utilisé ou divulgué des informations confidentielles, des
secrets commerciaux ou le savoir-faire de l'employeur actuel ou ancien
de cette personne. Si nous
ne parvenons pas à défendre de telles réclamations, en plus de payer
des dommages-intérêts, nous pourrions perdre de précieux droits de
propriété intellectuelle ou du personnel. Une action en justice peut être nécessaire pour se défendre contre ces réclamations. Même
si nous réussissons à nous défendre contre ces réclamations, les
litiges pourraient entraîner des coûts substantiels et être une
distraction pour notre direction. nous pouvons perdre des droits de propriété intellectuelle ou du personnel précieux. Une action en justice peut être nécessaire pour se défendre contre ces réclamations. Même
si nous réussissons à nous défendre contre ces réclamations, les
litiges pourraient entraîner des coûts substantiels et être une
distraction pour notre direction. nous pouvons perdre des droits de propriété intellectuelle ou du personnel précieux. Une action en justice peut être nécessaire pour se défendre contre ces réclamations. Même
si nous réussissons à nous défendre contre ces réclamations, les
litiges pourraient entraîner des coûts substantiels et être une
distraction pour notre direction.
, personnel technique et autres employés
. Les
allégations selon lesquelles nous, nos employés, consultants ou
conseillers avons détourné les informations confidentielles ou
exclusives, les secrets commerciaux ou le savoir-faire de tiers
pourraient avoir un effet défavorable important sur nos activités, notre
situation financière, nos résultats d'exploitation et nos perspectives.
Nous
pouvons faire l'objet de réclamations contestant la qualité d'inventeur
ou la propriété de nos brevets et autres droits de propriété
intellectuelle.
À
l'avenir, nous pourrions faire l'objet de réclamations selon lesquelles
des employés, consultants, entrepreneurs indépendants, collaborateurs
ou autres tiers actuels ou anciens ont un intérêt dans nos brevets ou
autre propriété intellectuelle en tant qu'inventeur ou co-inventeur. Bien
que nous ayons pour politique d'exiger de nos employés, consultants,
entrepreneurs indépendants, collaborateurs et autres tiers qui peuvent
être impliqués dans la conception, le développement ou la mise en
pratique de la propriété intellectuelle qu'ils signent des accords nous
attribuant cette propriété intellectuelle, nous pourrions ne pas réussir
dans l'exécution d'un tel accord avec chaque partie qui, en fait,
conçoit, développe ou met en pratique une telle propriété intellectuelle
que nous considérons comme la nôtre. En outre, certains de ces accords, même
s'il est exécuté avec succès, peut répartir la propriété ou le contrôle
des droits de propriété intellectuelle entre ou parmi les parties, par
exemple en fonction de l'objet, de la relation avec une autre propriété
intellectuelle et/ou d'un ou plusieurs aspects du développement de la
propriété intellectuelle ; après
la mise en place des accords, des différends peuvent survenir au sujet
de ces principes de distribution ou du traitement approprié d'une
propriété intellectuelle développée particulière conformément à ceux-ci.
Les désaccords peuvent
être difficiles ou impossibles à résoudre, peuvent être coûteux à
résoudre et peuvent entraîner notre incapacité à obtenir ou à conserver
la propriété ou le contrôle de la propriété intellectuelle nécessaire ou
importante pour notre entreprise. et/ou un ou plusieurs aspects du développement de la propriété intellectuelle ; après
la mise en place des accords, des différends peuvent survenir au sujet
de ces principes de distribution ou du traitement approprié d'une
propriété intellectuelle développée particulière conformément à ceux-ci.
Les désaccords peuvent
être difficiles ou impossibles à résoudre, peuvent être coûteux à
résoudre et peuvent entraîner notre incapacité à obtenir ou à conserver
la propriété ou le contrôle de la propriété intellectuelle nécessaire ou
importante pour notre entreprise. et/ou un ou plusieurs aspects du développement de la propriété intellectuelle ; après
la mise en place des accords, des différends peuvent survenir au sujet
de ces principes de distribution ou du traitement approprié d'une
propriété intellectuelle développée particulière conformément à ceux-ci.
Les désaccords peuvent
être difficiles ou impossibles à résoudre, peuvent être coûteux à
résoudre et peuvent entraîner notre incapacité à obtenir ou à conserver
la propriété ou le contrôle de la propriété intellectuelle nécessaire ou
importante pour notre entreprise.
La
cession des droits de propriété intellectuelle peut ne pas être
auto-exécutoire ou les accords de cession peuvent être violés. Par
exemple, nous pouvons avoir des litiges en matière d'inventeur ou de
propriété résultant d'obligations conflictuelles d'employés, de
consultants, d'entrepreneurs indépendants, de collaborateurs ou d'autres
tiers impliqués dans le développement et la commercialisation de nos
produits et/ou produits candidats. Des
litiges peuvent être nécessaires pour se défendre contre ces
réclamations et d'autres réclamations contestant la propriété ou
l'inventeur. Si nous ne
parvenons pas à défendre de telles réclamations, en plus de payer des
dommages-intérêts, nous pourrions perdre des droits de propriété
intellectuelle précieux, tels que la propriété exclusive ou le droit
d'utiliser une propriété intellectuelle précieuse. Une
telle issue pourrait avoir un effet défavorable important sur nos
activités, nos résultats d'exploitation et notre situation financière.
65
En
outre, les lois de certains autres pays ne protègent pas la propriété
intellectuelle et d'autres droits de propriété ou n'établissent pas la
propriété des inventions dans la même mesure ou de la même manière que
les lois américaines. La majorité de nos employés travaillent en Allemagne et sont soumis au droit du travail allemand. Les
idées, développements, découvertes et inventions réalisés par ces
employés et consultants sont soumis aux dispositions de la loi allemande
sur les inventions des employés, qui réglemente la propriété et la
rémunération des inventions réalisées par les employés. Nous
courons le risque que des différends puissent survenir entre nous et
nos employés ou anciens employés concernant le non-respect présumé des
dispositions de la présente loi qui peuvent être coûteux à défendre et à
faire valoir auprès de notre direction, de notre personnel technique et
d'autres employés. de temps et d'efforts, que nous gagnions ou échouions dans un tel litige. Il
existe un risque que la rémunération que nous avons versée aux employés
qui nous cèdent des brevets soit jugée insuffisante et que nous soyons
tenus, en vertu de la loi allemande, d'augmenter la rémunération due à
ces employés pour l'utilisation des brevets. Dans
les cas où les droits des employés ne nous ont pas été cédés, nous
pourrions devoir payer une compensation pour l'utilisation de ces
brevets. Si nous sommes
tenus de verser une indemnité supplémentaire ou si nous sommes
confrontés à d'autres litiges en vertu de la loi allemande sur les
inventions des employés, nos activités, nos résultats d'exploitation et
notre situation financière pourraient en être affectés. Il
existe un risque que la rémunération que nous avons versée aux employés
qui nous cèdent des brevets soit jugée insuffisante et que nous soyons
tenus, en vertu de la loi allemande, d'augmenter la rémunération due à
ces employés pour l'utilisation des brevets. Dans
les cas où les droits des employés ne nous ont pas été cédés, nous
pourrions devoir payer une compensation pour l'utilisation de ces
brevets. Si nous sommes
tenus de verser une indemnité supplémentaire ou si nous sommes
confrontés à d'autres litiges en vertu de la loi allemande sur les
inventions des employés, nos activités, nos résultats d'exploitation et
notre situation financière pourraient en être affectés. Il
existe un risque que la rémunération que nous avons versée aux employés
qui nous cèdent des brevets soit jugée insuffisante et que nous soyons
tenus, en vertu de la loi allemande, d'augmenter la rémunération due à
ces employés pour l'utilisation des brevets. Dans
les cas où les droits des employés ne nous ont pas été cédés, nous
pourrions devoir payer une compensation pour l'utilisation de ces
brevets. Si nous sommes
tenus de verser une indemnité supplémentaire ou si nous sommes
confrontés à d'autres litiges en vertu de la loi allemande sur les
inventions des employés, nos activités, nos résultats d'exploitation et
notre situation financière pourraient en être affectés.
Nous
ne chercherons pas à protéger nos droits de propriété intellectuelle
dans toutes les juridictions du monde, et nous pourrions ne pas être en
mesure de faire respecter adéquatement nos droits de propriété
intellectuelle, même dans les juridictions où nous recherchons une
protection.
Le
dépôt, la poursuite et la défense de brevets sur des produits et/ou des
produits candidats dans tous les pays du monde seraient d'un coût
prohibitif, et nos droits de propriété intellectuelle dans certains pays
en dehors des États-Unis peuvent être moins étendus que ceux des
États-Unis. De plus, les
lois de certains pays ne protègent pas les droits de propriété
intellectuelle dans la même mesure que les lois en Allemagne et aux
États-Unis. Par
conséquent, nous ne pourrons peut-être pas empêcher des tiers de
pratiquer nos inventions dans tous les pays en dehors des États-Unis
dans la même mesure qu'aux États-Unis, ou de vendre ou d'importer des
produits fabriqués à l'aide de nos inventions aux États-Unis ou dans
d'autres pays. juridictions. Les
concurrents peuvent utiliser nos technologies dans des juridictions où
nous n'avons pas obtenu de protection par brevet pour développer leurs
propres produits candidats et, en outre, peuvent exporter des produits
autrement contrefaisants vers des territoires où nous avons une
protection par brevet, mais l'application n'est pas aussi stricte qu'aux
États-Unis. Ces produits
peuvent entrer en concurrence avec nos produits et/ou produits
candidats, et nos brevets ou autres droits de propriété intellectuelle
peuvent ne pas être efficaces ou suffisants pour les empêcher d'entrer
en concurrence.
De
nombreuses entreprises ont rencontré des problèmes importants pour
protéger et défendre les droits de propriété intellectuelle dans
certaines juridictions, en particulier en dehors des États-Unis. Les
systèmes juridiques de certains pays, en particulier certains pays en
développement, ne favorisent pas l'application des brevets, des secrets
commerciaux et d'autres protections de la propriété intellectuelle, en
particulier celles relatives aux produits biotechnologiques, ce qui
pourrait rendre difficile pour nous d'arrêter la contrefaçon, le
détournement ou d'autres violation de nos brevets et autres droits de
propriété intellectuelle ou développement, test, marketing et
commercialisation de produits concurrents en violation de notre
propriété intellectuelle détenue ou sous licence et d'autres droits de
propriété en général. Les
procédures visant à faire respecter nos droits de propriété
intellectuelle dans ces juridictions pourraient entraîner des coûts
substantiels et détourner nos efforts et notre attention d'autres
aspects de notre activité, pourraient exposer nos brevets au risque
d'être invalidés ou interprétés de manière restrictive et nos demandes
de brevet au risque de ne pas être délivrées et pourrait inciter des
tiers à faire valoir des droits contre nous. Nous
ne pouvons pas l'emporter dans les poursuites que nous engageons et les
dommages-intérêts ou autres recours accordés, le cas échéant, peuvent
ne pas être commercialement significatifs. En
conséquence, nos efforts pour faire respecter nos droits de propriété
intellectuelle dans le monde peuvent être insuffisants pour obtenir un
avantage commercial significatif de la propriété intellectuelle que nous
développons ou sous licence. pourraient
exposer nos brevets au risque d'être invalidés ou interprétés de
manière restrictive et nos demandes de brevet au risque de ne pas être
délivrées et pourraient inciter des tiers à faire valoir des droits
contre nous. Nous ne
pouvons pas l'emporter dans les poursuites que nous engageons et les
dommages-intérêts ou autres recours accordés, le cas échéant, peuvent ne
pas être commercialement significatifs. En
conséquence, nos efforts pour faire respecter nos droits de propriété
intellectuelle dans le monde peuvent être insuffisants pour obtenir un
avantage commercial significatif de la propriété intellectuelle que nous
développons ou sous licence. pourraient
exposer nos brevets au risque d'être invalidés ou interprétés de
manière restrictive et nos demandes de brevet au risque de ne pas être
délivrées et pourraient inciter des tiers à faire valoir des droits
contre nous. Nous ne
pouvons pas l'emporter dans les poursuites que nous engageons et les
dommages-intérêts ou autres recours accordés, le cas échéant, peuvent ne
pas être commercialement significatifs. En
conséquence, nos efforts pour faire respecter nos droits de propriété
intellectuelle dans le monde peuvent être insuffisants pour obtenir un
avantage commercial significatif de la propriété intellectuelle que nous
développons ou sous licence.
De
nombreux pays ont des lois sur les licences obligatoires en vertu
desquelles un titulaire de brevet peut être contraint d'accorder des
licences à des tiers. En
outre, de nombreux pays limitent l'opposabilité des brevets aux agences
gouvernementales ou aux sous-traitants gouvernementaux. Dans
ces pays, le titulaire du brevet peut disposer de recours limités, ce
qui pourrait diminuer sensiblement la valeur de ce brevet. Si
nous ou l'un de nos concédants de licence sommes contraints d'accorder
une licence à des tiers concernant des brevets pertinents pour notre
activité, notre position concurrentielle pourrait être altérée et notre
activité, notre situation financière, nos résultats d'exploitation et
nos perspectives pourraient en être affectés.
Si
nos marques de commerce et nos noms commerciaux ne sont pas protégés de
manière adéquate, nous pourrions ne pas être en mesure d'établir la
reconnaissance de notre nom sur nos marchés d'intérêt et nos activités
pourraient en être affectées.
Nos
marques ou noms commerciaux enregistrés ou non enregistrés peuvent être
contestés, enfreints, contournés ou déclarés génériques ou déterminés
comme portant atteinte à d'autres marques. Il
se peut que nous ne soyons pas en mesure de protéger nos droits sur ces
marques et noms commerciaux, dont nous avons besoin pour renforcer la
reconnaissance du nom parmi les collaborateurs ou clients potentiels sur
nos marchés d'intérêt. Parfois, des concurrents peuvent adopter des noms commerciaux ou des marques similaires aux nôtres
ou des collaborateurs peuvent ne pas utiliser nos
66
des noms commerciaux ou des marques de commerce
, entravant ainsi notre capacité à construire une identité de marque et pouvant entraîner une confusion sur le marché. En
outre, il pourrait y avoir des réclamations potentielles pour
contrefaçon de nom commercial ou de marque déposée par les propriétaires
d'autres marques commerciales ou marques commerciales qui incorporent
des variations de nos marques commerciales ou noms commerciaux
enregistrés ou non enregistrés. À
long terme, si nous ne sommes pas en mesure d'établir la reconnaissance
de notre nom sur la base de nos marques de commerce et de nos noms
commerciaux, nous pourrions ne pas être en mesure d'être concurrentiels
de manière efficace et nos activités pourraient en pâtir. Nous pouvons concéder sous licence nos marques et noms commerciaux à des tiers, tels que des distributeurs
et des collaborateurs
. Bien
que ces accords de licence puissent fournir des directives sur la
manière dont nos marques et noms commerciaux peuvent être utilisés, une
violation de ces accords ou une mauvaise utilisation
ou la non-utilisation
de
nos marques et noms commerciaux par nos titulaires de licence peut
compromettre nos droits ou diminuer la clientèle associée à nos marques
et noms commerciaux. Nos
efforts pour faire respecter ou protéger nos droits de propriété liés
aux marques, noms commerciaux, secrets commerciaux, savoir-faire, noms
de domaine, droits d'auteur ou autre propriété intellectuelle peuvent
être inefficaces et entraîner des coûts substantiels et un détournement
de ressources et pourraient nuire à nos activités , la situation
financière, les résultats d'exploitation et les perspectives.
Les
droits de propriété intellectuelle ne couvrent pas nécessairement
toutes les menaces potentielles à notre avantage concurrentiel.
Le
degré de protection future offert par nos droits de propriété
intellectuelle est incertain car les droits de propriété intellectuelle
ont des limites et peuvent ne pas protéger adéquatement notre entreprise
ou nous permettre de maintenir notre avantage concurrentiel. Par example:
•
d'autres
peuvent être en mesure de fabriquer des vaccins ou des thérapies
COVID-19 et/ou des immunothérapies anticancéreuses personnalisées qui
sont similaires à notre vaccin COVID-19 et/ou à tout produit candidat
que nous pouvons développer et commercialiser ou utiliser des
technologies similaires qui ne sont pas couvertes par le les
revendications des brevets que nous possédons actuellement ou que nous
pourrions à l'avenir posséder ou dont nous avons exclusivement sous
licence ;
•
nous,
nos copropriétaires ou nos donneurs de licence ou futurs collaborateurs
n'avons peut-être pas été les premiers à réaliser les inventions
couvertes par les brevets délivrés ou les demandes de brevet en instance
que nous possédons ou avons exclusivement sous licence ;
•
nous,
nos copropriétaires ou nos concédants ou futurs collaborateurs
n'aurions peut-être pas été les premiers à déposer des demandes de
brevet couvrant certaines de nos ou leurs inventions ;
•
d'autres
peuvent indépendamment développer des technologies similaires ou
alternatives ou dupliquer l'une de nos technologies sans enfreindre nos
droits de propriété intellectuelle détenus ou sous licence ;
•
il
est possible que nos demandes de brevet en instance ou celles que nous
pourrions détenir ou sous licence à l'avenir n'aboutissent pas à des
brevets délivrés ;
•
les
réclamations de brevets délivrés que nous possédons ou dont nous avons
exclusivement la licence peuvent être considérées comme invalides ou
inapplicables, y compris à la suite de contestations judiciaires par nos
concurrents ;
•
nos
concurrents pourraient mener des activités de recherche, de
développement, de test ou de commercialisation dans des pays où nous ne
détenons pas de droits de brevet, puis utiliser les informations tirées
de ces activités pour développer des produits compétitifs à vendre sur
nos principaux marchés commerciaux ;
•
nous ne pouvons pas développer de technologies exclusives supplémentaires qui sont brevetables ;
•
les brevets de tiers peuvent avoir un effet défavorable sur nos activités ; et
•
nous
pouvons choisir de ne pas déposer de brevet afin de conserver certains
secrets commerciaux ou savoir-faire, et un tiers peut ultérieurement
déposer un brevet couvrant cette propriété intellectuelle.
Si
l'un de ces événements se produisait, il pourrait avoir un effet
défavorable important sur nos activités, notre situation financière, nos
résultats d'exploitation et nos perspectives.
Risques liés à la réglementation gouvernementale
Nous
pourrions ne pas être en mesure de développer ou d'obtenir
l'approbation des diagnostics compagnons nécessaires à la
commercialisation de certains de nos produits candidats.
L'administration
de certains de nos produits candidats peut nécessiter l'utilisation
d'immunodosages et d'outils bioinformatiques dans lesquels les patients
sont criblés pour les antigènes cibles optimaux de nos produits
candidats. Si
l'utilisation sûre et efficace d'un produit biologique dépend d'un
diagnostic in vitro, la FDA exige généralement l'approbation ou
l'autorisation du diagnostic, connu sous le nom de diagnostic compagnon,
en même temps que l'approbation du produit thérapeutique. À
ce jour, la FDA a généralement exigé des diagnostics compagnons in
vitro destinés à sélectionner les patients qui répondront au traitement
du cancer pour obtenir une approbation préalable à la mise sur le
marché, ou PMA, pour ce diagnostic, ce qui peut prendre jusqu'à
plusieurs années, simultanément avec l'approbation de le produit
biologique. De même, dans l'Union européenne, un diagnostic compagnon in vitro ne peut être mis sur le marché que s'il
67
est conforme à certaines « exigences essentielles » et porte la marque de conformité européenne, ou marque CE. Le
processus d'évaluation de la conformité pour obtenir le marquage CE
peut être long et il se peut que nous ne parvenions pas à démontrer
cette conformité. En
outre, le cadre réglementaire applicable aux diagnostics in vitro dans
l'UE devrait changer à compter du 26 mai 2022, lorsqu'un nouveau
règlement de l'UE avec des exigences réglementaires plus strictes pour
les diagnostics in vitro deviendra applicable.
Pour
nos candidats à l'immunothérapie individualisée, la FDA et les
autorités réglementaires comparables en dehors des États-Unis peuvent
exiger le développement et l'approbation réglementaire d'un test de
diagnostic compagnon comme condition d'approbation. La
FDA peut exiger des approbations supplémentaires de PMA pour
l'utilisation de ce même diagnostic compagnon comme condition
d'approbation de candidats thérapeutiques individualisés
supplémentaires. Nous
n'avons pas d'expérience ou de capacités dans le développement ou la
commercialisation de diagnostics compagnons et prévoyons de nous fier en
grande partie à des tiers pour exécuter ces fonctions. Les
tests de diagnostic compagnon sont soumis à la réglementation de la FDA
et d'autres autorités réglementaires comparables dans d'autres
juridictions en tant que dispositifs médicaux et nécessitent une
approbation réglementaire distincte avant l'utilisation de ces tests de
diagnostic avec nos candidats thérapeutiques individualisés. Si
nous, ou tout tiers que nous engageons pour nous aider, ne sommes pas
en mesure de développer avec succès des tests de diagnostic compagnon à
utiliser avec nos candidats thérapeutiques individualisés, ou si nous ne
sommes pas en mesure d'obtenir l'approbation réglementaire ou si nous
subissons des retards dans le développement ou l'obtention de
l'approbation réglementaire, nous pouvons ne pas être en mesure
d'identifier les patients présentant le profil spécifique ciblé par nos
produits candidats pour l'inscription à nos essais cliniques. Par
conséquent, des investissements supplémentaires pourraient être
nécessaires pour poursuivre le développement ou obtenir l'approbation
réglementaire requise pour le test de diagnostic compagnon pertinent, ce
qui retarderait ou affecterait considérablement notre capacité à mener
des essais cliniques supplémentaires ou à obtenir l'approbation
réglementaire. ne sont pas
en mesure de développer avec succès des tests de diagnostic compagnons à
utiliser avec nos candidats thérapeutiques individualisés, ou ne sont
pas en mesure d'obtenir l'approbation réglementaire ou connaissent des
retards dans le développement ou l'obtention de l'approbation
réglementaire, nous pourrions être incapables d'identifier les patients
présentant le profil spécifique ciblé par nos produits candidats pour
l'inscription à nos essais cliniques. Par
conséquent, des investissements supplémentaires pourraient être
nécessaires pour poursuivre le développement ou obtenir l'approbation
réglementaire requise pour le test de diagnostic compagnon pertinent, ce
qui retarderait ou affecterait considérablement notre capacité à mener
des essais cliniques supplémentaires ou à obtenir l'approbation
réglementaire. ne sont pas
en mesure de développer avec succès des tests de diagnostic compagnons à
utiliser avec nos candidats thérapeutiques individualisés, ou ne sont
pas en mesure d'obtenir l'approbation réglementaire ou connaissent des
retards dans le développement ou l'obtention de l'approbation
réglementaire, nous pourrions être incapables d'identifier les patients
présentant le profil spécifique ciblé par nos produits candidats pour
l'inscription à nos essais cliniques. Par
conséquent, des investissements supplémentaires pourraient être
nécessaires pour poursuivre le développement ou obtenir l'approbation
réglementaire requise pour le test de diagnostic compagnon pertinent, ce
qui retarderait ou affecterait considérablement notre capacité à mener
des essais cliniques supplémentaires ou à obtenir l'approbation
réglementaire. nous
pourrions ne pas être en mesure d'identifier les patients présentant le
profil spécifique ciblé par nos produits candidats pour l'inscription à
nos essais cliniques. Par
conséquent, des investissements supplémentaires pourraient être
nécessaires pour poursuivre le développement ou obtenir l'approbation
réglementaire requise pour le test de diagnostic compagnon pertinent, ce
qui retarderait ou affecterait considérablement notre capacité à mener
des essais cliniques supplémentaires ou à obtenir l'approbation
réglementaire. nous
pourrions ne pas être en mesure d'identifier les patients présentant le
profil spécifique ciblé par nos produits candidats pour l'inscription à
nos essais cliniques. Par
conséquent, des investissements supplémentaires pourraient être
nécessaires pour poursuivre le développement ou obtenir l'approbation
réglementaire requise pour le test de diagnostic compagnon pertinent, ce
qui retarderait ou affecterait considérablement notre capacité à mener
des essais cliniques supplémentaires ou à obtenir l'approbation
réglementaire.
Étant
donné que nous développons certains de nos produits candidats pour le
traitement de maladies pour lesquelles il existe peu d'expérience
clinique et, dans certains cas, en utilisant de nouveaux critères
d'évaluation ou de nouvelles méthodologies, la FDA, l'EMA ou d'autres
autorités réglementaires peuvent ne pas prendre en compte les critères
d'évaluation de nos résultats cliniques. des essais pour fournir des
résultats cliniquement significatifs.
Il
se peut qu'il n'y ait pas de thérapies pharmacologiques approuvées pour
traiter les causes sous-jacentes de nombreuses maladies que nous
pourrions traiter à l'avenir. Par
exemple, nous et nos collaborateurs appliquons notre technologie pour
développer des thérapies dans des indications telles que certaines
maladies rares, dont certaines pour lesquelles aucun ou peu d'essais
cliniques n'ont été tentés. Par
conséquent, toute conception et conduite futures d'essais cliniques de
produits candidats pour le traitement de certaines maladies rares
pourraient prendre plus de temps, être plus coûteuses ou être moins
efficaces dans le cadre de la nouveauté du développement dans ces
maladies. Même si nous
décidons de mener des essais cliniques et que la FDA considère que nos
critères de réussite sont suffisamment validés et cliniquement
significatifs, nous
pouvons ne pas atteindre le critère d'évaluation pré-spécifié à un degré
de signification statistique dans tout essai clinique pivot ou autre
que nous ou nos collaborateurs pouvons mener pour nos programmes. De
plus, même si nous atteignons les critères pré-spécifiés, nos essais
peuvent produire des résultats imprévisibles ou incompatibles avec les
résultats des paramètres d'efficacité plus traditionnels de l'essai. La
FDA pourrait également accorder une importance prépondérante à d'autres
paramètres d'efficacité par rapport à un critère d'évaluation
principal, même si nous obtenons des résultats statistiquement
significatifs sur ce critère d'évaluation, si nous ne le faisons pas sur
nos critères d'évaluation d'efficacité secondaires. La
FDA évalue également les avantages d'un produit par rapport à ses
risques et la FDA peut considérer les résultats d'efficacité dans le
contexte de la sécurité comme ne soutenant pas l'homologation.
La
FDA, l'EMA ou d'autres autorités réglementaires comparables peuvent
être en désaccord avec notre plan de réglementation et nous pouvons ne
pas obtenir l'approbation réglementaire de nos produits candidats.
Si
les résultats de nos essais cliniques sont suffisamment convaincants,
nous ou nos collaborateurs avons l'intention de discuter avec la FDA et
les autorités réglementaires d'autres pays de la soumission d'une BLA ou
d'applications respectives dans d'autres pays pour nos produits
candidats. Cependant, nous
n'avons pas d'accord ou de directives de la part de la FDA selon
lesquels nos plans de développement réglementaire seront suffisants pour
la soumission d'une BLA pour l'un de nos produits candidats. La
FDA, l'EMA ou d'autres agences de réglementation peuvent accorder une
approbation accélérée pour nos produits candidats et, comme condition
d'approbation accélérée, la FDA, l'EMA ou d'autres agences de
réglementation peuvent exiger qu'un promoteur d'un médicament ou d'un
produit biologique recevant une approbation accélérée effectue des - des
études marketing pour vérifier et décrire l'effet prédit sur la
morbi-mortalité irréversible ou sur un autre critère d'évaluation
clinique, et le médicament
ou le produit biologique peut être soumis à des procédures de retrait
par la FDA, l'EMA ou d'autres organismes de réglementation qui sont plus
accélérées que celles disponibles pour les approbations régulières. De plus, la norme de soins peut changer avec l'approbation de nouveaux produits dans les mêmes indications que nous étudions. Cela
peut amener la FDA, l'EMA ou d'autres agences de réglementation à
demander des études supplémentaires pour montrer que notre produit
candidat est supérieur aux nouveaux produits.
Les résultats de nos essais cliniques peuvent également ne pas appuyer l'approbation. De
plus, nos produits candidats pourraient ne pas recevoir l'approbation
réglementaire pour de nombreuses raisons, notamment les suivantes :
68
•
la
FDA, l'EMA ou des autorités réglementaires comparables peuvent être en
désaccord avec la conception ou la mise en œuvre de nos essais cliniques
;
•
nous
pourrions être incapables de démontrer à la satisfaction de la FDA, de
l'EMA ou d'autorités réglementaires comparables que nos produits
candidats sont sûrs et efficaces pour l'une de leurs indications
proposées ;
•
les
résultats des essais cliniques peuvent ne pas atteindre le niveau de
signification statistique requis par la FDA, l'EMA ou des autorités
réglementaires comparables pour approbation, notamment en raison de
l'hétérogénéité des populations de patients ;
•
nous
pourrions ne pas être en mesure de démontrer que les avantages
cliniques et autres de nos produits candidats l'emportent sur leurs
risques en matière de sécurité ;
•
la
FDA, l'EMA ou des autorités réglementaires comparables peuvent être en
désaccord avec notre interprétation des données issues d'études
précliniques ou d'essais cliniques ;
•
les
données recueillies à partir des essais cliniques de nos produits
candidats peuvent ne pas être suffisantes à la satisfaction de la FDA,
de l'EMA ou d'autorités réglementaires comparables pour soutenir la
soumission d'une BLA ou d'autres soumissions comparables ou pour obtenir
une approbation réglementaire aux États-Unis ou ailleurs ;
•
la
FDA, l'EMA ou des autorités réglementaires comparables inspecteront nos
installations de fabrication et pourraient ne pas approuver nos
installations ou nos processus et contrôles de fabrication ; et
•
les
politiques ou réglementations d'approbation de la FDA, de l'EMA ou
d'autorités réglementaires comparables peuvent changer de manière
significative d'une manière rendant nos données cliniques insuffisantes
pour approbation.
Nous
pourrions ne pas être en mesure de déposer des IND auprès de la FDA,
des demandes d'essais cliniques auprès des autorités compétentes des
États membres de l'Union européenne ou des demandes similaires auprès
d'autres autorités réglementaires comparables pour commencer des essais
cliniques supplémentaires dans les délais que nous prévoyons, et même si
nous sommes en mesure de le faire, une ou plusieurs de ces autorités
réglementaires peuvent ne pas nous permettre de continuer.
Le calendrier de dépôt de nos produits candidats dépend de la poursuite des succès précliniques, cliniques et de fabrication. Nous
ne pouvons pas être sûrs que la soumission d'un IND ou d'un amendement
IND auprès de la FDA, une demande d'essai clinique auprès des autorités
réglementaires des États membres de l'UE ou une demande similaire auprès
d'autres autorités réglementaires comparables entraînera la FDA, les
autorités réglementaires du membre de l'UE États ou toute autorité de
réglementation comparable autorisant le début des tests et des essais
cliniques, ou qu'une fois commencés, aucun problème ne se posera et
entraînerait la suspension ou l'arrêt de ces essais cliniques. De
plus, même si ces autorités réglementaires sont d'accord avec la
conception et la mise en œuvre des essais cliniques énoncés dans une
IND, une demande d'essai clinique ou des demandes similaires,
Nous
pouvons demander la désignation de médicament orphelin pour tout ou
partie de nos produits candidats dans diverses indications, mais nous
pourrions être incapables d'obtenir de telles désignations ou de
maintenir les avantages associés à la désignation de médicament
orphelin, y compris l'exclusivité commerciale, ce qui pourrait entraîner
nos revenus, le cas échéant , à réduire.
Notre
stratégie comprend le dépôt d'une demande de désignation de médicament
orphelin lorsqu'elle est disponible pour nos produits candidats. En
vertu de la loi sur les médicaments orphelins, la FDA peut accorder la
désignation de médicament orphelin à un médicament ou à un produit
biologique destiné à traiter une maladie ou un état rare, défini comme
un état survenant dans une population de patients de moins de 200 000
aux États-Unis, ou une population de patients de 200 000 ou plus aux
États-Unis lorsqu'il n'y a aucune attente raisonnable que le coût de
développement du médicament ou du produit biologique soit récupéré à
partir des ventes aux États-Unis. Aux
États-Unis, la désignation de médicament orphelin donne droit à une
partie à des incitations financières, telles que des opportunités de
financement de subventions pour les coûts des essais cliniques, des
avantages fiscaux et des dispenses de frais d'utilisation. En outre, si
un produit qui a la désignation de médicament orphelin reçoit par la
suite la première approbation de la FDA pour la maladie pour laquelle il
a une telle désignation, le produit a droit à l'exclusivité de
médicament orphelin, ce qui signifie que la FDA ne peut approuver aucune
autre demande, y compris un nouveau médicament complet demande ou une
BLA, pour commercialiser le même médicament ou produit biologique pour
la même indication pendant sept ans, sauf dans des circonstances
limitées, telles que la démonstration de la supériorité clinique du
produit avec l'exclusivité du médicament orphelin ou lorsque le
fabricant d'origine n'est pas en mesure de garantir une quantité
suffisante de produit quantité. Des
règles similaires s'appliquent dans l'Union européenne en ce qui
concerne les médicaments ou les produits biologiques désignés comme
médicaments orphelins. y
compris une demande complète de nouveau médicament ou une BLA, pour
commercialiser le même médicament ou produit biologique pour la même
indication pendant sept ans, sauf dans des circonstances limitées,
telles que la démonstration de la supériorité clinique du produit avec
l'exclusivité du médicament orphelin ou lorsque le fabricant d'origine
est incapable d'assurer une quantité de produit suffisante. Des
règles similaires s'appliquent dans l'Union européenne en ce qui
concerne les médicaments ou les produits biologiques désignés comme
médicaments orphelins. y
compris une demande complète de nouveau médicament ou une BLA, pour
commercialiser le même médicament ou produit biologique pour la même
indication pendant sept ans, sauf dans des circonstances limitées,
telles que la démonstration de la supériorité clinique du produit avec
l'exclusivité du médicament orphelin ou lorsque le fabricant d'origine
est incapable d'assurer une quantité de produit suffisante. Des
règles similaires s'appliquent dans l'Union européenne en ce qui
concerne les médicaments ou les produits biologiques désignés comme
médicaments orphelins.
En
outre, les droits de commercialisation exclusifs aux États-Unis peuvent
être limités si nous sollicitons une approbation pour une indication
plus large que l'indication désignée orpheline ou peuvent être perdus si
la FDA détermine ultérieurement que la demande de désignation était
matériellement défectueuse. De
plus, même si nous obtenons l'exclusivité d'un médicament orphelin pour
un produit, cette exclusivité peut ne pas protéger efficacement le
produit de la concurrence car différents médicaments avec différentes
fractions actives peuvent recevoir et être approuvés pour la même
condition, et seul le premier demandeur à recevoir l'approbation recevra
les avantages de la commercialisation
69
exclusivité. Même
après l'approbation d'un produit désigné orphelin, la FDA peut ensuite
approuver un médicament ultérieur avec la même fraction active pour la
même condition si la FDA conclut que le dernier médicament est
cliniquement supérieur s'il s'avère plus sûr, plus efficace ou apporte
une contribution majeure à la prise en charge des patients. Des
considérations similaires s'appliquent dans l'Union européenne en ce
qui concerne les médicaments ou les produits biologiques désignés comme
médicaments orphelins. La
désignation de médicament orphelin ne raccourcit pas le temps de
développement ou le temps d'examen réglementaire d'un médicament, ni ne
donne au médicament aucun avantage dans le processus d'examen
réglementaire ou d'approbation. De
plus, bien que nous puissions demander la désignation de médicament
orphelin pour nos produits candidats, nous pourrions ne jamais recevoir
de telles désignations.
Nous
pouvons rechercher une thérapie révolutionnaire ou une désignation
accélérée pour un ou plusieurs de nos produits candidats, mais nous
pouvons ne pas recevoir de telles désignations. Même
si nous le faisons, cela ne conduira peut-être pas à un processus de
développement ou d'examen réglementaire ou d'approbation plus rapide, et
cela n'augmentera peut-être pas la probabilité que ces produits
candidats reçoivent une approbation de commercialisation.
Nous
pouvons rechercher une désignation de traitement révolutionnaire aux
États-Unis pour un ou plusieurs de nos produits candidats. Une
thérapie révolutionnaire est définie comme un médicament qui est
destiné, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs autres médicaments,
à traiter une maladie ou un état grave ou potentiellement mortel, et
des preuves cliniques préliminaires indiquent que le médicament peut
démontrer une amélioration substantielle par rapport aux thérapies
existantes. sur un ou plusieurs paramètres cliniquement significatifs,
tels que les effets substantiels du traitement observés au début du
développement clinique. Pour
les médicaments qui ont été désignés comme des thérapies
révolutionnaires, l'interaction et la communication entre la FDA et le
promoteur de l'essai peuvent aider à identifier la voie la plus efficace
pour le développement clinique tout en minimisant le nombre de patients
placés dans des régimes de contrôle inefficaces.
La désignation en tant que thérapie révolutionnaire est à la discrétion de la FDA. Par
conséquent, même si nous estimons qu'un de nos produits candidats
répond aux critères de désignation en tant que traitement
révolutionnaire, la FDA peut être en désaccord et décider à la place de
ne pas procéder à une telle désignation. Dans
tous les cas, la réception d'une désignation de thérapie
révolutionnaire pour un médicament peut ne pas accélérer le processus de
développement, l'examen ou l'approbation par rapport aux médicaments
considérés pour approbation dans le cadre des procédures
conventionnelles de la FDA et cela ne garantirait pas l'approbation
finale par la FDA. De
plus, même si un ou plusieurs de nos produits candidats sont qualifiés
de thérapies révolutionnaires, la FDA peut décider ultérieurement que le
produit candidat ne remplit plus les conditions de qualification ou
elle peut décider que le délai d'examen ou d'approbation par la FDA ne
sera pas raccourci. .
Nous pouvons également demander une désignation Fast Track aux États-Unis pour certains de nos produits candidats. Si
une thérapie est destinée au traitement d'une affection grave ou
potentiellement mortelle et que la thérapie démontre le potentiel de
répondre à d'importants besoins médicaux non satisfaits pour cette
affection, le promoteur du médicament peut demander la désignation Fast
Track. La FDA a un large
pouvoir discrétionnaire d'accorder ou non cette désignation, et même si
nous pensons qu'un produit candidat particulier est éligible pour cette
désignation, nous ne pouvons pas être sûrs que la FDA décidera de
l'accorder. Même si nous
recevons la désignation Fast Track, nous ne connaîtrons peut-être pas un
processus de développement, d'examen ou d'approbation plus rapide par
rapport aux procédures conventionnelles de la FDA. La
FDA peut retirer la désignation Fast Track si elle estime que la
désignation n'est plus étayée par les données de notre programme de
développement clinique. La désignation Fast Track ne garantit pas à elle seule la qualification pour les procédures d'examen prioritaire de la FDA.
Nous
prévoyons que certains des produits candidats que nous développons
seront réglementés en tant que produits biologiques aux États-Unis et,
par conséquent, ils pourraient être soumis à la concurrence de
biosimilaires approuvés via une voie réglementaire abrégée.
L'ACA
comprend un sous-titre appelé Biologics Price Competition and
Innovation Act of 2009, ou BPCIA, qui a créé une voie d'approbation
abrégée pour les produits biologiques biosimilaires ou interchangeables
avec un produit biologique de référence approuvé par la FDA. En
vertu de la BPCIA, une demande pour un produit biosimilaire ne peut
être soumise à la FDA avant quatre ans après la date à laquelle le
produit de référence a été approuvé pour la première fois par la FDA. De
plus, l'approbation d'un produit biosimilaire ne peut être rendue
effective par la FDA que 12 ans après la date à laquelle le produit de
référence a été approuvé pour la première fois.
Pendant
cette période d'exclusivité de 12 ans, une autre société peut encore
commercialiser une version concurrente du produit de référence si la FDA
approuve une BLA pour le produit concurrent contenant les propres
données précliniques du promoteur et des données issues d'essais
cliniques adéquats et bien contrôlés pour démontrer la l'innocuité, la
pureté et la puissance du produit de l'autre société. La loi est complexe et est toujours interprétée et mise en œuvre par la FDA. Par conséquent, son impact ultime, sa mise en œuvre et sa signification sont sujets à incertitude.
70
Nous
pensons que tous nos produits candidats approuvés en tant que produits
biologiques dans le cadre d'une BLA devraient bénéficier d'une période
d'exclusivité de 12 ans. Cependant,
il existe un risque que cette exclusivité soit raccourcie en raison
d'une action du Congrès ou autre, ou que la FDA ne considère pas nos
produits candidats comme des produits de référence pour des produits
concurrents, créant potentiellement l'opportunité d'une concurrence
générique plus tôt que prévu. D'autres
aspects de la BPCIA, dont certains peuvent avoir une incidence sur les
dispositions d'exclusivité de la BPCIA, ont également fait l'objet de
litiges récents. De plus,
la mesure dans laquelle un biosimilaire, une fois approuvé, sera
substitué à l'un de nos produits de référence d'une manière similaire à
la substitution générique traditionnelle pour les produits non
biologiques n'est pas encore claire,
Certains
de nos produits candidats sont classés comme thérapies géniques par la
FDA et l'EMA, et la FDA a indiqué que nos produits candidats seront
examinés au sein de son Centre d'évaluation et de recherche sur les
produits biologiques, ou CBER. Même
si nos produits candidats ARNm sont conçus pour avoir un mécanisme
d'action différent des thérapies géniques, l'association de nos produits
candidats avec des thérapies géniques pourrait entraîner une
augmentation des charges réglementaires, nuire à la réputation de nos
produits candidats ou avoir un impact négatif sur notre plateforme ou
notre des affaires.
Il
y a eu peu d'approbations de produits de thérapie génique aux
États-Unis et dans d'autres juridictions, et il y a eu des événements
indésirables importants bien signalés associés à leurs tests et à leur
utilisation. Les produits
de thérapie génique ont pour effet d'introduire un nouvel ADN et de
modifier potentiellement de manière irréversible l'ADN dans une cellule.
En revanche, il est très
peu probable que l'ARNm se localise dans le noyau, s'intègre dans l'ADN
cellulaire ou apporte autrement des modifications permanentes à l'ADN
cellulaire. Par
conséquent, nous nous attendons à ce que nos produits candidats aient un
profil d'effets secondaires potentiels différent de celui des thérapies
géniques, car ils ne comportent pas de risques associés à la
modification irréversible de l'ADN cellulaire. En
outre, nous pouvons nous prévaloir de moyens d'atténuer les effets
secondaires lors du développement de nos produits candidats pour
répondre aux problèmes de sécurité qui ne sont pas disponibles pour
toutes les thérapies géniques,
Les
exigences réglementaires régissant les produits de thérapie génique et
cellulaire ont évolué et pourraient continuer à changer à l'avenir, et
les implications pour les thérapies à base d'ARNm sont inconnues. Par
exemple, la FDA a créé le Bureau des tissus et des thérapies avancées
au sein du CBER pour consolider l'examen de la thérapie génique et des
produits connexes, et convoque le Comité consultatif sur les thérapies
cellulaires, tissulaires et géniques pour conseiller le CBER sur son
examen. Dans l'Union européenne, l'ARNm a été qualifié de médicament de thérapie génique. Dans certains pays, les thérapies par ARNm n'ont pas encore été classées ou une telle classification ne nous est pas connue. Plus
précisément, au Japon, la Pharmaceuticals and Medical Devices Agency
n'a pas pris position sur la classification réglementaire. Nonobstant les différences entre nos produits candidats ARNm et les thérapies géniques, la
classification de certains de nos produits candidats ARNm en tant que
thérapies géniques aux États-Unis, dans l'Union européenne et
potentiellement dans d'autres pays pourrait avoir un impact négatif sur
notre capacité à développer nos produits candidats, et pourrait avoir un
impact négatif sur notre plateforme et nos activités. Par
exemple, une suspension clinique des produits de thérapie génique dans
l'ensemble du domaine en raison des risques associés à la modification
irréversible de l'ADN cellulaire peut s'appliquer à nos produits
candidats ARNm, quelles que soient les différences mécanistes entre les
thérapies géniques et l'ARNm.
Les
événements indésirables rapportés concernant les thérapies géniques ou
les thérapies d'édition du génome pourraient avoir un impact négatif sur
un ou plusieurs de nos programmes. Bien
que nos produits candidats ARNm soient conçus pour ne pas apporter de
modifications permanentes à l'ADN cellulaire, les organismes de
réglementation ou autres pourraient croire que les effets indésirables
des produits de thérapie génique causés par l'introduction d'un nouvel
ADN et la modification irréversible de l'ADN dans une cellule pourraient
également constituer un risque pour notre thérapies expérimentales
d'ARNm et, par conséquent, peuvent retarder un ou plusieurs de nos
essais ou imposer des tests supplémentaires pour les effets secondaires à
long terme. Toute
nouvelle exigence et directive promulguée par les agences d'examen
réglementaire peut avoir un effet négatif sur nos activités en
allongeant le processus d'examen réglementaire, en nous obligeant à
réaliser des études supplémentaires ou plus importantes ou en augmentant
nos coûts de développement, tout
cela pourrait entraîner des changements dans les positions et
interprétations réglementaires, retarder ou empêcher l'avancement ou
l'approbation et la commercialisation de nos produits candidats ou
conduire à d'importantes études post-approbation, limitations ou
restrictions. Au fur et à
mesure que nous ferons progresser nos produits candidats, nous serons
tenus de consulter ces organismes de réglementation et comités
consultatifs et de nous conformer aux exigences et directives
applicables. Si nous ne le
faisons pas, nous pourrions être tenus de retarder ou d'interrompre le
développement de tout ou partie de nos produits candidats. nous
serons tenus de consulter ces organismes de réglementation et comités
consultatifs et de nous conformer aux exigences et directives
applicables. Si nous ne le
faisons pas, nous pourrions être tenus de retarder ou d'interrompre le
développement de tout ou partie de nos produits candidats. nous
serons tenus de consulter ces organismes de réglementation et comités
consultatifs et de nous conformer aux exigences et directives
applicables. Si nous ne le
faisons pas, nous pourrions être tenus de retarder ou d'interrompre le
développement de tout ou partie de nos produits candidats.
Le paysage réglementaire qui régira nos produits candidats est incertain. Les
réglementations relatives aux produits de thérapie génique et de
thérapie cellulaire plus établis sont encore en cours d'élaboration, et
des modifications des exigences réglementaires pourraient
71
entraîner
des retards ou l'arrêt du développement de nos produits candidats ou
des coûts imprévus pour obtenir l'approbation réglementaire.
Les exigences réglementaires auxquelles nos produits candidats seront soumis ne sont pas entièrement claires. Même
en ce qui concerne les produits plus établis qui entrent dans les
catégories des thérapies géniques ou des thérapies cellulaires, le
paysage réglementaire continue de se développer. Par
exemple, les exigences réglementaires régissant les produits de
thérapie génique et les produits de thérapie cellulaire ont fréquemment
changé et pourraient continuer à changer à l'avenir. De
plus, il existe un chevauchement substantiel, et parfois non coordonné,
entre les responsables de la réglementation des produits de thérapie
génique et des produits de thérapie cellulaire existants. Bien
que la FDA décide si les protocoles de thérapie génique individuels
peuvent être poursuivis, le processus d'examen et les décisions d'autres
organismes d'examen peuvent entraver ou retarder le lancement d'une
étude clinique, même si la FDA a examiné l'étude et approuvé son
lancement. À l'inverse, la FDA peut placer une demande d'IND en attente clinique même si ces autres entités ont fourni un avis favorable. En
outre, les essais cliniques de thérapie génique sont également soumis à
l'examen et à la surveillance d'un comité institutionnel de
biosécurité, ou IBC, un comité institutionnel local qui examine et
supervise la recherche fondamentale et clinique menée dans
l'établissement participant à l'essai clinique. En
outre, des développements défavorables dans les essais cliniques de
produits de thérapie génique menés par d'autres peuvent amener la FDA ou
d'autres organismes de réglementation à modifier les exigences
d'approbation de l'un de nos produits candidats. les
essais cliniques de thérapie génique sont également soumis à l'examen
et à la surveillance d'un comité institutionnel de biosécurité, ou IBC,
un comité institutionnel local qui examine et supervise la recherche
fondamentale et clinique menée dans l'établissement participant à
l'essai clinique. En
outre, des développements défavorables dans les essais cliniques de
produits de thérapie génique menés par d'autres peuvent amener la FDA ou
d'autres organismes de réglementation à modifier les exigences
d'approbation de l'un de nos produits candidats. les
essais cliniques de thérapie génique sont également soumis à l'examen
et à la surveillance d'un comité institutionnel de biosécurité, ou IBC,
un comité institutionnel local qui examine et supervise la recherche
fondamentale et clinique menée dans l'établissement participant à
l'essai clinique. En
outre, des développements défavorables dans les essais cliniques de
produits de thérapie génique menés par d'autres peuvent amener la FDA ou
d'autres organismes de réglementation à modifier les exigences
d'approbation de l'un de nos produits candidats.
Des
environnements réglementaires complexes existent dans d'autres
juridictions dans lesquelles nous pourrions envisager de demander des
approbations réglementaires pour nos produits candidats, ce qui
complique davantage le paysage réglementaire. Par
exemple, dans l'Union européenne, un comité spécial appelé Comité des
thérapies innovantes, ou CAT, a été créé au sein de l'EMA conformément
au règlement (CE) n° 1394/2007 relatif aux médicaments de thérapie
innovante, ou MTI, pour évaluer la la qualité, la sécurité et
l'efficacité des MTI, et de suivre les développements scientifiques dans
le domaine. Les MTI
comprennent les produits de thérapie génique ainsi que les produits de
thérapie cellulaire somatique et les produits issus de l'ingénierie
tissulaire.
Ces
divers comités d'examen réglementaire et groupes consultatifs ainsi que
les lignes directrices nouvelles ou révisées qu'ils promulguent de
temps à autre peuvent allonger le processus d'examen réglementaire, nous
obliger à effectuer des études supplémentaires, augmenter nos coûts de
développement, entraîner des changements dans les positions et
interprétations réglementaires, retarder ou empêcher l'approbation et la
commercialisation de nos produits candidats ou entraîner d'importantes
limitations ou restrictions post-approbation. Étant
donné que le paysage réglementaire de nos produits candidats
d'immunothérapie cellulaire CAR-T est nouveau, nous pourrions être
confrontés à des réglementations encore plus lourdes et complexes que
celles qui émergent pour les produits de thérapie génique et les
produits de thérapie cellulaire. De plus, même si nos produits candidats obtiennent les approbations réglementaires requises,
Un
retard ou une incapacité à obtenir, ou des coûts imprévus pour obtenir,
l'approbation réglementaire nécessaire pour mettre un produit potentiel
sur le marché pourrait réduire notre capacité à générer des revenus de
vente de produits suffisants pour maintenir notre activité.
Nous
pourrions ne pas être en mesure d'obtenir l'approbation réglementaire
pour nos produits candidats en vertu des exigences réglementaires
internationales applicables.
Le
refus ou le retard d'une telle approbation retarderait la
commercialisation de nos produits candidats et aurait une incidence
défavorable sur notre potentiel de génération de revenus, sur nos
activités et sur nos résultats d'exploitation.
L'approbation
de la FDA aux États-Unis, si elle est obtenue, ne garantit pas
l'approbation par les autorités réglementaires d'autres pays ou
juridictions. Afin de
commercialiser nos produits candidats dans toute autre juridiction, nous
devons établir et nous conformer à de nombreuses exigences
réglementaires variables, juridiction par juridiction, en matière de
sécurité et d'efficacité. En
outre, les essais cliniques menés dans un pays peuvent ne pas être
acceptés par les autorités réglementaires d'autres pays, et
l'approbation réglementaire dans un pays ne garantit pas l'approbation
réglementaire dans un autre pays. Les
processus d'approbation varient d'un pays à l'autre et peuvent
impliquer des tests et une validation supplémentaires des produits et
des périodes d'examen administratif supplémentaires.
L'obtention
d'une approbation réglementaire dans d'autres juridictions pourrait
entraîner des difficultés et des coûts pour nous et nécessiter des
études précliniques ou des essais cliniques supplémentaires qui
pourraient être coûteux en temps et en argent. Les
exigences réglementaires peuvent varier considérablement d'un pays à
l'autre et pourraient retarder ou empêcher l'introduction de nos
produits dans ces pays. Les
processus d'approbation réglementaire de l'Union européenne et d'autres
juridictions impliquent tous les risques associés à l'approbation de la
FDA. Si nous ne parvenons
pas à nous conformer aux exigences réglementaires sur les marchés
internationaux ou à obtenir et maintenir les approbations requises, ou
si les approbations réglementaires sur les marchés internationaux sont
retardées, notre marché cible sera réduit et notre capacité à réaliser
le plein potentiel commercial de nos produits ne sera pas réalisée. .
72
Un
médicament expérimental tiers utilisé en association avec nos produits
candidats peut ne pas être en mesure d'obtenir l'approbation
réglementaire, ce qui peut retarder la commercialisation de nos produits
candidats.
Nous développons plusieurs de nos produits candidats à utiliser en association avec nos médicaments et ceux de tiers. Même
si un produit candidat que nous développons recevait une approbation de
mise sur le marché ou était commercialisé pour être utilisé en
association avec d'autres thérapies existantes, nous continuerions
d'être soumis aux risques que la FDA, l'EMA ou des autorités
réglementaires comparables dans d'autres juridictions puissent révoquer
l'approbation de la thérapie utilisée en combinaison avec notre produit
ou que des problèmes de sécurité, d'efficacité, de fabrication ou
d'approvisionnement pourraient survenir avec l'une de ces thérapies
existantes. Si les
thérapies que nous utilisons en combinaison avec nos produits candidats
sont remplacées comme norme de soins pour les indications que nous
choisissons pour l'un de nos produits candidats, la FDA, l'EMA
ou des autorités réglementaires comparables dans d'autres juridictions
peuvent nous demander de mener des essais cliniques supplémentaires. La
survenance de l'un de ces risques pourrait avoir pour conséquence que
nos propres produits, s'ils sont approuvés, soient retirés du marché ou
connaissent un moindre succès commercial. Nous
prévoyons également d'évaluer les produits candidats actuels et futurs
en association avec une ou plusieurs thérapies dont la commercialisation
n'a pas encore été approuvée par la FDA, l'EMA ou des autorités
réglementaires comparables dans d'autres juridictions. Nous
ne serons pas en mesure de commercialiser un produit candidat que nous
développons en association avec une thérapie non approuvée si cette
thérapie non approuvée n'obtient finalement pas l'autorisation de mise
sur le marché. De plus,
les thérapies non approuvées sont exposées aux mêmes risques que ceux
décrits pour nos produits candidats actuellement en développement et en
essais cliniques,
Si
la FDA, l'EMA ou des autorités réglementaires comparables dans d'autres
juridictions n'approuvent pas ces autres médicaments ou révoquent leur
approbation, ou si des problèmes d'innocuité, d'efficacité, de
fabrication ou d'approvisionnement surviennent avec les médicaments que
nous choisissons d'évaluer en association avec tout produit candidat que
nous développons, nous pourrions ne pas être en mesure d'obtenir
l'approbation ou de commercialiser tout produit candidat que nous
développons.
Notre
vaccin COVID-19 et tout autre produit candidat pour lequel nous
recevons une approbation ou une autorisation d'utilisation d'urgence
sont soumis à une surveillance réglementaire continue, et nous serons
soumis à des obligations réglementaires continues et à un examen
réglementaire continu, ce qui peut entraîner des dépenses
supplémentaires importantes. Nous
pouvons être passibles de sanctions si nous ne respectons pas les
exigences réglementaires ou si nous rencontrons des problèmes imprévus
avec nos produits candidats.
Notre vaccin COVID-19
et
tout autre produit candidat pour lequel nous recevons une approbation
ou une autorisation d'utilisation d'urgence sont soumis à une
surveillance réglementaire continue, y compris l'examen d'informations
de sécurité supplémentaires, et l'autorité réglementaire compétente peut
toujours imposer des restrictions importantes sur les utilisations
indiquées ou la commercialisation de notre produit ou imposer les
exigences permanentes en matière d'études post-approbation ou de
surveillance post-commercialisation potentiellement coûteuses. Par
exemple, le titulaire d'une BLA approuvée est tenu de surveiller et de
signaler les événements indésirables et tout échec d'un produit à
répondre aux spécifications de la BLA. Le
titulaire d'une BLA approuvée doit également soumettre des demandes
nouvelles ou supplémentaires et obtenir l'approbation de la FDA pour
certains changements apportés au produit approuvé, à l'étiquetage du
produit ou au processus de fabrication. Des exigences similaires s'appliquent aux titulaires d'agréments (conditionnels) dans d'autres pays. Le
matériel publicitaire et promotionnel doit être conforme aux règles de
la FDA et soumis à l'examen de la FDA, en plus d'autres lois fédérales
et étatiques potentiellement applicables. Dans d'autres pays, le matériel publicitaire et promotionnel peut être soumis à des règles similaires.
Si
nous ne respectons pas les exigences réglementaires applicables après
l'approbation de l'un de nos produits candidats, une agence de
réglementation peut :
•
émettre une lettre d'avertissement affirmant que nous enfreignons la loi ;
•
demander une injonction ou imposer des sanctions civiles ou pénales ou des amendes pécuniaires ;
•
suspendre ou retirer l'approbation réglementaire ou révoquer une licence ;
•
suspendre toute étude clinique en cours ;
•
refuser
d'approuver un BLA en attente (ou une approbation comparable) ou des
suppléments à un BLA (ou une approbation comparable) soumis par nous ;
•
saisir le produit ; ou
•
refuser de nous autoriser à conclure des contrats d'approvisionnement, y compris des contrats gouvernementaux.
Toute
enquête gouvernementale sur des violations présumées de la loi pourrait
nous obliger à consacrer beaucoup de temps et de ressources à la
réponse et pourrait générer une publicité négative. La
survenance de tout événement ou pénalité décrit ci-dessus peut entraver
notre capacité à commercialiser tout produit approuvé et à générer des
revenus.
73
Si
l'un de nos produits candidats provoque des effets secondaires
indésirables, cela pourrait retarder ou empêcher son approbation
réglementaire, limiter le potentiel commercial ou entraîner des
conséquences négatives importantes suite à une éventuelle approbation de
commercialisation. Les
produits candidats que nous pouvons développer peuvent être associés à
une réponse immunitaire indésirable ou à d'autres événements
indésirables graves, à des effets secondaires indésirables ou à des
caractéristiques inattendues. En
plus des événements indésirables graves ou des effets secondaires
causés par l'un de nos produits candidats, le processus d'administration
ou les procédures connexes peuvent également provoquer des effets
secondaires indésirables. Si
de tels événements se produisaient, les essais cliniques de l'un de nos
produits candidats pourraient être suspendus ou résiliés.
Si,
à l'avenir, nous ne sommes pas en mesure de démontrer que ces
événements indésirables ont été causés par des facteurs autres que notre
produit candidat, la FDA, l'EMA ou d'autres autorités réglementaires
pourraient nous ordonner d'arrêter le développement ou de refuser
l'approbation de l'un de nos produits. candidats pour une ou toutes les
indications ciblées. Même
si nous sommes en mesure de démontrer que tous les futurs événements
indésirables graves ne sont pas liés au produit, de tels événements
pourraient affecter le recrutement des patients ou la capacité des
participants à l'essai inscrits à terminer l'essai. De
plus, si nous décidons ou sommes tenus de retarder, suspendre ou mettre
fin à tout essai clinique de l'un de nos produits candidats, les
perspectives commerciales de ces produits candidats pourraient être
compromises et notre capacité à générer des revenus de vente de produits
à partir de l'un de ces produits candidats peuvent être retardés ou
supprimés.
De
plus, suite à l'approbation réglementaire d'un produit candidat, la FDA
ou une autre autorité de réglementation pourrait nous demander
d'adopter un REMS ou un plan de gestion des risques, ou RMP, pour
garantir que les avantages du traitement avec ce produit candidat
l'emportent sur les risques pour chaque patient potentiel. , qui peuvent
inclure, entre autres, un guide des médicaments décrivant les risques
du produit pour la distribution aux patients, un plan de communication
aux praticiens de la santé, un suivi approfondi des patients ou des
systèmes et processus de distribution très contrôlés, contraignants et
plus coûteux que ce qui est typique pour l'industrie.
De
plus, si nous ou d'autres identifions plus tard des effets secondaires
indésirables causés par tout produit que nous développons, plusieurs
conséquences négatives potentiellement importantes pourraient en
résulter, notamment :
•
les autorités réglementaires peuvent suspendre ou retirer les approbations ou révoquer les licences d'un tel produit ;
•
les autorités réglementaires peuvent exiger des avertissements supplémentaires sur l'étiquette ;
•
nous pouvons être amenés à modifier le mode d'administration d'un produit ou à mener des essais cliniques supplémentaires ;
•
nous pourrions être poursuivis et tenus responsables des dommages causés aux patients et à leurs enfants ; et
•
notre réputation peut en souffrir.
Chacun
de ces événements pourrait nous empêcher d'obtenir ou de maintenir
l'acceptation par le marché de tout produit que nous pourrions
identifier et développer et pourrait avoir un effet défavorable
important sur nos activités, notre situation financière, nos résultats
d'exploitation et nos perspectives.
Si
nous parvenons à obtenir l'approbation de l'un de nos produits
candidats, nous continuerons de faire face à une surveillance
réglementaire importante de la fabrication et de la distribution de nos
produits. Les fabricants
de produits et leurs installations sont soumis au paiement de frais
d'utilisation et à un examen continu et à des inspections périodiques
par la FDA et d'autres autorités réglementaires pour la conformité aux
BPF et le respect des engagements pris dans la BLA ou une approbation
comparable. Si nous ou une
agence de réglementation découvrons des problèmes jusque-là inconnus
avec un produit, tels que des événements indésirables d'une gravité ou
d'une fréquence imprévues, ou des problèmes avec l'installation où le
produit est fabriqué, une agence de réglementation peut imposer des
restrictions relatives à ce produit ou à l'installation de fabrication,
Nous
pouvons être soumis, directement ou indirectement, aux lois fédérales
et étatiques sur la fraude et l'abus de soins de santé, aux lois sur les
fausses déclarations et à d'autres lois sur les soins de santé. Si
nous ne sommes pas en mesure de nous conformer, ou ne nous sommes pas
entièrement conformés, à ces lois, nous pourrions faire face à des
pénalités importantes.
Nous
pouvons être soumis à des réglementations et à des mesures
d'application supplémentaires en matière de soins de santé par le
gouvernement fédéral américain et par les autorités des États-Unis, de
l'Union européenne et d'autres juridictions dans lesquelles nous
exerçons nos activités.
Si
nous obtenons l'approbation de la FDA pour l'un de nos produits
candidats et commençons à commercialiser ces produits aux États-Unis,
nos activités se feront directement ou indirectement par l'intermédiaire
de nos prescripteurs, clients et acheteurs, sous réserve de diverses
74
lois
et réglementations fédérales et étatiques sur la fraude et les abus, y
compris, sans s'y limiter, la loi fédérale anti-pots-de-vin du programme
de soins de santé, la loi fédérale civile et pénale sur les fausses
réclamations et la loi et ses réglementations Physician Payments
Sunshine. De nombreux
États et autres juridictions ont des lois et réglementations similaires,
dont certaines peuvent avoir une portée plus large. Ces lois auront un impact, entre autres, sur nos programmes de vente, de marketing et de formation proposés. En
outre, nous pouvons être soumis aux lois sur la confidentialité des
patients promulguées par le gouvernement fédéral et les États dans
lesquels nous exerçons nos activités. Les lois qui affecteront nos opérations incluent, mais ne sont pas limitées à ce qui suit :
•
La
loi fédérale anti-pots-de-vin, qui interdit, entre autres, aux
personnes ou entités de solliciter, recevoir, offrir ou payer sciemment
et volontairement toute rémunération (y compris tout pot-de-vin,
pot-de-vin ou rabais), directement ou indirectement, ouvertement ou
secrètement, en espèces ou en nature, en échange de l'achat, de la
recommandation, de la location ou de la fourniture d'un article ou d'un
service remboursable dans le cadre d'un programme fédéral de soins de
santé, tels que les programmes Medicare et Medicaid. Cette
loi a été interprétée comme s'appliquant aux arrangements entre les
fabricants de produits pharmaceutiques d'une part, et les prescripteurs,
les acheteurs et les gestionnaires de formulaires d'autre part. L'ACA
modifie l'exigence d'intention de la loi fédérale anti-pots-de-vin pour
prévoir qu'une personne ou une entité n'a plus besoin d'avoir une
connaissance réelle de cette loi ou une intention spécifique de la
violer.
•
Les
lois fédérales civiles et pénales sur les fausses déclarations et les
lois civiles sur les sanctions pécuniaires, qui interdisent, entre
autres, aux personnes ou entités de présenter sciemment, ou de faire
présenter, des demandes fausses ou frauduleuses de paiement ou
d'approbation auprès de Medicare, Medicaid ou d'un autre gouvernement
payeurs. L'ACA fournit, et
des affaires récentes du gouvernement contre des fabricants de produits
pharmaceutiques et médicaux soutiennent, l'opinion selon laquelle les
violations de la loi fédérale anti-rebondissement et certaines pratiques
de marketing, y compris la promotion hors AMM, peuvent impliquer la
False Claims Act.
•
La
loi fédérale de 1996 sur la portabilité et la responsabilité de
l'assurance maladie, ou HIPAA, qui a créé de nouvelles lois pénales
fédérales interdisant à une personne d'exécuter sciemment et
délibérément un stratagème ou de faire des déclarations fausses ou
frauduleuses pour frauder tout programme de prestations de soins de
santé, quel que soit le payeur (
ex.
, public ou privé).
•
HIPAA,
tel que modifié par la loi sur les technologies de l'information sur la
santé pour la santé économique et clinique et ses règlements
d'application, qui impose certaines exigences relatives à la
confidentialité, à la sécurité et à la transmission d'informations de
santé identifiables individuellement sans l'autorisation appropriée des
entités soumises à la règle, telles que les régimes de santé, les
centres d'information sur les soins de santé et les fournisseurs de
soins de santé.
•
La
loi fédérale américaine sur les aliments, les médicaments et les
cosmétiques, qui interdit, entre autres, la falsification ou
l'étiquetage erroné des médicaments, des produits biologiques et des
dispositifs médicaux.
•
La
loi américaine sur les services de santé publique, qui interdit, entre
autres, l'introduction dans le commerce interétatique d'un produit
biologique à moins qu'une licence de produit biologique ne soit en
vigueur pour ce produit.
•
Les
lois fédérales sur la transparence, y compris la Physician Payment
Sunshine Act fédérale, qui exigent la divulgation des paiements et
autres transferts de valeur fournis aux médecins et aux hôpitaux
universitaires, ainsi que les participations et les investissements
détenus par les médecins et autres prestataires de soins de santé et les
membres de leur famille immédiate et le groupe concerné organismes
d'achat.
•
Lois
d'État équivalentes à chacune des lois fédérales ci-dessus, lois d'État
qui obligent les fabricants de médicaments à déclarer les informations
relatives aux paiements et autres transferts de valeur aux médecins et
autres prestataires de soins de santé ou aux dépenses de marketing, et
lois d'État régissant la confidentialité et la sécurité des informations
de santé dans certaines circonstances qui s'appliquent également à
nous, et nombre d'entre eux diffèrent les uns des autres de manière
significative et peuvent ne pas avoir le même effet, compliquant ainsi
les efforts de conformité dans certaines circonstances.
•
Le
US Foreign Corrupt Practices Act de 1977, tel que modifié, qui
interdit, entre autres, aux sociétés américaines et à leurs employés et
agents, ainsi qu'aux sociétés non américaines enregistrées auprès de la
SEC, d'autoriser, de promettre, d'offrir ou de fournir , directement ou
indirectement, des paiements corrompus ou inappropriés ou toute autre
chose de valeur à des représentants de gouvernements étrangers, des
employés d'organisations internationales publiques et d'entités détenues
ou affiliées à des gouvernements étrangers, des candidats à des
fonctions politiques étrangères et des partis politiques étrangers ou
leurs représentants ; et
•
Statuts,
lois et réglementations sur les soins de santé similaires dans l'Union
européenne et d'autres juridictions, y compris les exigences de
déclaration détaillant les interactions avec les prestataires de soins
de santé et les paiements aux prestataires de soins de santé.
En
raison de l'étendue de ces lois et de l'étroitesse des exceptions
statutaires et des sphères de sécurité disponibles, il est possible que
certaines de nos activités commerciales soient contestées en vertu d'une
ou plusieurs de ces lois. S'il
s'avère que nos opérations sont en violation de l'une des lois décrites
ci-dessus ou de toute autre réglementation gouvernementale qui
s'applique à nous, nous pouvons être passibles de sanctions, y compris
des sanctions civiles et pénales, des dommages-intérêts, des amendes,
l'exclusion de la participation à
75
les
programmes gouvernementaux de soins de santé, tels que Medicare et
Medicaid, l'emprisonnement et la réduction ou la restructuration de nos
activités, qui pourraient avoir une incidence défavorable sur notre
capacité à exploiter notre entreprise et nos résultats d'exploitation.
La
fourniture de prestations ou d'avantages aux médecins pour inciter ou
encourager la prescription, la recommandation, l'approbation, l'achat,
la fourniture, la commande ou l'utilisation de médicaments est interdite
dans l'Union européenne. La
fourniture d'avantages ou d'avantages aux médecins est également régie
par les lois nationales anti-corruption des États membres de l'Union
européenne et d'autres juridictions, telles que la UK Bribery Act 2010.
La violation de ces lois peut entraîner des amendes substantielles et
des peines d'emprisonnement.
Les paiements versés aux médecins dans certains États membres de l'UE doivent être rendus publics. De
plus, les accords avec les médecins doivent souvent faire l'objet d'une
notification et d'une approbation préalables par l'employeur du
médecin, son organisation professionnelle compétente ou les autorités
réglementaires des différents États membres de l'UE. Ces
exigences sont prévues dans les lois nationales, les codes de
l'industrie ou les codes de conduite professionnels applicables dans les
États membres de l'UE. Le
non-respect de ces exigences peut entraîner un risque pour la
réputation, des réprimandes publiques, des sanctions administratives,
des amendes ou des peines d'emprisonnement.
Nous
sommes soumis à certaines lois et réglementations anti-corruption,
anti-blanchiment d'argent, contrôle des exportations, sanctions et
autres lois et réglementations commerciales. Nous pouvons faire face à de graves conséquences en cas de violation.
Entre
autres, la lutte contre la corruption, la lutte contre le blanchiment
d'argent, le contrôle des exportations, les sanctions et d'autres lois
et réglementations commerciales, qui sont collectivement appelées « lois
commerciales », interdisent aux entreprises et à leurs employés,
agents, CRO, conseillers juridiques, comptables , consultants,
sous-traitants et autres collaborateurs d'autoriser, de promettre,
d'offrir, de fournir, de solliciter ou de recevoir, directement ou
indirectement, des paiements corrompus ou inappropriés ou toute autre
chose de valeur à destination ou en provenance de destinataires du
secteur public ou privé. Les
violations des lois commerciales peuvent entraîner des amendes pénales
et des sanctions civiles substantielles, des peines d'emprisonnement, la
perte de privilèges commerciaux, l'exclusion, des réévaluations
fiscales, des ruptures de contrat et des litiges pour fraude, une
atteinte à la réputation et d'autres conséquences. Nous
avons des interactions directes ou indirectes avec des responsables et
des employés d'agences gouvernementales ou d'hôpitaux, d'universités et
d'autres organisations affiliés au gouvernement. Nous
prévoyons d'engager des tiers pour des essais cliniques et/ou d'obtenir
les permis, licences, droits de propriété intellectuelle (y compris les
brevets) et autres approbations réglementaires nécessaires, et nous
pouvons être tenus responsables de la corruption ou d'autres activités
illégales de notre personnel, agents ou collaborateurs. , même si nous
n'autorisons pas explicitement ou n'avons pas connaissance préalable de
telles activités.
Nous
sommes soumis à des lois strictes sur la confidentialité, des
politiques de sécurité des informations et des obligations
contractuelles régissant l'utilisation, le traitement et le transfert
transfrontalier des informations personnelles et nos pratiques de
confidentialité et de sécurité des données.
Nous
recevons, générons et stockons des volumes importants et croissants
d'informations sensibles, telles que les données des employés,
personnelles et des patients.
Nous
sommes soumis à diverses lois, directives et réglementations locales,
étatiques, nationales et internationales qui s'appliquent à la collecte,
à l'utilisation, au stockage, à la conservation, à la protection, à la
divulgation, au transfert et à d'autres traitements de données
personnelles, collectivement appelés « traitement de données ». », dans
les différentes juridictions dans lesquelles nous opérons, y compris des
systèmes réglementaires complets aux États-Unis et en Europe. Les
exigences légales relatives au traitement des données continuent
d'évoluer et peuvent entraîner un examen public de plus en plus
minutieux et des niveaux croissants d'application, de sanctions et
d'augmentation des coûts de mise en conformité.
Le
respect des lois et réglementations américaines et internationales en
matière de protection des données pourrait nous entraîner à engager des
coûts substantiels ou nous obliger à modifier nos pratiques commerciales
et nos procédures de conformité d'une manière défavorable à nos
activités. De plus, le
respect de ces différentes lois pourrait nous obliger à assumer des
obligations plus onéreuses dans nos contrats, restreindre notre capacité
à collecter, utiliser et divulguer des données ou, dans certains cas,
affecter notre capacité à opérer dans certaines juridictions. Le
non-respect des lois et réglementations américaines et internationales
en matière de protection des données pourrait entraîner des mesures
d'application de la loi par le gouvernement (pouvant inclure des
sanctions civiles ou pénales), des litiges privés et/ou une publicité
négative et pourrait affecter négativement nos résultats d'exploitation
et nos activités. Allégations selon lesquelles nous avons violé les droits à la vie privée des individus,
La
collecte et l'utilisation des données personnelles dans l'Union
européenne étaient auparavant régies par les dispositions de la
directive européenne sur la protection des données, que les États
membres de l'UE étaient tenus de mettre en œuvre. Alors
que la directive sur la protection des données ne s'appliquait pas aux
organisations basées en dehors de l'Union européenne, le GDPR a élargi
sa portée pour inclure toute entreprise,
76
quel
que soit son emplacement, qui cible des biens ou des services aux
résidents de l'Union européenne ou qui "surveille" leur comportement
dans l'Union européenne. Le
RGPD impose des exigences strictes aux responsables du traitement et
aux sous-traitants des données personnelles, y compris des protections
spéciales pour les « informations sensibles » qui incluent les
informations de santé et génétiques des patients résidant dans l'Union
européenne. Le GDPR impose
également des règles strictes sur le transfert de données personnelles
hors de l'Union européenne vers les États-Unis et d'autres pays. En
outre, le RGPD prévoit que les États membres de l'UE peuvent adopter
leurs propres lois et réglementations supplémentaires limitant le
traitement des données personnelles, y compris les données génétiques,
biométriques ou de santé.
Puisque nous sommes situés dans l'Union européenne, nous sommes soumis au RGPD. De
plus, comme le RGPD s'applique de manière extraterritoriale, nous
sommes également soumis au RGPD même lorsque nos activités de traitement
de données se déroulent en dehors de l'Union européenne si ces
activités impliquent les données personnelles d'individus situés dans
l'Union européenne
et que les déclencheurs de la loi applicable mentionnés ci-dessus s'appliquent. . Les
réglementations GDPR ont imposé une responsabilité et une
responsabilité supplémentaires en ce qui concerne les données
personnelles que nous traitons et nous pouvons être tenus de mettre en
place des mécanismes supplémentaires pour garantir le respect des
nouvelles règles de protection des données. Cela
pourrait être onéreux et pourrait interrompre ou retarder nos activités
de développement, et avoir une incidence défavorable sur nos activités,
notre situation financière, nos résultats d'exploitation et nos
perspectives.
D'autres
juridictions en dehors de l'Union européenne introduisent ou améliorent
de la même manière des lois, des règles et des réglementations sur la
confidentialité et la sécurité des données, ce qui pourrait augmenter
nos coûts de conformité et les risques associés à la non-conformité. Nous
ne pouvons pas garantir que nous sommes, ou serons, en conformité avec
toutes les réglementations internationales applicables telles qu'elles
sont appliquées actuellement ou à mesure qu'elles évoluent. Par
exemple, nos politiques de confidentialité peuvent être insuffisantes
pour protéger les informations personnelles que nous recueillons, ou
peuvent ne pas être conformes aux lois applicables, auquel cas nous
pouvons faire l'objet de mesures d'application de la réglementation, de
poursuites ou d'atteintes à notre réputation, qui peuvent toutes nuire à
nos activités. . Il
existe une incertitude importante quant à la manière dont les autorités
de protection des données chercheront à faire respecter le RGPD et
d'autres réglementations internationales sur la protection des données, notamment en ce qui concerne les activités d'essais cliniques. Par
exemple, il n'est pas clair si les autorités procéderont à des audits
aléatoires des entreprises faisant des affaires dans l'Union européenne,
ou si les autorités attendront que des plaintes soient déposées par des
individus qui prétendent que leurs droits ont été violés, car les
pratiques d'application varient d'un pays à l'autre. au pays. L'incertitude
liée à l'application et les coûts associés à la mise en conformité avec
le RGPD peuvent être onéreux et avoir un impact négatif sur nos
activités, notre situation financière, nos résultats d'exploitation et
nos perspectives. Si nous
ne nous conformons pas au RGPD et aux lois nationales applicables en
matière de protection des données des États membres de l'UE, ou si les
régulateurs affirment que nous n'avons pas respecté ces lois, cela peut
entraîner des mesures d'exécution réglementaires, pouvant entraîner des
sanctions pécuniaires pouvant aller jusqu'à à 20 000 €, 000
ou jusqu'à 4 % du chiffre d'affaires annuel mondial total de l'exercice
précédent, selon le montant le plus élevé, et d'autres sanctions
administratives. Si l'un
de ces événements devait se produire, nos activités et nos résultats
financiers pourraient être considérablement perturbés et avoir un effet
défavorable.
Bien
que nous prenions des mesures pour protéger les données sensibles
contre l'accès, l'utilisation ou la divulgation non autorisés, notre
technologie et notre infrastructure de l'information peuvent être
vulnérables aux attaques de pirates ou de virus ou être piratées en
raison d'erreurs d'employés, de malversations ou d'autres perturbations
malveillantes ou involontaires. Toute
violation ou interruption de ce type pourrait compromettre nos réseaux
et les informations qui y sont stockées pourraient être consultées par
des parties non autorisées, manipulées, divulguées publiquement, perdues
ou volées. Tout accès,
violation ou autre perte d'informations de ce type pourrait entraîner
des réclamations ou des poursuites judiciaires, et une responsabilité en
vertu des lois fédérales ou étatiques qui protègent la confidentialité
des informations personnelles, ainsi que des sanctions réglementaires. Dans
de nombreuses juridictions, il existe des obligations légales de
notifier les violations aux personnes concernées et/ou aux autorités de
réglementation dans certaines circonstances. Un tel avis pourrait nuire à notre réputation et à notre capacité concurrentielle. Les
régulateurs peuvent également avoir le pouvoir discrétionnaire
d'imposer des sanctions sans tenter de résoudre les violations par des
moyens informels. Bien que
nous ayons mis en place des mesures de sécurité pour empêcher l'accès
non autorisé aux données des patients, ces données sont actuellement
accessibles via plusieurs canaux, et il n'y a aucune garantie que nous
puissions protéger nos données contre toute violation. L'accès,
la perte ou la diffusion non autorisés pourraient également nuire à
notre réputation ou perturber nos opérations, y compris notre capacité à
effectuer nos analyses, fournir des résultats de test, traiter les
réclamations et les appels, fournir une assistance client, mener des
activités de recherche et développement, collecter, traiter et préparer
les informations financières de l'entreprise. information,
Si
nous ou nos fournisseurs tiers ne respectons pas les lois et
réglementations en matière d'environnement, de santé et de sécurité,
nous pourrions faire l'objet d'amendes ou de pénalités ou engager des
coûts qui pourraient nuire à nos activités.
Nous
sommes soumis à de nombreuses lois et réglementations en matière
d'environnement, de santé et de sécurité, y compris celles régissant les
procédures de laboratoire et la manipulation, l'utilisation, le
stockage, le traitement et l'élimination des matières et déchets
dangereux. Nos opérations
impliquent l'utilisation de matériaux dangereux et inflammables, y
compris des produits chimiques et des matériaux biologiques. Nos opérations peuvent également produire des déchets dangereux. Nous prévoyons généralement de passer des contrats avec des tiers pour l'élimination de ces matériaux et déchets. Nous ne pourrons pas éliminer le risque de contamination ou de blessure par ces matériaux. En
cas de contamination ou de blessure résultant de toute utilisation par
nous de matières dangereuses, nous pourrions être tenus
77
responsable de tout dommage en résultant, et toute responsabilité pourrait dépasser nos ressources. Nous
pourrions également encourir des coûts importants associés à des
amendes et sanctions civiles ou pénales en cas de non-respect de ces
lois et réglementations.
Bien
que nous ayons une assurance contre les accidents du travail pour nous
couvrir pour les coûts et les dépenses que nous pourrions encourir en
raison des blessures de nos employés résultant de l'utilisation de
matières dangereuses, cette assurance peut ne pas fournir une couverture
adéquate contre les responsabilités potentielles.
De
plus, nous pouvons engager des coûts substantiels afin de nous
conformer aux lois et réglementations actuelles ou futures en matière
d'environnement, de santé et de sécurité. Ces lois et réglementations actuelles ou futures peuvent nuire à nos efforts de recherche, de développement ou de production. Notre
non-respect de ces lois et réglementations peut également entraîner des
amendes substantielles, des pénalités ou d'autres sanctions.
Nos
activités commerciales et nos relations actuelles et futures avec les
enquêteurs, les professionnels de la santé, les consultants, les tiers
payeurs, les organisations de patients et les clients seront soumises
aux lois réglementaires applicables en matière de santé, ce qui pourrait
nous exposer à des sanctions.
Nos
opérations commerciales et nos accords actuels et futurs avec des
enquêteurs, des professionnels de la santé, des consultants, des tiers
payeurs, des organisations de patients et des clients peuvent nous
exposer à des fraudes et abus largement applicables et à d'autres lois
et réglementations en matière de santé. Ces
lois peuvent limiter les accords commerciaux ou financiers et les
relations par le biais desquels nous menons nos opérations, y compris la
manière dont nous recherchons, commercialisons, vendons et distribuons
nos produits candidats, si cela est approuvé.
Veiller
à ce que nos opérations internes et nos futurs accords commerciaux avec
des tiers soient conformes aux lois et réglementations applicables en
matière de soins de santé entraîneront des coûts substantiels. Il
est possible que les autorités gouvernementales concluent que nos
pratiques commerciales ne sont pas conformes aux lois, réglementations,
directives d'agence ou jurisprudence actuelles ou futures concernant la
fraude et l'abus applicables ou d'autres lois et réglementations en
matière de santé.
S'il
s'avère que l'un des médecins ou autres prestataires ou entités avec
lesquels nous prévoyons de faire des affaires ne respecte pas les lois
applicables, il peut faire l'objet de sanctions pénales, civiles ou
administratives, y compris l'exclusion des programmes de soins de santé
financés par le gouvernement et l'emprisonnement. , ce qui pourrait
affecter notre capacité à exploiter notre entreprise. En
outre, se défendre contre de telles actions peut être coûteux et
prendre du temps et peut nécessiter des ressources humaines importantes.
Par conséquent, même si
nous réussissons à nous défendre contre de telles actions qui pourraient
être intentées contre nous, nos activités pourraient être compromises.
Risques liés à la propriété des ADS
Nous
avons connu et pourrions continuer à connaître une volatilité
importante du prix de marché des ADS représentant nos actions
ordinaires.
Les
sociétés biopharmaceutiques qui développent des thérapies et des
vaccins potentiels pour lutter contre le COVID-19, y compris BioNTech
SE, ont connu une volatilité importante du prix de leurs titres lors de
la publication de données précliniques et cliniques ainsi que de
nouvelles sur leurs programmes de développement. Par
exemple, en 2021, le cours de clôture des ADS représentant nos actions
ordinaires sur le Nasdaq Global Select Market variait de 85,73 $ à
447,23 $, avec une volatilité importante survenant peu de temps après
les annonces liées aux annonces réglementaires et d'achat liées à notre
vaccin COVID-19 et à autres vaccins COVID-19. De
plus, nous avons observé que le prix de négociation des ADS réagissait
de manière significative aux nouvelles et aux déclarations de nous, des
agences gouvernementales, des développeurs de vaccins concurrents, analystes
financiers ou autres concernant d'autres vaccins COVID-19 et
thérapeutiques COVID-19 et la pandémie en général, même dans les cas où
nous pensons que les nouvelles n'affectent pas spécifiquement nos
activités ou le vaccin. Compte
tenu de l'attention portée à la pandémie de COVID-19 et de l'examen
public des annonces de développement et de commercialisation de
COVID-19, et étant donné que notre vaccin COVID-19 est parmi les
premiers vaccins à recevoir une autorisation d'utilisation d'urgence,
nous nous attendons à ce que les annonces publiques que nous et Pfizer
ont l'intention de conclure dans les mois à venir concernant des accords
d'approvisionnement supplémentaires et toute nouvelle concernant la
fabrication et la distribution de notre vaccin COVID-19 ou les effets
secondaires imprévus de notre vaccin COVID-19, qu'ils soient exacts ou
non, attireront une attention et un examen approfondis et que , par
conséquent,
78
Si
nous nous engageons dans de futures acquisitions, coentreprises ou
collaborations, cela peut augmenter nos besoins en capital, diluer nos
actionnaires, nous amener à contracter des dettes ou à assumer des
passifs éventuels et nous exposer à d'autres risques. Nous pourrions ne pas réaliser les avantages de ces acquisitions, coentreprises ou collaborations.
Nous
pouvons évaluer diverses acquisitions et collaborations, y compris
l'octroi de licences ou l'acquisition de produits complémentaires, de
droits de propriété intellectuelle, de technologies ou d'entreprises. Toute acquisition, coentreprise ou collaboration potentielle peut comporter de nombreux risques, notamment :
•
augmentation des charges d'exploitation et des besoins de trésorerie ;
•
la prise en charge d'un endettement supplémentaire ou d'un passif éventuel ;
•
l'assimilation
des opérations, de la propriété intellectuelle et des produits d'une
société acquise, y compris les difficultés liées à l'intégration de
nouveau personnel ;
•
le
détournement de l'attention de notre direction de nos programmes et
initiatives de produits existants dans la poursuite d'une telle fusion
ou acquisition stratégique ;
•
la
rétention d'employés clés, la perte de personnel clé et les
incertitudes quant à notre capacité à maintenir des relations
commerciales clés ;
•
les
risques et incertitudes associés à l'autre partie à une telle
transaction, y compris les perspectives de cette partie et leurs
produits ou produits candidats existants et les approbations
réglementaires ; et
•
notre
incapacité à générer des revenus de la technologie ou des produits
acquis suffisants pour atteindre nos objectifs en procédant à
l'acquisition ou même pour compenser les coûts d'acquisition et de
maintenance associés.
De
plus, si nous entreprenons des acquisitions, nous pourrions utiliser
nos liquidités, émettre des titres dilutifs, assumer ou contracter des
dettes, engager des dépenses ponctuelles importantes et acquérir des
actifs incorporels qui pourraient entraîner d'importantes charges
d'amortissement futures.
De
plus, nous pourrions ne pas être en mesure de trouver des opportunités
d'acquisition ou de collaboration appropriées et cette incapacité
pourrait nuire à notre capacité de croître ou d'accéder à des
technologies ou à des produits qui pourraient être importants pour le
développement de notre entreprise.
Nos
statuts désignent des tribunaux spécifiques aux États-Unis comme forum
exclusif pour certains litiges américains pouvant être initiés par nos
actionnaires, ce qui pourrait limiter la capacité de nos actionnaires à
obtenir un forum judiciaire favorable pour les litiges avec nous.
Nos
statuts prévoient que le tribunal de district des États-Unis pour le
district sud de New York sera le tribunal compétent pour la résolution
de tout litige fondé sur ou en relation avec les lois fédérales ou
étatiques américaines sur le marché des capitaux. En
l'absence de ces dispositions, en vertu du Securities Act de 1933, tel
que modifié, ou du Securities Act, les tribunaux fédéraux et étatiques
américains ont été jugés avoir une compétence concurrente sur les
poursuites intentées pour faire respecter les obligations ou les
responsabilités créées par le Securities Act. Cette
clause d'élection de for ne s'appliquera pas aux poursuites intentées
pour faire respecter les obligations ou responsabilités créées par la
Securities Exchange Act de 1934, telle que modifiée, qui prévoit déjà
que ces tribunaux de district fédéraux ont compétence exclusive sur de
telles poursuites.
La
disposition relative au choix du forum contenue dans nos statuts peut
limiter la capacité d'un actionnaire à porter plainte devant un forum
judiciaire qu'il juge favorable pour des différends avec nous ou nos
dirigeants, administrateurs ou autres employés, ou imposer des frais de
justice supplémentaires aux actionnaires. dans la poursuite de telles
réclamations, en particulier si les actionnaires ne résident pas dans ou
à proximité de l'État de New York, ce qui peut décourager de telles
poursuites. En outre,
alors que la Cour suprême du Delaware a statué en mars 2020 que les
dispositions fédérales sur l'élection de for censées exiger que les
réclamations en vertu de la loi sur les valeurs mobilières soient
portées devant un tribunal fédéral sont «facilement valides» en vertu de
la loi du Delaware, il existe une incertitude quant à savoir si
d'autres tribunaux américains ou allemands appliquera notre disposition
relative au choix du for. Le
caractère exécutoire de dispositions d'élection de for similaires dans
les documents constitutifs d'autres sociétés a été contesté dans le
cadre de procédures judiciaires récentes, et il est possible qu'un
tribunal des juridictions concernées nous concernant puisse conclure que
la disposition d'élection de for contenue dans nos statuts être
inapplicable ou inapplicable. Si
le tribunal compétent devait conclure que la disposition d'élection de
for contenue dans nos statuts est inapplicable ou inapplicable, nous
pourrions encourir des coûts supplémentaires associés à la résolution de
ces questions dans d'autres juridictions, ce qui pourrait avoir une
incidence défavorable sur nos activités, notre situation financière et
nos résultats d'exploitation. . La
disposition d'élection de for peut également imposer des frais de
justice supplémentaires aux actionnaires qui affirment que la
disposition n'est pas exécutoire ou invalide.
79
résultats
que d'autres tribunaux, y compris les tribunaux où un actionnaire
envisageant une action aux États-Unis peut être situé ou choisirait
autrement d'intenter l'action, et ces jugements peuvent nous être plus
ou moins favorables que nos actionnaires.
Les
détenteurs d'ADS pourraient ne pas être en mesure de participer à de
futures émissions de droits préférentiels de souscription ou de choisir
de recevoir des dividendes en actions, ce qui pourrait entraîner une
dilution supplémentaire de leurs avoirs.
En
droit allemand, les actionnaires existants d'une société ont
généralement un droit de préemption proportionnel au nombre d'actions
qu'ils détiennent dans le cadre de toute émission d'actions ordinaires,
d'obligations convertibles, d'obligations avec warrants, de droits de
participation aux bénéfices et d'obligations participatives. Toutefois,
nos actionnaires réunis en assemblée générale peuvent voter, à une
majorité représentant au moins les trois quarts du capital social
représenté à l'assemblée, la renonciation à ce droit préférentiel à
condition que, du point de vue de la société, il existe un motif valable
et objectif de telle renonciation.
Le
contrat de dépôt prévoit que le dépositaire n'est pas tenu de mettre
des droits à votre disposition à moins que la distribution aux
détenteurs d'ADS des droits et des titres connexes ne soit enregistrée
en vertu du Securities Act ou exemptée d'enregistrement en vertu du
Securities Act. Nous
n'avons aucune obligation de déposer une déclaration d'enregistrement à
l'égard de tels droits ou titres ou de nous efforcer de faire en sorte
qu'une telle déclaration d'enregistrement soit déclarée effective. De
plus, nous pourrions ne pas être en mesure d'établir une dispense
d'inscription en vertu de la Loi sur les valeurs mobilières. En
conséquence, les détenteurs d'ADS pourraient ne pas être en mesure de
participer à nos futures offres de droits et pourraient subir une
dilution de leurs avoirs. Par exemple, les détenteurs d'ADS n'ont pas pu participer à notre offre de droits été 2020. En outre,
Le montant et la fréquence de nos dividendes et rachats d'ADS peuvent fluctuer.
Le
montant, le calendrier et l'exécution de notre programme de rachat
d'ADS ainsi que le montant et le calendrier de tout dividende que nous
versons peuvent fluctuer en fonction de nos priorités d'utilisation des
liquidités à d'autres fins, et tout rachat d'ADS serait soumis aux
paramètres contenus dans notre programme de rachat. plan. Ces
fins comprennent les dépenses d'exploitation, les dépenses en
immobilisations, les acquisitions et le remboursement de la dette. En
outre, nous pouvons choisir de racheter des ADS afin que ces ADS
puissent être utilisés pour régler les attributions en actions en cours
et futures accordées à nos employés. Les
variations des flux de trésorerie, des lois fiscales et du prix des ADS
pourraient également avoir un impact sur notre programme de rachat
d'ADS. Nous ne sommes pas
obligés de racheter un montant spécifique d'ADS, et le programme de
rachat d'ADS peut être suspendu ou résilié à tout moment. En outre,
Nos
principaux actionnaires et notre direction détiennent un pourcentage
important de nos actions ordinaires et pourront exercer un contrôle
important sur les questions soumises à l'approbation des actionnaires.
Nos
dirigeants, administrateurs, actionnaires à cinq pour cent et leurs
sociétés affiliées détiennent la majorité de nos actions ordinaires (y
compris les actions ordinaires représentées par des ADS) au 31 décembre
2021, et auront la capacité de nous influencer par leurs positions de
propriété. Par exemple,
ces actionnaires, agissant ensemble, peuvent exercer une influence
significative sur des questions telles que les élections
d'administrateurs, les modifications de nos documents organisationnels
ou l'approbation de toute fusion, vente d'actifs ou autre transaction
d'entreprise majeure. Cela
peut empêcher ou décourager les propositions ou les offres
d'acquisition non sollicitées pour nos actions ordinaires que les
actionnaires peuvent estimer être dans leur meilleur intérêt. Ces
initiés peuvent également agir de concert pour renoncer à leurs droits
de participer à des offres de droits, comme cela a été fait lors de
notre offre de droits de l'été 2020,
Le
nombre important d'actions éligibles à la vente ou faisant l'objet de
droits nous obligeant à les inscrire au nominatif pourrait entraîner une
baisse significative du cours de bourse des ADS, même si notre activité
se porte bien.
Nous
avons déposé une déclaration d'enregistrement sur formulaire S-8 en
vertu de la Securities Act, pour enregistrer toutes les actions
ordinaires émises ou pouvant être émises dans le cadre de nos plans
d'actions. Ces
déclarations d'enregistrement du formulaire S-8 et toutes les autres
déclarations d'enregistrement sur le formulaire S-8 que nous déposons à
l'avenir entrent en vigueur dès le dépôt, après quoi les actions
enregistrées en vertu de ces déclarations d'enregistrement deviennent
disponibles à la vente sur le marché libre.
En
outre, certaines ventes d'ADS ou de nos actions ordinaires que nous
avons réalisées comprenaient des restrictions de période de détention ou
des droits d'enregistrement. Les
ventes d'ADS ou de nos actions ordinaires à la fin des restrictions ou
en vertu des droits d'enregistrement peuvent rendre plus difficile pour
nous le financement de nos opérations par la vente de titres de
participation à l'avenir à un moment et à un prix qui
80
nous jugeons approprié. Ces
ventes pourraient également entraîner une baisse du prix de négociation
des ADS et rendre plus difficile la vente des ADS à des conditions
favorables.
Rubrique 4. Informations sur la Société
A. Histoire et évolution de la Société
Nous
nous engageons à améliorer la santé des personnes dans le monde grâce à
notre recherche fondamentale et au développement d'immunothérapies. Rigueur scientifique, innovation et passion sont nos moteurs. BioNTech
a été fondée par des scientifiques et des médecins pour traduire la
science en survie en combinant recherche fondamentale et excellence
opérationnelle.
Nous
avons été fondés et incorporés le 2 juin 2008 sous le nom de Petersberg
91, V AG, une société par actions allemande (Aktiengesellschaft). Nous
avons changé notre nom en BioNTech AG le 11 décembre 2008. Le 8 mars
2019, nous nous sommes convertis en une société par actions européenne
(Societas Europaea, ou SE) en vertu des lois de l'Allemagne et de
l'Union européenne appelée BioNTech SE. Nous
avons réalisé notre introduction en bourse en octobre 2019. Les ADS
représentant nos actions ordinaires sont actuellement cotées sur le
Nasdaq Global Select Market sous le symbole « BNTX ».
Nos principaux bureaux exécutifs sont situés à An der Goldgrube 12, D-55131 Mainz, Allemagne. Notre numéro de téléphone est le +49 6131-9084-0. L'adresse de notre site Web est http://www.biontech.de. Les informations contenues ou accessibles via notre site Web ne font pas partie de ce document. Notre
agent de signification aux États-Unis est c/o BioNTech US Inc., 40 Erie
Street, Suite 110, Cambridge, Massachusetts 02139, +1 (617) 337-4701.
B. Aperçu de l'activité
I. Aperçu
Nous
sommes une société de biotechnologie mondiale entièrement intégrée
spécialisée dans le développement de nouveaux médicaments à
l'intersection de l'immunologie et de la biologie synthétique. Depuis
notre création en 2008, nous nous sommes concentrés sur l'exploitation
de la puissance du système immunitaire pour traiter les maladies
humaines avec des besoins médicaux non satisfaits et un fardeau majeur
pour la santé. Notre
modèle entièrement intégré combine des décennies de recherche en
immunologie, la découverte et le développement de médicaments
translationnels, un moteur d'innovation technologique indépendant, la
fabrication GMP et des capacités commerciales pour développer et
commercialiser rapidement des vaccins et des thérapies potentiels pour
traiter une gamme d'indications sérieuses à l'échelle mondiale. .
Une
centrale d'immunothérapie du 21e siècle
Nous
avons construit une vaste boîte à outils sur plusieurs plates-formes
technologiques, y compris une gamme variée d'approches thérapeutiques
potentiellement de premier ordre. Cela
comprend les vaccins à ARNm, les thérapies cellulaires et géniques, les
anticorps ciblés, les immunomodulateurs à petites molécules, les
ribologiques et les immunomodulateurs de nouvelle génération. Notre
approche a créé un portefeuille de produits robuste et diversifié dans
les domaines des maladies infectieuses et de l'oncologie, composé de
notre premier produit commercial, le BNT162b2
81
(COMIRNATY), la toute première thérapie par ARNm approuvée, plus de
17 produits
candidats au stade clinique et plus de 30 programmes de recherche.
Au cœur de nos pratiques commerciales, nous veillons à ce que les gens du monde entier bénéficient de nos efforts. Dans le cadre de cet effort, nous avons l'intention de continuer à nous concentrer sur les besoins médicaux élevés et
de démocratiser l'accès aux
nouveaux médicaments. Nous
pensons que nous sommes bien placés pour développer et commercialiser
la prochaine génération d'immunothérapies avec le potentiel de
transformer les paradigmes de traitement pour de nombreuses maladies
graves et d'améliorer considérablement les résultats cliniques pour les
patients. BioNTech soutient les objectifs de développement durable (ODD) des Nations Unies. Nos
efforts de recherche et de développement de produits contribuent de
manière pertinente au soutien du troisième objectif de développement
durable des Nations Unies (ODD 3) : permettre de vivre en bonne santé et
promouvoir le bien-être de toutes les personnes de tous âges. Cela correspond à notre engagement envers la responsabilité sociale mondiale.
Notre premier produit au stade commercial est le BNT162b2, notre programme de vaccin à ARNm pour prévenir le COVID-19. Nous
co-développons BNT162b2 avec Pfizer, Inc., ou Pfizer, dans le monde
entier (hors Chine) et avec Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Co.,
Ltd., ou Fosun Pharma en Chine. Au
début de 2020, reconnaissant le début de la pandémie de COVID-19 comme
une menace mondiale, nous avons tiré parti de nos technologies pour
relever ce défi sanitaire mondial et avons développé le BNT162b2, qui
est devenu le tout premier produit à base d'ARNm approuvé et, à notre
connaissance, le produit pharmaceutique le plus rapide jamais développé.
Nos efforts ont permis de vacciner plus d'un milliard de personnes dans le monde. BioNTech
et Pfizer continuent d'exécuter leurs plans pour le leadership mondial
du vaccin COVID-19 avec plusieurs lancements de nouveaux produits, y
compris des extensions d'étiquettes,
Depuis
février 2022, notre vaccin COVID-19 a été autorisé ou approuvé pour une
utilisation d'urgence ou une utilisation temporaire ou a obtenu une
autorisation de mise sur le marché dans plus de 100 pays et régions du
monde. En août 2021, notre
vaccin COVID-19 a été le premier à recevoir l'approbation complète de
la FDA aux États-Unis pour une utilisation chez les personnes âgées de
16 ans et plus. En 2021,
nous et Pfizer avons livré plus de 2,6 milliards de doses de notre
vaccin COVID-19 dans plus de 165 pays et régions du monde, dont environ 1
milliard de doses dans des pays à revenu faible ou intermédiaire. Début
mars 2022, nous et Pfizer avons livré plus de 3,1 milliards de doses à
plus de 170 pays et régions, dont environ 1,3 milliard de doses à des
pays à revenu faible ou intermédiaire.
Dans
nos programmes cliniques d'oncologie, à ce jour, nous avons traité plus
de 900 patients dans plus de 20 types de tumeurs solides. Nous
avons maintenant cinq essais cliniques randomisés de phase 2 en cours,
dont quatre ont débuté en 2021. Nous avons également lancé quatre
premiers essais cliniques chez l'homme dans divers programmes
thérapeutiques en 2021 et un autre premier essai chez l'homme a débuté
en janvier 2022.
En
plus de diverses lectures de données pour notre programme BNT162b2,
nous avons eu plusieurs mises à jour de données cliniques dans nos
programmes d'oncologie en 2021, y compris des présentations lors de
grandes conférences médicales. Lors
de la réunion annuelle 2021 de la Society for Immunotherapy of Cancer
(SITC), nous avons présenté des mises à jour des données cliniques de
phase 1 sur six programmes et quatre plateformes thérapeutiques dans
deux présentations orales et cinq affiches. Des
données ont été présentées pour nos programmes FixVac (BNT111 et
BNT112), notre immunothérapie cellulaire CAR-T (BNT211), nos anticorps
bispécifiques (BNT311 et BNT312, qui sont en partenariat avec Genmab) et
notre immunomodulateur à petite molécule (BNT411). Pour
les six programmes, les données présentées ont démontré des profils
d'innocuité favorables et des signes prometteurs d'activité clinique.
Le
large succès de notre vaccin COVID-19 a ouvert la voie à une nouvelle
ère de la technologie de l'ARNm et de la biologie synthétique. Notre
position actuelle reflète un pipeline d'une richesse unique comprenant
plusieurs approches de premier ordre nous positionnant pour réinventer
le paysage thérapeutique, permettre des soins personnalisés et obtenir
des résultats supérieurs pour les patients dans toutes les maladies. L'allocation
actuelle du capital nous place dans une position exceptionnelle pour
mener une stratégie multiplateforme et fournir une société de
biotechnologie mondiale entièrement intégrée.
Sur
le front de la R&D, nous nous concentrons sur le développement de
vaccins COVID-19 de nouvelle génération pour maintenir le leadership et
la préparation à une pandémie, ainsi que pour élargir l'étiquette et
l'accès au vaccin. Nous
prévoyons également d'investir massivement pour développer notre
organisation de développement mondial, en faisant appel à des talents
dotés de l'expertise clinique et réglementaire nécessaires pour faire
progresser rapidement notre pipeline clinique diversifié. De
plus, nous accélérons le développement clinique, renforçons la présence
en oncologie de stade intermédiaire et avancé et élargissons notre
pipeline grâce au lancement de nouveaux programmes en oncologie et
maladies infectieuses. Nous
en profitons également pour diversifier l'empreinte de notre domaine
thérapeutique, ce qui nous permettra d'exploiter pleinement le potentiel
de tous
82
plates-formes
technologiques couvrant les maladies auto-immunes, les maladies
inflammatoires, les maladies cardiovasculaires, les maladies
neurodégénératives et les médecines régénératives.
Les
efforts de fusions et acquisitions et de développement commercial se
concentrent sur le renforcement des plateformes technologiques et des
capacités numériques par le biais de partenariats et d'acquisitions
stratégiques sélectionnés. Nous
prévoyons également d'améliorer nos capacités par le biais
d'acquisitions, de technologies, d'infrastructures et de fabrication
complémentaires.
Pour
soutenir notre trajectoire future, la croissance de l'organisation et
l'élargissement de notre équipe sont de la plus haute importance. Nous
sommes en passe de développer notre empreinte mondiale dans des régions
clés telles que l'Europe, les États-Unis, l'Asie et l'Afrique. De
plus, investir dans les capacités de fabrication des technologies clés
et déployer nos capacités de réponse à la pandémie restent pour nous des
priorités.
II. L'approche BioNTech
Nous
nous concentrons sur le développement d'immunothérapies de nouvelle
génération en utilisant une stratégie multiplateforme, propulsée par un
moteur d'innovation agnostique technologique, associée à une solide
expertise dans les technologies émergentes en ARNm et en biologie
synthétique. Avec
l'approbation de notre vaccin COVID-19 pour soutenir la validation des
vaccins à ARNm en tant que nouvelle classe de médicaments, nous pensons
que nous entrons dans une nouvelle ère de la technologie de l'ARNm. Notre objectif est de conduire cette transformation en appliquant les principes suivants :
•
Exploitation du plein potentiel du système immunitaire.
Notre
large portefeuille comprend des vaccins à base d'ARNm, y compris des
vaccins contre le cancer, des vaccins à tolérance spécifique à
l'antigène et des vaccins prophylactiques contre les maladies
infectieuses. En outre,
notre pipeline comprend des activateurs immunitaires à base d'ARNm, des
lymphocytes T et des anticorps ciblant les antigènes, ainsi que des
immunomodulateurs définis de divers mécanismes cellulaires immunitaires.
Ce portefeuille est conçu
pour refléter l'évolution du système immunitaire pour s'appuyer sur de
multiples voies complémentaires.
•
Faire progresser les programmes de lutte contre les principaux problèmes de santé.
Notre
stratégie de produits contre les maladies infectieuses est ancrée dans
notre responsabilité sociale mondiale et nous visons à contribuer à la
démocratisation de l'accès mondial aux médicaments à base d'ARNm. Notre
boîte à outils contre les maladies infectieuses comprend plusieurs
plates-formes technologiques, notamment des vaccins à ARNm, des vaccins
prophylactiques contre les maladies infectieuses et une nouvelle classe
d'antibactériens de précision, les lysines synthétiques.
•
Elargir l'univers des patients bénéficiant de l'immunothérapie anticancéreuse.
Nous découvrons et exploitons de nouvelles cibles et combinaisons de cibles. Notre
objectif est d'étendre l'utilité de l'immunothérapie à des populations
de patients qui ne sont pas actuellement réceptives ou qui ne
bénéficient pas des cibles des immunothérapies actuelles.
•
Améliorer le taux de réussite.
Nous concevons et développons des candidats-médicaments très puissants conçus pour être précis pour la cible spécifique. Nous
augmentons encore l'activité et neutralisons les mécanismes de
résistance en combinant des composés avec des mécanismes d'action
synergiques sans chevauchement, comme la combinaison de notre
immunothérapie FixVac, CARVac, avec nos nouvelles thérapies CAR-T.
•
Mettre l'accent sur les approches curatives et individualisées.
La
cause fondamentale de la récidive ou de l'absence d'éradication
tumorale est la variabilité interindividuelle et l'hétérogénéité du
cancer. Répondre à cette
réalité biologique est l'un des aspects de conception obligatoires des
produits candidats que nous développons. Par exemple, chacune de nos immunothérapies anticancéreuses intègre plusieurs cibles afin de tenir compte de cette variabilité.
III. Stratégie multiplateforme : moteur d'innovation indépendant de la technologie
Nous
avons appliqué ces principes directeurs à une large gamme de
plateformes thérapeutiques optimisées pour un mode d'action distinct, un
ciblage de haute précision, une puissance et une efficacité élevées. Nous nous attendons à ce que chaque plate-forme produise un pipeline de candidats-médicaments pour un développement ultérieur. Nous
pensons que cette combinaison de plates-formes et de produits candidats
indépendants de la technologie nous permet de rester à l'avant-garde de
la transition vers une approche thérapeutique personnalisée et centrée
sur le patient en oncologie.
De
même, dans le domaine des maladies infectieuses, nous déployons notre
gamme complète de technologies et notre compréhension
immunothérapeutique pour développer des vaccins à ARNm contre les
maladies infectieuses, telles que le COVID-19, d'une manière conçue pour
être plus rapide et plus facilement évolutive, et avec plus de
souplesse. constructions, que le développement de vaccins traditionnels.
Nos
produits candidats d'immunothérapie actuels qui sont testés dans des
essais cliniques couvrent quatre classes de médicaments distinctes :
83
•
Thérapeutique de l'ARNm.
Nous
utilisons l'acide ribonucléique messager, ou ARNm, pour fournir des
informations génétiques aux cellules, où il est utilisé pour exprimer
des protéines à des fins thérapeutiques. Dans
le domaine des maladies infectieuses, nous tirons parti de notre
technologie d'ARNm pour développer des vaccins prophylactiques contre
les maladies infectieuses afin de lutter contre le COVID-19, la grippe,
le zona, le paludisme, la tuberculose, le HSV 2 et d'autres maladies
infectieuses. En
oncologie, nous développons un portefeuille d'immunothérapies qui
utilisent quatre formats d'ARNm différents et trois formulations
différentes pour dériver cinq plateformes distinctes pour le traitement
du cancer. Toutes nos
plateformes sont en test clinique pour l'oncologie : (i) notre
immunothérapie antigénique partagée disponible sur étagère, ou FixVac ; avec
deux produits candidats FixVac actuellement testés dans des essais
cliniques randomisés de phase 2, (ii) notre immunothérapie
individualisée spécifique aux néoantigènes, ou iNeST, en collaboration avec Genentech, Inc. ; avec deux essais cliniques de Phase 2 en cours (iii) notre immunothérapie intratumorale en collaboration avec Sanofi, SA ; (iv) notre ARNm codant pour des cytokines spécifiques, ou RiboCytokines ; et (v) nos anticorps codés par ARNm, ou RiboMabs, qui sont entrés dans les tests cliniques en janvier 2022.
•
Thérapies cellulaires.
Nous
développons une gamme de thérapies cellulaires, y compris les cellules T
chimériques des récepteurs antigéniques, ou CAR-T, les thérapies
cellulaires T basées sur les néoantigènes et les thérapies des
récepteurs des cellules T, ou TCR, dans lesquelles les cellules T du
patient sont modifiées ou amorcées pour cibler le cancer. -antigènes
spécifiques. Nous
combinons également notre plateforme d'ARNm FixVac avec nos premiers
produits candidats CAR-T pour améliorer la persistance des cellules
CAR-T
in vivo
. Notre premier produit candidat CARVac est entré en essai clinique dans les tumeurs solides en février 2021, et notre premier
candidat de thérapie cellulaire T ciblant les néoantigènes
est entré en essai clinique en avril 2021.
•
Anticorps.
En
collaboration avec Genmab A/S, nous développons des anticorps
bispécifiques de nouvelle génération conçus pour cibler les points de
contrôle immunitaires qui modulent la réponse immunitaire du patient au
cancer. Nos deux premiers
produits candidats dans le cadre de cette collaboration sont en cours
d'essais cliniques, dont un essai clinique randomisé de phase 2 qui a
débuté en décembre 2021. Nous explorons également d'autres approches
d'anticorps ciblés contre le cancer en utilisant nos capacités internes.
•
Immunomodulateurs à petites molécules.
Nous
utilisons de petites molécules pour augmenter l'activité d'autres
classes de médicaments en induisant des schémas spécifiques et discrets
d'immunomodulation. Le
premier programme est un immunomodulateur du récepteur 7 de type péage à
petite molécule, ou TLR7, pour le traitement des tumeurs solides qui
est actuellement en phase 1 d'essais cliniques.
Nous
avons tiré parti de ces quatre classes de médicaments pour constituer
un portefeuille solide de plus de 20 produits candidats en oncologie et
d'autres produits candidats en maladies infectieuses. À
plus long terme, nous voyons des applications de la technologie dans
les domaines des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires, des
maladies cardiovasculaires et neurodégénératives et des médecines
régénératives.
IV. Notre équipe et notre culture
Notre succès repose sur les gens. Nous
avons élargi notre équipe à plus de 3 000 employés en attirant les
meilleurs talents à l'échelle mondiale et notre main-d'œuvre diversifiée
représente plus de 60 pays. L'ambition
et le dévouement des personnes qui partagent notre vision de
l'ingénierie de l'immunité pour lutter contre les maladies humaines sont
à la base de la transformation de notre vision en réalité.
Notre
équipe de direction combine des entrepreneurs en biotechnologie
éprouvés, des immunologistes de renommée mondiale et des investisseurs
biopharmaceutiques sophistiqués. Nous
avons été fondés en 2008 par nos fondateurs scientifiques, le
professeur Ugur Sahin, MD, le professeur Christoph Huber, MD et le
professeur Özlem Türeci, MD, avec un investissement d'amorçage de 150
millions d'euros de la famille Strüngmann, via son véhicule
d'investissement, AT Impf GmbH, et MIG Fonds, ou MIG. Andreas
et Thomas Strüngmann sont des entrepreneurs en série, ayant cofondé
Hexal AG, une société pharmaceutique allemande, qu'ils ont construite et
vendue à Novartis, ainsi que leur participation majoritaire dans Eon
Labs, Inc., une société pharmaceutique publique américaine, pour un
montant combiné d'euros. 5,6 milliards (à l'époque, 8,3 milliards de
dollars). Helmut Jeggle et Michael Motschmann, au nom de la famille Strüngmann et MIG, respectivement, ainsi que Christoph Huber,
Notre
premier groupe de fondateurs scientifiques a été rejoint par des cadres
pharmaceutiques expérimentés, des immunologistes et des investisseurs
spécialisés en biotechnologie. Sean
Marett, notre directeur commercial et directeur commercial, a dirigé
les équipes de développement commercial chez Evotec, et était auparavant
cadre chez GlaxoSmithKline aux États-Unis. Le
Dr Sierk Poetting, notre directeur de l'exploitation, nous a rejoint
depuis Sandoz, où il occupait le poste de directeur financier en
Amérique du Nord. Ryan
Richardson, notre directeur de la stratégie, nous a rejoint depuis JP
Morgan Securities LLC, où il occupait le poste de directeur exécutif,
Healthcare Investment Banking. Jens
Holstein, notre directeur financier, a rejoint le 1er juillet 2021.
Auparavant, il a occupé le poste de directeur financier chez MorphoSys
AG. Nous avons également attiré des scientifiques talentueux tels que Katalin Karikó,
84
travaillant
avec l'ARN, a publié plus de 70 articles évalués par des pairs et est
co-inventeur de brevets liés à l'ARNm, y compris un brevet fondamental
relatif à l'ARNm modifié.
BioNTech a été soutenu depuis sa création par le professeur Rolf Zinkernagel, MD, Ph.D. et le professeur Hans Hengartner, Ph.D., qui siègent à notre conseil consultatif scientifique. Le
professeur Zinkernagel est professeur émérite à l'Université de Zurich,
Hôpital universitaire, et ancien directeur de l'Institut d'immunologie
expérimentale de Zurich. Il
a reçu le prix Nobel en 1996 pour la découverte de la façon dont le
système immunitaire reconnaît les cellules infectées par un virus. Le
professeur Hengartner est un immunologiste de renommée mondiale et
professeur émérite à l'EPF de Zurich et à l'Université de Zurich.
Notre
culture d'entreprise a été l'un de nos principaux facteurs de succès au
cours de la dernière décennie et reste essentielle à notre moteur
d'innovation continue et à notre exécution pour apporter de nouveaux
médicaments aux gens. Le
conseil d'administration et le conseil de surveillance reconnaissent
tous deux que le maintien de notre culture d'origine, illustrée par le
« Projet Lightspeed » qui a conduit au développement rapide et réussi de
notre vaccin contre la COVID-19, est un élément fondamental de notre
stratégie de gestion de la croissance future attendue de notre
organisation.
L'importance
de la culture d'entreprise a conduit à la création du "Culture Campus",
une équipe de projet au sein de BioNTech, relevant directement de la
direction générale, axée sur la codification, la détection, la mise en
forme, la mise en œuvre, la sauvegarde, le développement et la
communication de la culture d'entreprise de BioNTech. . Le
groupe a déployé des efforts considérables pour identifier les éléments
clés de notre culture actuelle par le biais de recherches sociales
empiriques, y compris des groupes de discussion d'employés, des
recherches et des boucles de rétroaction structurées. Sur
la base de ce processus basé sur les données, nous avons identifié les
faits clés de notre culture d'entreprise - un sens aigu de l'objectif,
un accent sur la contribution et la réactivité.
Rigueur scientifique, innovation et passion animent notre esprit. Nous
encourageons la confiance en soi de nos employés, donnons l'ambition
nécessaire pour être des pionniers et briser les frontières, et prenons
également le temps de célébrer nos propres réalisations. L'unité
est un élément clé de notre culture, axée sur la collaboration, le
travail d'équipe et une culture d'apprentissage qui considère à la fois
les succès et les erreurs comme des opportunités de croissance. Malgré
notre croissance significative, nous nous engageons à rester agiles, ce
qui est crucial pour l'innovation, l'efficacité et la reconnaissance
des possibilités et des opportunités. Enfin,
nous restons responsables, agissons avec intégrité et prenons des
décisions basées sur la durabilité, les valeurs et les données
scientifiques.
Nous avons un haut niveau de notoriété en Allemagne et dans le monde. De nombreux employés s'identifient fortement à notre vision et s'inspirent de notre solide culture d'entreprise. Pour
cette raison, nous sommes considérés comme un employeur attractif à
l'échelle mondiale, tant pour les rôles scientifiques qu'opérationnels
et administratifs.
85
V. Produit et pipeline de produits candidats
Nous
faisons progresser notre large portefeuille de produits candidats
dérivés de nos quatre classes de médicaments et de nos multiples
plateformes axées sur les immunothérapies pour le traitement du cancer
et les vaccins à ARNm pour prévenir ou traiter les maladies
infectieuses.
86
A. Programmes de lutte contre les maladies infectieuses
Nous élargissons notre pipeline de vaccins à ARNm contre les maladies infectieuses pour relever les défis de santé mondiaux. En
plus de nos programmes de vaccination contre le COVID-19, la grippe et
le zona, qui sont en partenariat avec Pfizer, nous avons des programmes
actifs de recherche et de développement préclinique contre plus de 10
autres maladies infectieuses distinctes, couvrant à la fois des
approches vaccinales et thérapeutiques.
Comme
démontré avec notre vaccin COVID-19, notre stratégie de produits contre
les maladies infectieuses est ancrée dans notre responsabilité d'avoir
un impact mondial et social avec nos médicaments. Notre objectif est
de faire progresser et d'étendre nos programmes et notre pipeline de maladies infectieuses
pour lutter contre les principaux problèmes de santé tout en démocratisant l'accès aux médicaments à base d'ARNm.
Nous
considérons le développement de vaccins et de thérapies contre les
maladies infectieuses comme un pilier de croissance à long terme et nous
pensons que la technologie derrière notre vaccin COVID-19 a un
potentiel contre plusieurs autres maladies infectieuses, ainsi qu'un
potentiel pour jouer un rôle important dans la future préparation à une
pandémie. . L'objectif de la Société est d'être un leader dans les vaccins à ARNm contre les maladies infectieuses. Comme
pour notre vaccin COVID-19, plusieurs de nos vaccins contre les
maladies infectieuses sont basés sur notre technologie de vaccin à ARNm
formulé à base de nanoparticules lipidiques, qui fournit des
informations génétiques précises sur l'immunogène aux cellules
présentatrices d'antigène et provoque de puissantes réponses
immunitaires. L'ARNm est exprimé de manière transitoire, ne s'intègre pas dans le génome et est dégradé par des voies physiologiques. Les vaccins à ARNm sont moléculairement bien définis et synthétisés efficacement à partir de matrices d'ADN par
transcription in vitro . La
production d'ARNm et la formulation de nanoparticules lipidiques sont
rapides et hautement évolutives, ce qui rend cette technologie adaptée
au développement et à la fourniture rapides de vaccins lors de scénarios
de pandémie.
Premier produit commercial : le vaccin COVID-19 BNT162b2
Notre
vaccin contre la COVID-19 à base d'ARNm a été autorisé ou approuvé pour
une utilisation d'urgence ou temporaire ou a obtenu une autorisation de
mise sur le marché conditionnelle dans plus de 100 pays et régions du
monde, y compris les États-Unis et l'Union européenne, en décembre 2021.
En août 2021 notre vaccin a reçu l'approbation complète
de la demande de licence biologique de la
FDA , ou BLA, pour les personnes de 16 ans et plus. En
février 2022, sur la base des données des Centers for Disease Control
and Prevention, ou CDC, environ six doses sur dix administrées aux
États-Unis étaient notre vaccin COVID-19
. Pour
l'Europe et les États-Unis réunis, notre vaccin COVID-19 représentait
environ 70 % des doses distribuées au 5 février 2022, selon « Our World
in Data Coronavirus (COVID-19) Vaccinations ».
Nous
cherchons à générer de la valeur à long terme dans notre programme de
vaccins contre la COVID-19 en augmentant l'accès des patients grâce à
l'amélioration des capacités de fabrication et d'approvisionnement, en
menant un programme clinique mondial pour générer des données pour
soutenir des expansions d'étiquettes supplémentaires, en obtenant des
progrès réglementaires dans d'autres zones géographiques, en optimisant
la formulation pour simplifier l'accès aux vaccins dans le monde entier
et en s'attaquant aux réponses immunitaires décroissantes et aux
variantes émergentes du SRAS-CoV-2.
Dans
le cadre de notre engagement envers la responsabilité sociale mondiale,
nous et Pfizer nous engageons à œuvrer pour un accès équitable et
abordable aux vaccins COVID-19 pour toutes les personnes dans le monde
et à travailler activement avec les gouvernements et les partenaires de
santé du monde entier. Dans le cadre de cet engagement, nous et Pfizer nous sommes
engagés à fournir deux milliards de doses aux pays à revenu faible et intermédiaire jusqu'à la fin de 2022, dont nous avons fourni environ 1 milliard de doses en 2021. Début mars 2022, environ 1,3 milliard de doses ont été livrés dans ces pays.
87
Dans
le cadre de notre collaboration avec Pfizer, nous sommes titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, dans l'Union
européenne, au Royaume-Uni, au Canada et dans d'autres pays, et
titulaire d'autorisations d'utilisation d'urgence ou équivalentes aux
États-Unis (conjointement avec Pfizer) et dans d'autres pays. . Pfizer
détient les droits de commercialisation et de distribution dans le
monde entier, à l'exception de la Chine, de l'Allemagne et de la
Turquie. Fosun Pharma
détient les droits de commercialisation et de distribution en Chine
continentale, dans la région administrative spéciale de Hong Kong ou
dans la RAS, dans la RAS de Macao et dans la région de Taïwan.
Autres programmes de maladies infectieuses
Nous investissons dans des programmes de vaccins à ARNm pour lutter contre les
maladies ayant un impact majeur sur la santé de la population mondiale et sur les habitants des pays à faible revenu. Outre
notre vaccin COVID-19, nous travaillons en partenariat avec Pfizer sur
le développement de vaccins à ARNm contre la grippe et le zona. Nous
développons également plusieurs autres programmes de lutte contre les
maladies infectieuses pour répondre aux indications nécessitant des
soins importants,
telles que
le paludisme, la tuberculose, le HSV 2 et le VIH. L'OMS estime pour le paludisme
plus
de 200 millions de cas détectés chaque année, les jeunes enfants étant
les plus touchés car ils n'ont aucune immunité contre l'agent pathogène.
De plus, l'OMS
estime
que 10 millions de personnes ont contracté la tuberculose en 2019. Le
HSV 2 a une incidence mondiale estimée à plus de 27 millions de cas chez
les adultes et environ 10 000 cas d'infections néonatales à HSV 2 par
an. Pour le VIH, l'OMS
estime que plus de 35 millions de personnes vivent aujourd'hui avec le
VIH, dont les deux tiers se trouvent dans la région Afrique de l'OMS.
Dans
le cadre de notre plan visant à développer des solutions durables de
production de vaccins et d'approvisionnement de bout en bout sur le
continent africain, nous explorons les possibilités d'établir des
installations de fabrication d'ARNm à la pointe de la technologie en
Afrique, soit avec des partenaires, soit par nous-mêmes. Nos efforts sont soutenus à la fois par l'OMS et les Centres africains de contrôle et de prévention des maladies. La
Communauté européenne et d'autres organisations ont également été
impliquées dans la première phase de planification du projet et ont
offert leur soutien pour identifier et mettre en place les
infrastructures nécessaires. Notre projet de lutte contre le paludisme fait partie de l'initiative 'eradicateMalaria', un programme de la Fondation kENUP.
Depuis
2019, nous collaborons avec la fondation Bill et Melinda Gates pour
développer des programmes humains de lutte contre le VIH et la
tuberculose et fournir un accès abordable aux vaccins aux pays à revenu
faible et intermédiaire.
En
plus des vaccins à ARNm, notre boîte à outils pour les maladies
infectieuses comprend d'autres plateformes technologiques multiples, y
compris Ribologicals et une nouvelle classe d'antibactériens de
précision, les lysines synthétiques, que nous avons ajoutées à notre
boîte à outils de recherche en 2021.
1.
Programme de vaccination contre la COVID-19 - BNT162b2
En
janvier 2020, il est devenu clair qu'un nouveau coronavirus (2019-nCoV)
était la cause sous-jacente d'une épidémie de pneumonie survenue en
décembre 2019 à Wuhan, en Chine. Début
janvier 2020, la séquence génétique du 2019-nCoV est devenue accessible
à l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et au public (MN908947.3)
et le virus a été classé dans la sous-famille des bêtacoronavirus. L'analyse
des séquences a révélé une relation plus étroite avec les isolats du
virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) qu'avec d'autres
coronavirus qui infectent les humains, y compris le coronavirus du
syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). Les
infections par le SRAS-CoV-2 et la maladie qui en résulte, le COVID-19,
se sont propagées à l'échelle mondiale, affectant un nombre croissant
de pays et, en mars 2020, l'OMS a qualifié l'épidémie de COVID-19 de
pandémie. Des vaccins et
des médicaments hautement efficaces et sûrs pour prévenir et traiter le
COVID-19 constituaient un besoin médical non satisfait important. La vaccination est la contre-mesure médicale la plus efficace pour réduire le risque et atténuer la propagation du SRAS-CoV-2. L'immunisation
avec un vaccin sûr et efficace contre la COVID-19 est un élément
essentiel de la stratégie mondiale visant à réduire les maladies, les
hospitalisations et les décès liés à la COVID-19 et à aider à rétablir
le fonctionnement de la société.
En
réponse à la pandémie de COVID-19, nous avons lancé notre programme de
développement de vaccins contre la COVID-19, BNT162, en tirant parti de
notre plateforme exclusive d'ARNm. Fin
janvier 2020, nous avons réuni un consortium mondial de partenaires
comprenant Pfizer et Fosun Pharma, et en décembre 2020, BNT162b2 est
devenu le premier vaccin COVID-19 et le premier produit d'ARNm autorisé
pour une utilisation aux États-Unis et dans l'Union européenne. Les autorisations étaient basées sur les résultats cliniques du BNT162b2 dans un essai mondial de phase 3. Les
résultats de l'étude ont démontré que le BNT162b2 prévient le COVID-19
symptomatique avec un profil de sécurité bien toléré. Les
principales caractéristiques de BNT162b2 sont son large profil
d'immunogénicité qui est à la fois poly-épitopique et multi-effecteur. BNT162b2
induit des titres élevés d'anticorps neutralisants et des réponses
robustes des lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui se combinent pour prévenir
la maladie.
Sur
la base d'un ensemble de données complet comprenant les données de
suivi de l'essai de phase 3, la FDA a ensuite approuvé la BLA pour
BNT162b2 pour prévenir le COVID-19 chez les personnes de 16 ans et plus,
faisant du BNT162b2 le premier vaccin COVID-19 obtenir l'approbation
complète de la FDA.
Les
soumissions pour obtenir les approbations réglementaires dans les pays
où les autorisations d'utilisation d'urgence ou l'équivalent ont été
initialement accordées sont en cours.
88
a) Mise à jour commerciale
À
la mi-mars 2022, nous et notre partenaire Pfizer avons signé des
commandes pour environ 2,4 milliards de doses à livrer en 2022. Cela
comprend des accords avec les gouvernements des États-Unis, du Royaume-Uni, du Japon, du Canada et de l'Union européenne. D'autres
discussions pour des engagements de doses supplémentaires sont en cours
et le carnet de commandes devrait continuer à croître. Sur
la base de notre carnet de commandes et du besoin continu prévu de
vaccinations de rappel et de vaccinations dans la population
pédiatrique, nous et Pfizer sommes bien placés pour continuer à être un
leader mondial des vaccins pour la prévention du COVID-19.
Nous
et Pfizer avons un accord avec la Commission européenne, ou la CE, qui
prévoit la fourniture de 600 millions de doses de notre vaccin COVID-19
aux 27 États membres de l'UE d'ici la fin de 2021, et la fourniture de
900 millions de doses en 2022 et 2023, avec possibilité de demander
jusqu'à 900 millions de doses supplémentaires.
Cela
couvrirait également les vaccins potentiels adaptés aux variantes sans
frais supplémentaires, si une variante de vaccin est jugée nécessaire et
ensuite autorisée ou approuvée. Il est prévu que toutes les doses destinées à la CE soient fabriquées dans l'UE.
En
décembre 2021, nous et Pfizer avons annoncé un accord avec la CE et ses
États membres, en vertu duquel la CE a exercé son option d'achat de
plus de 200 millions de doses supplémentaires de vaccin. Les
200 millions de doses s'ajoutent aux 450 millions de doses déjà prévues
pour être livrées en 2022, sur la base d'un accord signé en mai 2021.
Le nombre de doses à livrer aux États membres de la CE en 2022
totalisera désormais plus de 650 millions de doses. .
En somme, le nombre total de doses potentielles livrées à la CE, tous accords confondus,
devrait atteindre 2,4 milliards
d'ici fin 2023.
Le
gouvernement américain a obtenu un total de 600 millions de doses dans
le cadre d'un accord d'approvisionnement avec nous et Pfizer, y compris
des doses pour les vaccinations pédiatriques, et à l'exclusion d'un
milliard de doses à fournir à un prix sans but lucratif pour un don. Le
gouvernement américain a également la possibilité d'acquérir une
version mise à jour du vaccin qui comprend de nouvelles formulations ou
traite des variantes virales potentielles, si elles sont disponibles et
autorisées.
Nous
et Pfizer prévoyons de fournir au gouvernement des États-Unis un
milliard de doses à un prix sans but lucratif, qui seront fournies d'ici
la fin du premier semestre 2022. Le gouvernement des États-Unis fera
don de doses de vaccin aux -les pays à revenu et les organisations qui
les soutiennent. Ces doses
font partie de l'engagement annoncé précédemment par BioNTech et Pfizer
de fournir deux milliards de doses du vaccin COVID-19 aux pays à revenu
faible et intermédiaire d'ici la fin de 2022.
b) Fabrication
En
2021, nous et Pfizer avons livré un total de plus de 2,6 milliards de
doses de vaccin BNT162b2 dans plus de 165 pays et territoires à travers
le monde. Pour 2022, nous et Pfizer prévoyons une capacité de fabrication allant jusqu'à quatre milliards de doses.
Nous
et Pfizer continuons à travailler en collaboration avec les
gouvernements et les ministères de la santé du monde entier qui
distribueront le vaccin, sous réserve de l'autorisation ou de
l'approbation du pays et des conditions des accords d'approvisionnement,
pour garantir qu'il puisse atteindre ceux qui en ont le plus besoin le
plus rapidement possible. En
collaboration avec Pfizer, nous avons développé une chaîne
d'approvisionnement et un réseau mondial de fabrication de vaccins
contre la COVID-19, qui s'étend désormais sur quatre continents et
comprend plus de 20 sites de fabrication.
Notre usine de fabrication à Marburg est l'un des plus grands sites de fabrication de vaccins à ARNm au monde. L'installation
a atteint une capacité annuelle allant jusqu'à 1 milliard de doses de
substance médicamenteuse à base d'ARNm en 2021. Les premiers lots de
vaccins fabriqués à l'installation de Marburg ont été livrés à la
mi-avril 2021. Pour 2022, nous et Pfizer prévoyons d'étendre la capacité
de fabrication mondiale à quatre milliards de doses. Les
sociétés ont développé une chaîne d'approvisionnement et un réseau de
fabrication de vaccins COVID-19 mondiaux, qui s'étendent désormais sur
quatre continents et comprennent plus de 20 installations de
fabrication.
Nous
et Pfizer exploitons également le site de fabrication de Pfizer à
Puurs, en Belgique, l'un des plus grands sites d'injectables stériles de
Pfizer, pour l'approvisionnement européen et comme approvisionnement de
secours au site de fabrication principal pour le marché américain, qui
se trouve à Kalamazoo, dans le Michigan.
Alors
que notre empreinte mondiale continue de croître, nous augmentons
également notre capacité de fabrication en établissant de nouveaux sites
de fabrication.
89
Nous
avons récemment annoncé notre solution de fabrication, nommée
"BioNTainer", qui permettra la préparation de vaccins à ARNm en vrac. BioNTainers
sera équipé pour fabriquer une gamme de vaccins à base d'ARNm ciblés
sur les besoins des États membres de l'Union africaine. La
mise en place de la première usine de fabrication d'ARNm dans l'Union
africaine devrait commencer à la mi-2022 et le premier BioNTainer
devrait arriver en Afrique au second semestre 2022.
Nous
prévoyons d'établir une usine de fabrication d'ARNm entièrement
intégrée à Singapour avec le soutien du Singapore Economic Development
Board (EDB), ainsi que notre premier siège régional pour l'Asie du
Sud-Est. La nouvelle
installation tirera parti d'une infrastructure de fabrication et
numérique de pointe et sera équipée pour produire une gamme de nouveaux
vaccins et thérapeutiques à base d'ARNm. Le site envisagé apportera des capacités de production d'ARNm hautement automatisées et de bout en bout. L'installation,
d'une capacité annuelle estimée à plusieurs centaines de millions de
doses, fournira une capacité d'approvisionnement régionale et mondiale,
ainsi qu'une capacité de réponse rapide pour l'Asie du Sud-Est afin de
faire face aux menaces potentielles de pandémie. Nous prévoyons que le site pourrait être opérationnel dès 2023.
Nous
avons signé une lettre d'intention avec The Biovac Institute (Pty)
Ltd., une société biopharmaceutique sud-africaine basée au Cap, pour la
fabrication d'un vaccin destiné à être distribué au sein de l'Union
africaine. Biovac
effectuera des activités de fabrication et de distribution de
remplissage et de finition au sein de notre chaîne d'approvisionnement
et de notre réseau mondial de fabrication de vaccins COVID-19 et de
Pfizer. BioVac doit
commencer à fabriquer jusqu'à 100 millions de doses par an en 2022.
Toutes les doses seront exclusivement distribuées dans les 55 États
membres qui composent l'Union africaine.
En
août 2021, nous avons également signé une lettre d'intention avec
Eurofarma Laboratórios SA, une société biopharmaceutique brésilienne,
pour fabriquer un vaccin destiné à être distribué en Amérique latine. Eurofarma
obtiendra le produit pharmaceutique auprès d'installations aux
États-Unis et la fabrication des doses finies devrait commencer en 2022.
À pleine capacité opérationnelle, la production annuelle devrait
dépasser 100 millions de doses finies de COVID-19.
c) Recherche clinique et développement et réglementation
L'essai
clinique de phase 3 visant à évaluer l'innocuité, la réponse
immunitaire et l'efficacité du BNT162b2 a débuté en juillet 2020 et a
recruté plus de 44 000 participants d'environ 150 sites d'essais
cliniques aux États-Unis, en Allemagne, en Turquie, en Afrique du Sud,
au Brésil et en Argentine. Nous
et Pfizer menons un solide programme de développement de rappels pour
faire face à la baisse d'efficacité et aux variantes d'échappement
partiel et pour assurer une protection continue par le vaccin.
De
plus, nous et Pfizer continuons de surveiller la protection offerte par
BNT162b2 contre les variantes émergentes du SARS-CoV-2. Le
BNT162b2 offre un niveau élevé de protection contre les variantes
préoccupantes, notamment Alpha, Beta et Delta, et de récentes études de
laboratoire publiées dans
Science ont
démontré que trois doses de BNT162b2 neutralisent la variante SARS-CoV-2 Omicron.
Nous
et Pfizer évaluons des versions basées sur des variantes du vaccin, y
compris des candidats basés sur Omicron, et évaluons également des
vaccins multivalents. Les
études font partie des efforts en cours pour faire face à la baisse
d'efficacité observée avec Omicron et pour déterminer le besoin de
vaccins basés sur des variantes.
Efficacité et sécurité
Dans
l'analyse d'efficacité finale de l'essai clinique mondial de phase 3,
le BNT162b2 a satisfait à tous les principaux critères d'évaluation de
l'efficacité de l'étude. Les résultats ont démontré que le BNT162b2 peut prévenir le COVID-19 symptomatique avec un profil de sécurité bien toléré. Le
BNT162b2 a démontré une efficacité de 95 % dans le groupe de population
de 16 ans et plus, dont une efficacité de 94 % chez les participants de
plus de 65 ans. Le profil
d'innocuité était favorable, avec une faible fréquence d'événements
indésirables de grade 3 et principalement des effets secondaires
typiques liés au vaccin.
Les
données de suivi de six mois de l'essai de phase 3 du BNT162b2 ont
confirmé le profil d'innocuité favorable et ont montré une efficacité
élevée continue jusqu'à six mois après la deuxième dose. Le BNT162b2 était efficace à 91,3 % contre le COVID-19, mesuré de sept jours à six mois après la deuxième dose. Le vaccin était également efficace à 96,7 % contre la maladie grave, mesurée sept jours après la deuxième dose. Les
données d'innocuité recueillies ont démontré un profil d'innocuité et
de tolérabilité favorable avec un profil d'effets indésirables
acceptable. Les données
ont été publiées dans le New England Journal of Medicine, ou NEJM, en
novembre 2021. Une analyse exploratoire supplémentaire de 800
participants à l'essai inscrits en Afrique du Sud a confirmé une
efficacité de 100 % contre la lignée SARS-CoV-2 B.1.351 (variante bêta),
qui était la variante prévalente au moment où l'analyse a été
effectuée.
90
La
distribution mondiale de BNT162b2 a également généré une vaste gamme de
données sur l'efficacité des vaccins dans le monde réel dans diverses
populations. L'efficacité
du vaccin après les deux premières doses a démontré une protection
contre les infections symptomatiques, les infections asymptomatiques,
les infections graves, les hospitalisations et les décès dans les essais
d'efficacité du vaccin dans le monde réel, reflétant l'efficacité
élevée et confirmant l'innocuité observée dans notre essai clinique de
phase 3.
Variantes du SARS-CoV-2
BNT162b2 offre un haut niveau de protection contre les variantes préoccupantes, notamment Alpha, Beta et Delta. Des études récentes en laboratoire ont démontré que trois doses de BNT162b2 neutralisent la variante SARS-CoV-2 Omicron.
Pour
traiter les variantes émergentes préoccupantes, nous et Pfizer évaluons
des versions basées sur des variantes du vaccin, y compris des vaccins
candidats à base d'Omicron, et évaluons également des vaccins bivalents,
dirigés contre les souches Omicron et Wuhan du SRAS-CoV-2. Les
études font partie des efforts en cours pour évaluer la durabilité de
l'efficacité et pour déterminer le besoin de vaccins basés sur des
variantes. Nous
développons également un système d'alerte précoce en collaboration avec
InstaDeep basé sur une nouvelle méthode de calcul qui analyse les
données de séquençage disponibles dans le monde entier et prédit les
variantes à haut risque du SARS-CoV-2.
Dans
notre essai clinique de phase 3 en cours pour évaluer un vaccin
monovalent spécifique à la variante bêta, le vaccin a été administré à
300 personnes vaccinées en tant que troisième dose et à 300 personnes
n'ayant jamais été vaccinées.
De
plus, nous menons un essai clinique pour évaluer un vaccin multivalent
codant pour la variante Delta/Alpha et des vaccins monovalents codant
pour la variante Delta ou Alpha.
L'étude devrait recruter environ 1 200 adultes âgés de 18 à 85 ans. Dans
cet essai, les participants reçoivent une dose de 30 µg d'une version
multivalente Delta et Alpha du vaccin, ou des versions monovalentes
Delta ou Alpha, six mois après la deuxième dose de la série primaire à
deux doses de BNT162b2. Les
participants à l'étude naïfs de vaccin et de SRAS-CoV-2 recevront deux
doses du vaccin multivalent Delta et Alpha administrées à 21 jours
d'intervalle.
Les
données de ces essais pourraient soutenir une approche de plate-forme
flexible pour l'adaptation du produit en cas de besoin.
En janvier 2022, nous et Pfizer avons publié les résultats d'une étude en laboratoire dans
Science
démontrant que les anticorps sériques induits par BNT162b2 neutralisent la variante SARS-CoV-2 Omicron après trois doses. Les
sérums obtenus à partir d'individus vaccinés un mois après avoir reçu
la dose de rappel ont neutralisé la variante Omicron à des niveaux
comparables à ceux observés pour la protéine de pointe SARS-CoV-2 de
type sauvage après deux doses. Un
mois après la troisième dose de BNT162b2, les titres d'anticorps
neutralisants contre le variant Omicron ont augmenté de 23,4 fois par
rapport à leurs niveaux 21 jours après la deuxième dose (titre moyen
géométrique de 164 contre 7) et étaient comparables aux titres
d'anticorps neutralisants contre le type sauvage virus à 21 jours après
deux doses de BNT162b2 (titre moyen géométrique de 164 contre 160). Des titres neutralisants réduits ont été démontrés avec le schéma principal à deux doses contre Omicron. Sur
la base d'observations selon lesquelles environ 85 % des épitopes de la
protéine de pointe reconnus par les lymphocytes T CD8+ ne sont pas
affectés par les mutations de la variante Omicron, les sociétés pensent
que deux doses peuvent encore induire une protection contre une maladie
grave. Ces données confirment les premiers résultats de l'étude précédemment annoncés.
Nous
et Pfizer continuerons à collecter davantage de données de laboratoire
et à évaluer l'efficacité dans le monde réel pour évaluer et confirmer
la protection contre la variante Omicron et informer sur la voie à
suivre la plus efficace.
Dans
le cadre de nos efforts pour déterminer le besoin potentiel de vaccins à
base de variants, nous et Pfizer avons commencé des essais cliniques
pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité d'un
vaccin à base d'Omicron chez des adultes en bonne santé âgés de 18 à 55
ans. L'étude évalue
environ 2 150 participants dans plusieurs cohortes examinant différents
schémas thérapeutiques du vaccin COVID-19 actuel ou d'un vaccin à base
d'Omicron chez des sujets vaccinés et naïfs. L'étude
a été élargie pour inclure plusieurs nouvelles cohortes, y compris une
cohorte évaluant la combinaison d'un vaccin à base d'Omicron et de
BNT162b2, ainsi qu'une cohorte exploratoire évaluant un vaccin bivalent
Omicron. Nous avons intensifié la fabrication et avons commencé à produire notre vaccin à base d'Omicron à risque.
91
Dose de rappel
Les
données cliniques pour BNT162b2 appuient une troisième dose de rappel
du vaccin pour augmenter la protection vaccinale au fil du temps. Il
a été démontré qu'une troisième dose de rappel de BNT162b2 confère des
titres d'anticorps neutralisants élevés contre le virus de type sauvage
SARS-CoV-2 ainsi que les variantes bêta et delta. Les
données démontrent que les titres après une dose de rappel sont plus
élevés que les niveaux observés après la série primaire à deux doses.
Les
données du monde réel confirment que l'efficacité du vaccin diminue
avec le temps à mesure que l'intervalle après la deuxième dose augmente,
tandis que l'efficacité du vaccin contre l'hospitalisation continue
d'être élevée. La baisse de l'efficacité du vaccin observée dans le monde réel a coïncidé avec la propagation mondiale de la variante Delta. Les
preuves du monde réel montrent également que l'efficacité élevée du
vaccin est restaurée avec une troisième dose de rappel, à la fois contre
les maladies graves et contre les infections confirmées, y compris les
infections causées par la variante Delta.
Dans
un essai de rappel de phase 1/2/3 de BNT162b2, une dose de rappel a
provoqué des titres d'anticorps neutralisants SARS-CoV-2
significativement plus élevés contre la souche de type sauvage par
rapport aux niveaux observés après la série primaire à deux doses. Ces
données de phase 3 annoncées en septembre 2021 incluaient 306
participants âgés de 18 à 55 ans qui ont reçu une dose de rappel environ
six mois après avoir terminé le régime primaire à deux doses, avec un
temps de suivi médian de 2,6 mois après la troisième dose. Les
titres des doses de rappel contre le virus de type sauvage étaient plus
de 5 fois plus élevés un mois après la troisième dose par rapport à 1
mois après la série primaire à deux doses. Le
profil de sécurité était favorable et similaire au profil de sécurité
après la deuxième dose de la série primaire et généralement cohérent
avec d'autres données cliniques pour BNT162b2.
Les
résultats d'un essai clinique de phase 3 en cours visant à évaluer
l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité d'une dose de rappel de 30
µg par rapport à un placebo chez plus de 10 000 participants ont
démontré qu'une dose de rappel rétablissait la protection vaccinale aux
niveaux élevés atteints après la deuxième dose, montrant un vaccin
relatif efficacité de 95,6% par rapport à ceux qui n'ont pas reçu de
dose de rappel. Les
participants étaient âgés de 16 ans et plus et avaient déjà reçu deux
doses de BNT162b2 au moins six mois avant la randomisation. Ces
premiers résultats d'un essai randomisé et contrôlé de dose de rappel
du vaccin COVID-19 ont été annoncés en octobre 2021. Plusieurs analyses
de sous-groupes ont montré que l'efficacité était constante quels que
soient l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique et les comorbidités. Le profil d'événements indésirables était cohérent avec les données de sécurité cliniques antérieures.
Sur la base de ces données issues de nos essais de rappel,
une
troisième dose de rappel de BNT162b2 a été autorisée par la FDA pour
une utilisation d'urgence après l'achèvement d'une série primaire chez
les personnes de 18 ans et plus. En
janvier 2022, la FDA a élargi l'autorisation d'utilisation d'urgence
d'une dose de rappel pour inclure les personnes de 12 ans et plus. La dose de rappel est le même dosage, 30 µg, que la dose approuvée dans la série primaire.
La
CE a approuvé une modification de la CMA pour l'administration d'une
troisième dose de rappel de BNT162b2 au moins six mois après la deuxième
dose chez les personnes âgées de 18 ans et plus, et d'une troisième
dose chez les personnes dont le système immunitaire est gravement
affaibli au moins 28 ans. jours après leur deuxième dose. En
février 2022, la CE a approuvé une modification de la CMA pour inclure
l'administration de BNT162b2 comme dose de rappel chez les adolescents
de 12 à 17 ans. Les données sont également soumises à d'autres autorités réglementaires dans le monde.
En
mars 2022, la FDA américaine a élargi l'EUA pour le vaccin COVID-19
afin d'inclure une deuxième dose de rappel pour les personnes âgées de
50 ans et plus qui ont déjà reçu un rappel de tout vaccin COVID-19
autorisé ou approuvé. La
FDA a également autorisé une deuxième dose de rappel pour les personnes
de 12 ans et plus qui ont été déterminées comme ayant certains types
d'immunodépression et qui ont reçu une première dose de rappel de tout
vaccin COVID-19 autorisé ou approuvé. Le
deuxième rappel doit être administré au moins quatre mois après le
premier rappel et a la même formulation et le même dosage que les doses
précédentes.
Une
analyse des dossiers du ministère israélien de la Santé a été menée
pour plus de 1,1 million d'adultes de 60 ans et plus qui n'avaient aucun
antécédent connu d'infection par le SRAS-CoV-2 et étaient éligibles
pour un rappel supplémentaire (quatrième dose). Les
taux d'infections confirmées étaient 2 fois plus faibles et les taux de
maladies graves étaient 4 fois plus faibles chez les personnes ayant
reçu une dose de rappel supplémentaire administrée au moins quatre mois
après une dose de rappel initiale (troisième) par rapport à celles
n'ayant reçu qu'une seule dose de rappel dans cette analyse .
92
La
soumission comprenait également les résultats d'un essai clinique en
cours, ouvert et non randomisé chez des travailleurs de la santé âgés de
18 ans et plus dans un seul centre d'étude en Israël qui avaient été
vaccinés avec trois doses ont montré que . Parmi
les 154 participants (sur 700) qui ont reçu une dose de rappel
supplémentaire (quatrième) au moins quatre mois après le rappel initial,
les titres d'anticorps neutralisants ont augmenté d'environ 7 à 8 fois
deux et trois semaines après le rappel supplémentaire (quatrième ) par
rapport à cinq mois après la dose de rappel initiale (troisième). Il
y avait également une augmentation de 8 et 10 fois des titres
d'anticorps neutralisants contre la variante Omicron (B.1.1.529) une et
deux semaines après la dose de rappel supplémentaire, respectivement,
par rapport à cinq mois après le rappel initial.
Extension d'étiquette
Les
données d'un essai de phase 3 chez des adolescents âgés de 12 à 15 ans
ont démontré que le BNT162b2 avait une efficacité de 100 % et des
réponses anticorps robustes chez les adolescents âgés de 12 à 15 ans
avec ou sans preuve antérieure d'infection par le SRAS-CoV-2. L'essai de phase 3 a recruté 2 260 adolescents aux États-Unis. Dans
l'essai, 18 cas de COVID-19 ont été observés dans le groupe placebo (n =
1 129) contre aucun dans le groupe vacciné (n = 1 131). La
vaccination avec BNT162b2 a provoqué des titres d'anticorps
neutralisants élevés, démontrant une forte immunogénicité dans un
sous-ensemble d'adolescents un mois après la deuxième dose. L'administration de BNT162b2 a été généralement bien tolérée. Sur
la base de ces données, le BNT162b2 a reçu des autorisations
d'utilisation d'urgence étendues, des autorisations de mise sur le
marché conditionnelles ou l'équivalent pour les adolescents de 12 ans et
plus aux États-Unis,
Nous
et Pfizer avons soumis une demande supplémentaire de licence de
produits biologiques (sBLA) à la FDA américaine pour étendre
l'approbation du BNT162b2 aux personnes âgées de 12 à 15 ans. La
sBLA comprend des données de suivi à plus long terme mises à jour de
notre essai clinique pivot de phase 3 incluant 2 228 participants âgés
de 12 à 15 ans. Dans
l'essai, une série de deux doses de BNT162b2, 30 µg par dose, était
efficace à 100 % contre le COVID-19, mesurée de sept jours à plus de
quatre mois après la deuxième dose. C'était à une époque où la variante Delta était la souche dominante en circulation. Parmi
30 cas symptomatiques confirmés de COVID-19 dans l'essai, avec et sans
preuve d'infection antérieure par le SRAS-CoV-2, tous les cas de
COVID-19 étaient dans le groupe placebo (n = 1 129) et aucun cas n'était
dans le groupe BNT162b2 groupe (n=1 131). Le
profil d'événements indésirables était généralement cohérent avec
d'autres données cliniques sur l'innocuité du vaccin, avec un profil
d'innocuité favorable observé chez les personnes avec au moins 6 mois de
suivi de l'innocuité après la deuxième dose. Nous
et Pfizer avons également soumis ces données à l'EMA et avons
l'intention de déposer ces données auprès d'autres autorités
réglementaires dans le monde.
Pour
soutenir l'extension de l'étiquette du vaccin pour inclure les enfants
de moins de 12 ans, nous et Pfizer menons un essai de phase 1/2/3 chez
les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans, qui recrute jusqu'à 4 500
participants à plus de 90 sites d'essais cliniques. L'essai
a été conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et
l'immunogénicité du BNT162b2 selon un schéma à deux doses (à environ 21
jours d'intervalle) dans trois groupes d'âge : de 5 à moins de 12 ans ; de 2 à moins de 5 ans ; et âgés de 6 mois à moins de 2 ans. Sur
la base de la phase 1 de l'escalade de dose de l'essai, les enfants
âgés de 5 à moins de 12 ans ont reçu un calendrier à deux doses de 10 µg
chacun, tandis que les enfants de moins de 5 ans ont reçu une dose
inférieure de 3 µg pour chaque injection dans la phase 2/ 3 étude. L'essai a recruté des enfants avec ou sans preuve préalable d'infection par le SRAS-CoV-2.
Sur
la base de preuves scientifiques partagées par les sociétés, y compris
les résultats de la cohorte d'enfants de phase 2/3 qui comprenait
environ 4 500 enfants âgés de 5 à moins de 12 ans (2 268 du groupe
d'origine et 2 379 du groupe de sécurité supplémentaire), le BNT162b2
a reçu le premier FDA EUA pour un vaccin COVID-19 chez les enfants âgés de 5 à 11 ans et la
CE
a également approuvé l'administration de BNT162b2 chez les enfants de 5
à moins de 12 ans, ce qui en fait le premier vaccin COVID-19 autorisé
dans l'Union européenne en cette population.
À
la suite d'un examen de routine par le comité externe indépendant de
surveillance des données (DMC), nous et Pfizer avons décidé de modifier
l'étude clinique chez les enfants de 6 mois à moins de 5 ans. L'étude
comprendra désormais l'évaluation d'une troisième dose de 3 µg au moins
deux mois après la deuxième dose de la série à deux doses pour fournir
des niveaux élevés de protection dans ce groupe d'âge jeune. Alors
que l'étude est en cours et reste en aveugle, une analyse
d'immunogénicité pré-spécifiée a été menée sur un sous-ensemble de la
population à l'étude un mois après la deuxième dose. Par
rapport à la population de 16 à 25 ans dans laquelle une efficacité
élevée a été démontrée, la non-infériorité a été rencontrée pour la
population de 6 à 24 mois, mais pas pour la population de 2 à moins de 5
ans dans cette analyse. Aucun
problème d'innocuité n'a été identifié et la dose de 3 µg a démontré un
profil d'innocuité favorable chez les enfants de 6 mois à moins de 5
ans. Nous et Pfizer pensons qu'un régime à trois doses peut fournir un
93
protection plus élevée dans ce groupe d'âge. Ceci
est également étayé par des observations de données de rappel à trois
doses dans plusieurs autres groupes d'âge qui semblent augmenter de
manière significative les niveaux d'anticorps neutralisants et la
protection vaccinale réelle pour Omicron par rapport au schéma à deux
doses. Les données sur la
protection à trois doses chez les enfants de 6 mois à moins de 5 ans
devraient être disponibles début avril 2022. Les données seront soumises
à la FDA et à d'autres régulateurs pour soutenir l'expansion des
autorisations et des approbations pour ce groupe d'âge
.
Nous et Pfizer évaluons également une troisième dose de la formulation de 10 µg chez les enfants de 5 à moins de 12 ans.
Suite
à une demande de la FDA, nous et Pfizer avons lancé une soumission
continue visant à modifier l'EUA pour inclure les enfants de 6 mois à 4
ans en réponse au besoin urgent de santé publique de cette population. La
demande portait sur l'autorisation des deux premières doses de 3 µg
d'une primovaccination prévue en trois doses dans ce groupe d'âge. Par la suite, nous et Pfizer avons annoncé des plans pour étendre la soumission continue. Les
données des deux premières doses sont partagées avec la FDA et les cas
continuent de s'accumuler et davantage de données sont générées car les
taux d'infection et de maladie restent élevés dans ce groupe d'âge, en
particulier compte tenu de la récente poussée de variantes d'Omicron. Les
entreprises estiment qu'il est important d'attendre les données sur les
trois doses, car les entreprises pensent que trois doses fourniront un
niveau de protection plus élevé dans ce groupe d'âge.
Pour
assurer la protection contre le COVID-19 chez les femmes enceintes,
nous menons un essai mondial de phase 2/3 pour évaluer l'innocuité, la
tolérabilité et l'immunogénicité du BNT162b2 dans la prévention du
COVID-19 chez les femmes enceintes en bonne santé âgées de 18 ans et
plus. L'étude évaluera
également la sécurité chez les nourrissons de femmes enceintes vaccinées
et le transfert d'anticorps potentiellement protecteurs à leurs
nourrissons.
En
février 2022, les informations sur le produit de l'UE de COMIRNATY® ont
été mises à jour pour inclure l'utilisation du vaccin pendant la
grossesse. Une grande
quantité de données provenant de femmes enceintes vaccinées avec le
BNT162b2 au cours du deuxième ou du troisième trimestre de leur
grossesse a été analysée et n'a montré aucune augmentation des
complications de la grossesse. Bien
que les données sur le premier trimestre de la grossesse soient plus
limitées, aucun risque accru de fausse couche n'a été observé. Les informations sur le produit de l'UE ont également été mises à jour pour inclure l'utilisation pendant l'allaitement. Les
données provenant de femmes qui allaitaient après la vaccination n'ont
pas montré de risque d'effets indésirables chez les bébés allaités.
d) Formulation et stabilité
Au
cours de l'année écoulée, nous avons continué à optimiser davantage nos
formulations de vaccins ainsi qu'à améliorer les conditions de stockage
et de transport afin d'en simplifier l'accès à l'échelle mondiale.
La
FDA, l'EMA et d'autres autorités réglementaires du monde entier ont
autorisé la prolongation de la durée de conservation du vaccin COVID-19
de six à neuf mois lorsqu'il est conservé entre -90
o
C
et -60
o
C.
Les
autorités réglementaires du monde entier ont également approuvé que les
flacons congelés non dilués de BNT162b2 puissent être transportés et
stockés à des températures conventionnelles couramment trouvées dans les
congélateurs pharmaceutiques (-25°C à -15°C ou -13°F à 5°F) pendant une
période allant jusqu'à à deux semaines, et que les flacons décongelés
non dilués peuvent être transportés et conservés à des températures de
réfrigérateur comprises entre 2 °C et 8 °C pendant un mois maximum (31
jours).
La
CE et la FDA ont également autorisé une nouvelle formulation de
BNT162b2, qui simplifie davantage la manipulation des vaccins. La
nouvelle formulation permet également un stockage plus long, car les
flacons peuvent être stockés pendant 10 semaines à des températures de
réfrigérateur de 2°C à 8°C, et après la première ponction, peuvent être
stockés et transportés entre 2°C et 30°C et utilisés dans les 12 heures.
La nouvelle formulation a été déployée en novembre 2021 aux États-Unis et en décembre 2021 dans l'UE. A ce jour été livré dans plus de 50 pays.
e) Essai clinique de phase 2 en Chine
Dans
le cadre de notre collaboration avec Fosun, nous menons un essai
clinique de phase 2 sur le BNT162b2 dans la province du Jiangsu, en
Chine, afin d'évaluer l'innocuité et l'immunogénicité du BNT162b2 et de
soutenir une future demande de licence biologique en Chine.
2. Programme de vaccination contre la grippe - BNT161
Nous collaborons avec Pfizer pour développer un vaccin contre la grippe basé sur notre suite de plateformes d'ARNm.
un.
BNT161
Le
27 septembre 2021, les premiers participants ont reçu une dose dans un
essai clinique de phase 1 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et
l'immunogénicité d'un vaccin à ARNm quadrivalent à dose unique, le
BNT161, contre la grippe chez des adultes en bonne santé de 65 à 85 ans.
94
ans, avec un vaccin antigrippal quadrivalent standard approuvé par la FDA comme témoin. BNT161 code les souches recommandées par l'Organisation mondiale de la santé. Les données de l'essai sont attendues au premier semestre 2022.
b. vaccin antigrippal saRNA
Nous et Pfizer prévoyons de lancer une étude clinique pour évaluer un vaccin à
ARNm auto-amplifié, ou ARNsa,
contre la grippe. Cette
étude de recherche de dose prévue évaluera l'innocuité, la tolérabilité
et l'immunogénicité du vaccin saRNA contre la grippe chez des adultes
en bonne santé âgés de 18 à 49 ans.
3. Programme de vaccination contre le zona
En
janvier 2022, Pfizer et BioNTech ont signé un nouvel accord mondial
pour développer le premier candidat vaccin contre le zona à base d'ARNm.
Selon les termes de
l'accord, les sociétés exploiteront une technologie d'antigène exclusive
identifiée par les scientifiques de Pfizer et notre technologie de
plateforme d'ARNm exclusive utilisée dans le vaccin COVID-19 des
sociétés. L'objectif est
de développer un vaccin à ARNm avec un profil d'innocuité favorable et
une efficacité élevée, en utilisant une technologie de fabrication
évolutive pour soutenir l'accès mondial. Les essais cliniques devraient démarrer au second semestre 2022
.
4. Programme de vaccination contre le paludisme
Nous
prévoyons de développer un vaccin candidat à ARNm pour potentiellement
prévenir le paludisme et la mortalité associée à la maladie. Nous
évaluerons plusieurs vaccins candidats présentant des cibles connues
telles que la protéine circumsporozoïte (CSP) ainsi que des antigènes
nouvellement découverts.
En 2019, selon l'OMS, il y avait environ 229 millions de cas de paludisme dans le monde. Le
nombre estimé de décès dus au paludisme s'élevait à 409 000 en 2019.
Les enfants de moins de 5 ans constituent le groupe le plus vulnérable
touché par le paludisme. En 2019, ils représentaient 67 % (274 000) de tous les décès dus au paludisme dans le monde. La Région africaine de l'OMS supporte une part disproportionnellement élevée du fardeau mondial du paludisme. En 2019, 94 % des cas de paludisme et des décès dans le monde ont été signalés sur le continent africain
.
Un essai clinique pour un vaccin antipaludique à base d'ARNm devrait démarrer au second semestre 2022.
5. Programme de vaccination contre la tuberculose - BNT164
Nous
collaborons avec la Fondation Bill et Melinda Gates depuis 2019 pour
développer des vaccins candidats visant à prévenir l'infection et la
maladie de la tuberculose.
La tuberculose est l'une des principales causes de décès dues à une maladie infectieuse dans le monde, juste après la COVID-19. En
2020, environ 10 millions de personnes ont développé une tuberculose
active et 1,3 million de personnes sont décédées de cette maladie. L'OMS
estime que 25 % de la population mondiale est infectée de manière
latente par Mycobacterium tuberculosis, la bactérie responsable de la
maladie, et qu'environ 5 à 10 % des personnes infectées développeront la
maladie tuberculeuse.
Il
existe toujours un important besoin médical non satisfait d'un vaccin
sûr, efficace et durable pour prévenir le développement et la
propagation de la tuberculose pulmonaire.
La collaboration développera dans un premier temps les premiers candidats vaccins à ARNm ciblant la tuberculose.
Un
essai clinique pour un vaccin candidat contre la tuberculose devrait
débuter au second semestre 2022, deux ans seulement après le lancement
du programme de lutte contre la tuberculose.
6. Programme de vaccination contre le VHS 2
Nous
développons un candidat vaccin contre le VHS 2 dans le cadre de notre
collaboration préclinique avec l'Université de Pennsylvanie.
Le HSV 2 touche environ 491 millions (13 %) de personnes âgées de 15 à 49 ans dans le monde (données de 2016).
Un essai clinique devrait démarrer au second semestre 2022.
95
7. Antibactériens
Nous
avons acquis PhagoMed, une société de biotechnologie basée à Vienne, en
Autriche, en octobre 2021. L'acquisition étend notre boîte à outils
pour les maladies infectieuses aux lysines synthétiques, une nouvelle
classe d'antibactériens de précision, qui, selon nous, ont le potentiel
de traiter un large éventail d'agents pathogènes et également le défi
mondial de la résistance aux antimicrobiens.
L'acquisition comprend la technologie LysinBuilder de PhagoMed, une plateforme thérapeutique
in silico exclusive
conçue
pour permettre la production rapide de lysines naturelles recombinantes
optimisées en termes de puissance, de stabilité et de rendement de
fabrication.
8. Autres programmes de maladies infectieuses
Nous
avons une collaboration de recherche avec l'Université de Pennsylvanie
en vertu de laquelle nous avons l'option exclusive de développer et de
commercialiser des immunothérapies prophylactiques par ARNm pour le
traitement de jusqu'à 10 indications de maladies infectieuses.
Notre
portefeuille de maladies infectieuses comprend également un vaccin
contre le VIH (en collaboration avec la fondation Bill & Melinda
Gates) et cinq autres programmes non divulgués.
B. Programmes d'oncologie
Notre
stratégie en immuno-oncologie repose sur des approches pionnières pour
moduler la réponse immunitaire pour traiter le cancer. Nous
avons de multiples actifs dans différentes classes thérapeutiques avec
un potentiel pour lutter contre les tumeurs en utilisant des stratégies
complémentaires, soit en ciblant directement les cellules tumorales,
soit en modulant la réponse immunitaire contre la tumeur. Nos
piliers en oncologie comprennent les vaccins thérapeutiques à ARNm, les
immunothérapies CAR-T, les thérapies cellulaires, les immunothérapies
individualisées spécifiques aux néoantigènes, les RiboMabs, les
immunomodulateurs de point de contrôle de nouvelle génération, les
anticorps anti-tumoraux et les petites molécules. De
nombreux produits candidats ont le potentiel d'être combinés avec
d'autres actifs du pipeline ou des thérapies déjà approuvées.
Cette
boîte à outils diversifiée de différentes technologies et modes
d'action a le potentiel de traiter un large éventail de tumeurs solides à
différents stades de la maladie, en utilisant à la fois des approches
standard et individualisées. Nous
avons assemblé des bibliothèques de plus de 300 antigènes partagés
propriétaires ou connus et avons développé des algorithmes prédictifs
capables d'identifier efficacement plusieurs néoantigènes sur une base
individualisée pour tout patient.
Nous
avons mené une solide exécution clinique en 2021 avec l'avancement de
quatre programmes d'immuno-oncologie dans des études de phase 2
randomisées et cinq premiers essais chez l'homme, portant notre pipeline
clinique à un total de 16 produits candidats dans 20 essais cliniques
en cours. Notre pipeline
d'oncologie au stade clinique comprend désormais cinq essais cliniques
randomisés de phase 2 : deux programmes FixVac (BNT111 et BNT113), deux
indications pour le produit candidat iNeST autogene cevumeran (BNT122,
RO7198457) et l'anticorps bispécifique checkpoint immunomodulator BNT311
(GEN1046). De plus, un
premier essai chez l'homme a été lancé en janvier 2022 pour le premier
produit candidat de notre programme RiboMabs, le BNT141. Nous prévoyons une poursuite de l'avancement et de l'expansion du pipeline en 2022.
96
1. Classe de produits d'ARNm en oncologie
a) FixVac
FixVac
est notre plateforme d'immunothérapie anticancéreuse à base d'ARNm,
systémique et prête à l'emploi, en propriété exclusive, à partir de
laquelle nous développons plusieurs produits candidats premiers chez
l'homme et potentiellement premiers de leur catégorie. Nos
produits candidats FixVac contiennent des combinaisons sélectionnées
d'ARNm d'uridine pharmacologiquement optimisés codant pour des antigènes
partagés spécifiques au cancer connus. Les
produits candidats FixVac présentent notre squelette d'ARNm immunogène
exclusif et notre formulation exclusive d'administration d'ARN-LPX pour
l'administration intraveineuse, qui sont conçus pour améliorer la
stabilité et la traduction ainsi que pour déclencher des réponses
immunitaires innées et adaptatives. Les
produits candidats FixVac peuvent être d'une utilité clinique en
association avec l'anti-PD1 chez les patients présentant une charge
mutationnelle plus faible, y compris ceux qui ont déjà subi un
traitement par inhibiteur de point de contrôle (IPC).
je. BNT111 : Notre immunothérapie FixVac contre le cancer pour le traitement du mélanome avancé
Nous
développons notre produit candidat FixVac à base d'ARNm BNT111 pour le
traitement du mélanome avancé chez les patients atteints de tumeurs
métastatiques. Nous
étudions actuellement le BNT111 dans un essai de phase 1 en cours et
nous avons commencé un essai clinique randomisé de phase 2 en juin 2021.
Nos cibles BNT111
Le BNT111 est conçu pour déclencher une réponse immunitaire contre les quatre antigènes suivants, chacun associé au mélanome :
•
le
carcinome épidermoïde 1 de l'œsophage de New York, ou NY-ESO-1, un
antigène bien connu du cancer du testicule qui est également exprimé
dans de nombreux cancers, dont le mélanome ;
97
•
l'antigène A3 associé au mélanome, ou MAGE-A3, qui n'est pas exprimé dans les tissus normaux, à l'exception des testicules ;
•
la tyrosinase, une enzyme nécessaire à la production de mélanine et exprimée à des niveaux élevés dans le mélanome ; et
•
la
phosphatase transmembranaire avec homologie tensine, ou TPTE, un nouvel
antigène cancer/testicule que nous avons découvert en interne.
Les
données de séquençage de 337 tumeurs de mélanome ont montré qu'au moins
un de ces quatre antigènes est détecté dans plus de 90 % de ces tumeurs
de mélanome.
Antigènes BNT111 détectés dans plus de 90 % des tumeurs de mélanome.
Le graphique ci-dessus montre l'expression des antigènes cibles BNT111 patient par patient. Chaque
ligne au bas du graphique représente un antigène et chaque ligne
verticale représente un patient, indiquant si la tumeur de ce patient
exprimait ou non chaque antigène. Rouge/jaune = l'antigène est exprimé dans la tumeur du patient ; blanc = pas d'expression.
98
Nos essais cliniques BNT111
Essai de phase 2 en cours avec un traitement anti-PD-1
En
juin 2021, nous avons dosé le premier patient d'un essai randomisé de
phase 2 pour le traitement de patients atteints d'un mélanome avancé
progressant pendant ou après un traitement antérieur avec un inhibiteur
de PD-1. L'essai, que nous
menons en collaboration avec Regeneron, est un essai mondial de phase 2
à trois bras évaluant le BNT111 en association avec le cémiplimab
(Regeneron et Libtayo® de Sanofi), versus les deux agents en
monothérapie, chez 180 patients atteints d'anti-PD- 1-Mélanome de stade
III ou IV réfractaire/en rechute non résécable. Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse global dans le bras BNT111 plus cémiplimab.
En 2021, BNT111 a reçu deux désignations FDA. En
novembre 2021, la FDA a accordé la désignation Fast Track pour le
BNT111 en association avec le cémiplimab chez les patients atteints d'un
mélanome de stade III ou IV réfractaire à l'anti-PD-1/récidivant, non
résécable. En septembre 2021, la FDA a accordé la désignation de médicament orphelin pour le traitement du mélanome de stade IIB à IV.
Le
mélanome reste l'un des types de cancer de la peau les plus meurtriers
avec une survie à 5 ans pour la maladie métastatique de stade IV de
seulement 22,5 %. Dans le cadre réfractaire ou en rechute, la survie peut être aussi courte que six mois selon les facteurs de risque. Jusqu'à 50% des patients progressent après un traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle.
Conception
de l'essai clinique mondial de phase 2 du BNT111 chez des patients
atteints de mélanome anti-PD-1 en rechute/réfractaire
Essai de phase 1 en cours chez des patients atteints de mélanome avancé (essai LIPOMERIT)
Nous
menons une étude multicentrique, ouverte, première chez l'homme,
d'escalade de dose de phase 1 évaluant l'innocuité et la tolérabilité de
plusieurs administrations intraveineuses de BNT111 chez des patients
atteints de mélanome avancé. Il
s'agit du premier essai clinique au monde dans lequel une
immunothérapie anticancéreuse basée sur l'ARNm est administrée par voie
intraveineuse pour un traitement systémique.
L'essai
a utilisé une conception conventionnelle 3 + 3 dans laquelle les
patients ont été dosés en groupes de trois à des doses progressivement
plus élevées jusqu'à ce que la dose maximale tolérée soit identifiée,
pendant la phase d'escalade de dose, qui a ensuite été suivie par des
cohortes de doses élargies. Les patients ont été traités avec des doses allant de 7,2 µg jusqu'à la dose administrée la plus élevée de 400 µg d'ARN total.
Novembre 2021 Mise à jour des données de l'essai BNT111 Lipo-MERIT
Au
SITC 2021, nous avons présenté des données supplémentaires de l'essai
de phase 1 en cours évaluant l'innocuité et la tolérabilité du BNT111
chez les patients atteints de mélanome avancé, en mettant l'accent sur
les patients sans signe de maladie (NED) qui ont reçu le BNT111 en
monothérapie pour 8 vaccinations. Dans
l'ensemble, les données ont démontré un profil d'innocuité favorable
pour le BNT111, avec une innocuité similaire chez les patients
présentant des signes de maladie (ED) et NED. La
plupart des événements indésirables liés au traitement étaient la
pyrexie, suivie par des systèmes pseudo-grippaux principalement légers à
modérés. Dans l'ensemble, le taux d'événements indésirables graves était faible.
Au
24 mai 2021, une réponse des lymphocytes T contre au moins un antigène
associé à la tumeur (TAA) a été observée par des analyses ELISpot
post-stimulation in vitro (IVS) chez les 15 patients (9 patients ED et 6
patients NED) avec des échantillons disponibles . UN
99
des
réponses robustes des cellules T induites par BNT111, détectées par
ELISpot ex vivo, ont été démontrées chez 14 des 22 (64%) patients
atteints de DE et 19 des 28 (68%) patients atteints de NED contre au
moins un antigène associé à la tumeur. Une
proportion substantielle de patients ont présenté des réponses de novo
des lymphocytes T présentes uniquement après la vaccination. La
survie médiane sans maladie des patients sans signe de maladie était de
34,8 mois, soulignant que la monothérapie au BNT111 montre des signaux
prometteurs de contrôle prolongé de la maladie chez les patients sans
signe de maladie.
ii. BNT112 : Notre immunothérapie FixVac contre le cancer pour le traitement du cancer de la prostate
Nous développons BNT112 pour le traitement du cancer de la prostate.
Nos cibles BNT112
BNT112
est conçu pour déclencher une réponse immunitaire contre cinq antigènes
spécifiques du cancer de la prostate, y compris l'antigène spécifique
de la prostate, ou PSA, une protéine transmembranaire qui est exprimée
par pratiquement tous les cancers de la prostate, la phosphatase acide
prostatique ou PAP, et trois autres antigènes associés aux tumeurs.
antigènes.
Nos essais cliniques BNT112
Essai clinique de phase 1/2 en cours (PRO-MERIT)
PRO-MERIT
est un premier essai chez l'homme de titration et d'extension de dose
visant à évaluer l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité
préliminaire du BNT112 en monothérapie et en association avec le
cémiplimab chez les patients atteints d'un cancer de la prostate. L'étude
est un essai multicentrique ouvert de phase 1/2 pour les patients
atteints d'un cancer de la prostate localisé et métastatique résistant à
la castration (mCRPC) et les patients atteints d'un cancer de la
prostate localisé à haut risque (LPC) éligibles à un traitement par
privation androgénique thérapie (ADT) suivie d'une prostatectomie
radicale. L'essai de phase 1/2 se compose de deux parties : la titration de la dose (partie 1) et l'extension de la dose (partie 2). L'essai a débuté fin 2019. En janvier 2021, nous avons recruté le premier patient dans la partie expansion de l'essai.
Les
principaux objectifs de cette étude sont d'établir le profil
d'innocuité et de tolérabilité du BNT112 en monothérapie ou en
association avec le cémiplimab (Parties 1 et 2), et d'évaluer l'activité
anti-tumorale préliminaire du BNT112 en monothérapie et en association
avec le cemiplimab chez les patients atteints de CPRCm. sur ORR (Partie
2). Les objectifs
secondaires de l'essai sont d'examiner l'immunogénicité du BNT112 seul
ou en association avec le cémiplimab, d'évaluer l'activité anti-tumorale
en fonction des niveaux de PSA et d'évaluer l'activité anti-tumorale
préliminaire du BNT112 en monothérapie et en association avec le
cémiplimab chez les patients avec mCRPC basé sur ORR (Partie 1) et chez
les patients avec LPC nouvellement diagnostiqué.
La partie 1 est une première conception humaine à bras unique pour les patients atteints de CPRCm. Cela
commence par une titration de la dose intra-patient au cours du cycle 1
pour l'évaluation initiale de la sécurité et l'évaluation de la plage
de doses d'expansion recommandée. La partie 2 se compose de quatre bras (1A, 1B,
100
2
et 3), avec une titration de dose intra-patient similaire au cycle 1,
pour les indications mCRPC et LPC, et ciblant le recrutement d'environ
106 patients. Les bras 1A
et 1B sont conçus pour traiter les patients atteints de mCRPC avec un
traitement combiné (BNT112 et cemiplimab) et une monothérapie (BNT112),
respectivement. Les bras 2
et 3 sont conçus pour traiter les patients LPC avec un traitement
combiné (BNT112 et cémiplimab) et une monothérapie (BNT112),
respectivement, plus un médicament de fond d'une thérapie de privation
d'androgènes (par exemple, l'acétate de goséréline).
Novembre 2021 Mise à jour des données de l'essai BNT112 PRO-MERIT
Au
SITC 2021, nous avons présenté les données de l'essai de phase 1/2 en
cours sur le BNT112 en monothérapie et en association avec le cémiplimab
chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique
résistant à la castration (mCRPC). En
juin 2021, neuf patients ont été traités par BNT112 en monothérapie
dans la partie 1, et cinq patients ont été traités dans la partie 2,
dans laquelle les patients ont reçu du BNT112 seul ou en association
avec le cémiplimab. Dans l'ensemble, la plupart des événements indésirables survenus dans la partie 1 étaient légers ou modérés. Il y a eu deux cas d'hypertension de grade 3 entraînant des réductions de dose ; les
deux patients se sont rétablis dans les 24 heures et ces événements ne
répondaient pas aux critères de toxicité limitant la dose. Tous les événements indésirables graves signalés dans la partie 1 ont été considérés comme non liés au BNT112. Aucun signal ou problème de sécurité n'a été identifié dans la partie 1 ou la partie 2 en cours.
De
plus, les données suggèrent que BNT112 induit des réponses immunitaires
robustes, car l'induction de novo et l'expansion des réponses
préexistantes des lymphocytes T spécifiques à l'antigène ont été
observées chez tous les patients avec Post-IVS-ELISpot disponible. Les
données ont également démontré que les cinq antigènes associés aux
tumeurs étaient immunogènes et que les réponses des lymphocytes T à
chaque antigène ont été identifiées chez au moins 2 patients. Deux
patients atteints d'un cancer à un stade avancé traités par BNT112 en
monothérapie ont présenté une diminution de l'antigène spécifique de la
prostate, un biomarqueur bien connu du cancer de la prostate. En
résumé, ces données suggèrent que le BNT112 a un profil d'innocuité
tolérable avec un premier signal d'activité chez les patients atteints
d'un cancer avancé de la prostate.
iii. BNT113 : Notre immunothérapie FixVac contre le cancer pour le traitement du cancer de la tête et du cou HPV16+
Nous développons BNT113 pour le traitement du cancer de la tête et du cou HPV+.
Nos essais cliniques BNT113
Essai de phase 2 du BNT113 en cours
En
juillet 2021, nous avons dosé le premier patient d'un essai ouvert,
contrôlé, multisite, interventionnel, de phase 2 à 2 bras évaluant le
BNT113 en association avec le pembrolizumab par rapport au pembrolizumab
en monothérapie comme traitement de première ligne chez les patients
atteints de récidive ou de récidive non résécable. métastatique HPV16+
PDL1+ carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) exprimant
PD-L1. L'essai est mené aux États-Unis et dans l'UE,
Le
BNT113 n'a jamais été associé à un traitement anti-PD1, et l'essai de
phase 2 débutera par une phase de rodage (partie A) conçue pour
démontrer l'innocuité de l'association du BNT113 et du pembrolizumab. L'essai
passera à la partie B une fois que l'innocuité et la posologie
recommandée de phase 2 auront été confirmées (après qu'environ 12 à 18
patients auront terminé un cycle dans la partie A).
La partie B prévoit de recruter un total de 267 patients. Les principaux critères d'évaluation comprennent la survie globale et le taux de réponse objective. Les
critères d'évaluation secondaires comprennent la survie sans
progression, les réponses complètes durables, la durée de la réponse,
les résultats rapportés par les patients et les mesures de la qualité de
vie.
Les cancers associés au VPH sont en augmentation, le HNSCC HPV16+ survenant généralement chez les personnes plus jeunes. La plupart des patients atteints de HPV16+ HNSCC sont diagnostiqués à des stades cliniques plus avancés. BioNTech
voit une opportunité importante d'améliorer le paysage du traitement
avec BNT113 étant donné qu'il a le potentiel d'augmenter les réponses
cliniques chez les patients traités avec des inhibiteurs de point de
contrôle.
101
Conception de l'essai de phase 2 du BNT113 dans le HNSCC HPV16+ et PD-L1+
Essai de panier de phase 1/2 en cours (parrainé par un chercheur)
Le
BNT113 est étudié par l'Université de Southampton dans le cadre d'une
étude de phase 1/2 à doses croissantes, sponsorisée par un chercheur,
avec deux bras différents chez environ 44 patients atteints de HPV16+ de
la tête et du cou et d'autres cancers. Le
premier bras procédera à une escalade de dose chez les patients
atteints d'un cancer de la tête et du cou HPV16+ précédemment traité en
utilisant deux cohortes de doses pour établir une dose sûre, tolérable
et recommandée de BNT113. Le
deuxième bras effectuera une escalade de dose chez les patients
atteints de cancers HPV16+ avancés, y compris les cancers de la tête et
du cou, anogénitaux, péniens et cervicaux, en utilisant une seule
cohorte pour établir une dose sûre, tolérable et recommandée.
iv. BNT114 : Notre immunothérapie FixVac contre le cancer pour le traitement du cancer du sein triple négatif
Nous
étudions huit antigènes sélectionnés pour le BNT114 dans un essai
clinique à trois bras, à la fois en monothérapie et en association avec
notre vaccin spécifique néo-antigène individualisé chez des patientes
atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC).
Nos cibles BNT114
Les patients sont traités avec des combinaisons individualisées d'antigènes BNT114. BNT114
est conçu pour fournir aux patients une combinaison optimale
d'antigènes et pour déclencher une réponse immunitaire à des antigènes
sélectionnés qui sont exprimés dans la tumeur du patient.
Notre essai clinique BNT114
Essai clinique de phase 1 (BNT114 en monothérapie et en association avec notre vaccin néo-antigène)
En
2021, nous avons achevé la phase d'étude principale d'une étude
internationale de phase 1, multicentrique, ouverte et à trois bras sur
le BNT114 en monothérapie et en association avec notre immunothérapie
spécifique néo-antigène individualisée chez les patients TNBC qui
avaient précédemment reçu le standard de soins thérapeutiques (c.-à-d.
chirurgie, chimiothérapie et/ou radiothérapie).
Les
patients du premier bras reçoivent du BNT114, les patients du deuxième
bras reçoivent une combinaison de BNT114 facultatif suivi d'une
immunothérapie individualisée spécifique à un néo-antigène et les
patients du troisième bras reçoivent du BNT114 en combinaison avec des
épitopes auxiliaires dérivés de l'anatoxine tétanique codant pour
l'ARN-LPX.
Les résultats de l'essai ont été résumés dans un rapport d'essai clinique. Une
période de suivi à long terme est en cours jusqu'en 2023 pour les
patients recevant uniquement le vaccin spécifique néo-antigène
individualisé. Le
traitement avec un vaccin BNT114 fabriqué à la demande était faisable en
termes de délais, de logistique et de charge pour le patient dans un
cadre de soins de santé clinique standard. Les
principales données de l'étude ont démontré que le traitement par
BNT114 avait un profil d'innocuité et de tolérabilité acceptable, qui
était conforme au mode d'action connu et s'accompagnait d'augmentations
transitoires des niveaux de cytokines.
v. BNT115 : Notre immunothérapie FixVac contre le cancer pour le traitement du cancer de l'ovaire
Nous développons BNT115 pour le traitement du cancer de l'ovaire. Le BNT115 est actuellement à l'étude dans le cadre d'un essai de phase 1 en cours initié et parrainé par des chercheurs.
102
Nos cibles BNT115
Le
BNT115 est conçu pour déclencher une réponse immunitaire contre des
antigènes sélectionnés présents dans les cancers épithéliaux de
l'ovaire.
Notre essai clinique BNT115
Essai de phase 1 en cours (initié par l'investigateur et parrainé)
Le
BNT115 est à l'étude dans le cadre d'un essai de phase 1 ouvert, initié
et parrainé par un chercheur, pour la première fois chez l'homme, chez
10 patientes évaluables atteintes d'un cancer de l'ovaire et éligibles à
un traitement standard avec une chimiothérapie (néo-) adjuvante. Huit
doses de BNT115 seront administrées avant et en association avec la
chimiothérapie (néo-)adjuvante pour induire une réponse immunitaire
anti-tumorale. L'induction
systémique et/ou l'expansion des lymphocytes T spécifiques de
l'antigène du vaccin BNT115, ainsi que l'infiltration intratumorale des
lymphocytes T, seront analysées. L'essai recrute actuellement.
vi. BNT116 : Notre immunothérapie FixVac contre le cancer pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules
Nous développons BNT116 pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules.
En mars 2022, nous avons annoncé l'élargissement de notre collaboration stratégique avec Regeneron. En
vertu de l'accord, la combinaison de BNT116 et de Libtayo devrait être
avancée dans le développement clinique pour le traitement du NSCLC
avancé. Nous et Regeneron mènerons conjointement des essais pour évaluer la combinaison dans différentes populations de patients.
Nos cibles BNT116
Le
BNT116 est conçu pour déclencher une réponse immunitaire contre 6
antigènes associés aux tumeurs qui couvrent jusqu'à 100 % des patients
dans tous les principaux sous-types histologiques de cancer du poumon
non à petites cellules.
Notre essai clinique BNT116
Essai de phase 1 prévu
Nous
prévoyons de démarrer un premier essai clinique chez l'homme pour
évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire du
BNT116 seul et en association avec Libtayo chez les patients atteints
d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé au cours du second
semestre 2022.
b) Immunothérapie individualisée spécifique aux néo-antigènes (iNeST)
Les
iNeST sont des immunothérapies anticancéreuses individualisées qui
ciblent des néoantigènes spécifiques présents sur la tumeur d'un
patient. Nos
immunothérapies iNeST contiennent de l'ARNm d'uridine
pharmacologiquement optimisé codant jusqu'à 20 néo-antigènes spécifiques
au patient, livrés dans notre formulation exclusive d'ARN-LPX. Les
vaccins anticancéreux à ARNm individuels utilisent les propres
mutations tumorales du patient pour générer des réponses de lymphocytes T
CD4 et CD8 spécifiques au néoantigène in vivo. BioNTech
pense que cette modalité est bien adaptée pour une utilisation dans les
cancers à un stade précoce et dans le cadre adjuvant. Nous développons notre cevumeran autogène iNeST en collaboration avec Genentech.
je. Autogene cevumeran (BNT122) : notre immunothérapie iNeST contre le cancer pour de multiples indications potentielles
Nous et notre collaborateur Genentech développons le cévumeran autogène (BNT122) pour le traitement des cancers métastatiques. Nous
menons actuellement un essai randomisé de phase 2 du cevumeran autogène
en collaboration avec Genentech dans le mélanome de première intention
en association avec le pembrolizumab. En
collaboration avec Genentech, nous étudions également le cévuméran
autogène en monothérapie et en association avec l'atezolizumab dans une
étude de phase 1a/1b chez des patients atteints de tumeurs solides
localement avancées ou métastatiques (dont mélanome, cancer du poumon
non à petites cellules, cancer de la vessie ainsi comme d'autres tumeurs
solides). Nous entrons
maintenant dans le domaine du traitement adjuvant avec un essai
randomisé de phase 2 chez des patients atteints de cancer colorectal,
pour lequel nous avons annoncé le premier patient traité en octobre
2021.
103
Nos cibles de cévumeran autogène (BNT122)
Autogene cevumeran (BNT122) est une immunothérapie individualisée spécifique à un néo-antigène. Chaque dose de cévumeran autogène comprend jusqu'à 20 néo-antigènes différents sélectionnés patient par patient. Nous
pensons que les lymphocytes T spécifiques aux néo-antigènes induits par
le cévumeran autogène pourraient être en mesure d'améliorer
l'efficacité thérapeutique du blocage du point de contrôle immunitaire.
Nos essais cliniques sur le cévumeran autogène (BNT122)
Essai clinique de phase 2 en cours (mélanome de première ligne avec pembrolizumab)
Nous
et Genentech étudions l'innocuité et l'efficacité du cévumeran autogène
(BNT122) chez 126 patients atteints d'un mélanome métastatique non
traité auparavant dans le cadre d'un essai clinique de phase 2, ouvert,
multicentrique et randomisé. Les
patients du groupe expérimental recevront du pembrolizumab par
perfusion intraveineuse toutes les trois semaines, plus une dose
sélectionnée de cévumeran autogène à des intervalles définis. Les patients du bras comparateur actif recevront 200 mg de pembrolizumab par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. Les
patients du bras comparateur présentant une progression confirmée de la
maladie seront autorisés à passer à un traitement combiné avec le
cévuméran autogène Le critère d'évaluation principal est la survie sans
progression (SSP) des patients traités avec le cévuméran autogène par
rapport aux patients recevant le pembrolizumab seul, selon RECIST v1. 1.
Nous prévoyons une mise à jour des données au second semestre 2022.
Essai de phase 2 en cours dans le cancer colorectal adjuvant
En
octobre 2021, le premier patient a reçu une dose dans le cadre d'un
essai de phase 2 randomisé, multisite et ouvert dans le traitement
adjuvant du cancer colorectal de stade II (risque élevé)/stade III
positif à l'ADN tumoral circulant (ADNc) et réséqué chirurgicalement. L'essai
prévoit de recruter environ 200 patients pour évaluer l'efficacité du
cévumeran autogène par rapport à l'attente sous surveillance après la
chirurgie et la chimiothérapie, la norme actuelle de soins pour ces
patients à haut risque. Le critère d'évaluation principal de l'étude est la survie sans maladie (DFS). Les objectifs secondaires incluent la survie globale (SG) et la sécurité. L'essai a été lancé aux États-Unis, en Allemagne, en Espagne et en Belgique.
Le
besoin médical de nouvelles thérapies pour traiter le cancer
colorectal, deuxième cancer le plus meurtrier au monde, reste élevé. La
norme de soins actuelle dans cette indication est d'attendre de voir si
les tumeurs récidivent après l'ablation de la tumeur primaire et la
chimiothérapie adjuvante. On s'attend à ce qu'une proportion de ces patients ait une récidive de leur tumeur dans les 2 à 3 ans suivant leur chirurgie. Pour
cet essai clinique, les patients à haut risque de récidive seront
sélectionnés avec un test sanguin très sensible détectant l'ADN tumoral
circulant (ctDNA).
104
Conception de l'essai clinique de phase 2 d'Autogene cevumeran (BNT122) dans le cancer colorectal adjuvant
Essai clinique de phase 1
En
2021, nous avons terminé le recrutement dans l'essai de phase 1a
(monothérapie)/1b (en association avec l'atezolizumab) d'Autogene
Cevumeran. L'essai était
une étude de recherche de signal non enregistrée chez des patients
atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, y
compris des patients atteints de mélanome, de cancer du poumon non à
petites cellules, de cancer de la vessie, de cancer colorectal, de TNBC,
de cancer du rein, de cancer de la tête et du cou et de sarcomes. ainsi
que d'autres tumeurs solides. L'étude
a été conçue pour inscrire à la fois des patients avec et sans schémas
thérapeutiques antérieurs d'inhibiteurs de points de contrôle.
L'objectif
principal de l'étude était d'évaluer l'innocuité (y compris les
toxicités limitant la dose), et les objectifs supplémentaires
comprenaient l'évaluation de l'immunogénicité et l'évaluation
préliminaire de l'activité antitumorale. L'essai
comprenait une escalade de dose de phase 1a (monothérapie), une
escalade de dose de phase 1b (combinaison) et plusieurs cohortes
d'expansion de phase 1b. Les
patients ont reçu neuf doses du vaccin administrées par voie
intraveineuse à des intervalles hebdomadaires et bihebdomadaires pendant
la phase d'induction de 12 semaines et toutes les 24 semaines pendant
la phase d'entretien. Dans la phase 1b de l'essai, l'atezolizumab a été administré le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Le
cevumeran autogène a été fabriqué par patient, y compris la
détermination en interne des profils de mutation du cancer, la
prédiction informatique des néoantigènes, la conception et la
fabrication du cevumeran autogène à base d'ARN formulé de manière
liposomale (ARN-LPX). Chaque produit médicamenteux contenait jusqu'à 20 néoantigènes spécifiques au patient.
Juin 2020 Mise à jour des données sur la monothérapie Essai de phase 1a/panier
Lors
de la conférence AACR 2020, nous avons présenté les données des
cohortes de recherche de dose en monothérapie de notre essai de phase 1
sur le cévumeran autogène dans de multiples tumeurs solides dans
lesquelles il a été observé que le cévumeran autogène avait un profil
d'innocuité gérable et induisait de fortes réponses immunitaires
spécifiques aux néoantigènes chez les patients présentant une faible et
les types de tumeurs à charge mutationnelle intermédiaire. Ces données concernaient 31 patients inscrits dans des cohortes avec des doses allant de 25 à 100 µg. La plupart des patients inscrits avaient un faible niveau d'expression de PD-L1 dans la tumeur. La
majorité des événements indésirables étaient de grade 1 ou de grade 2
et comprenaient des réactions liées à la perfusion (IRR), de la fatigue,
un syndrome de libération de cytokines (SRC), des nausées et de la
diarrhée. Une seule toxicité dose-limitante de SRC de grade 3 s'est produite à la dose de 100 µg. Aucun des patients n'a arrêté le cévumeran autogène en raison d'EI.
Ex vivo
Des
réponses des lymphocytes T ont été détectées chez environ 86 % des
patients traités avec du cévumeran autogène en monothérapie. Des
lymphocytes T dirigés contre plusieurs néoantigènes ont été détectés
dans les biopsies tumorales post-traitement. Sur 26 patients avec
105
l'évaluation
de la tumeur, un patient atteint d'un cancer gastrique et de lésions
hépatiques métastatiques a eu une meilleure réponse durable de réponse
complète confirmée et est resté dans l'étude après 1,5 an (3,8 %) et
12 patients avaient une maladie stable (46,2 %).
Juin 2020 Mise à jour des données sur la thérapie combinée Essai de phase 1b/panier
Lors
de la conférence AACR 2020, nous avons présenté les données de 142
patients inscrits dans des cohortes avec des doses allant de 15 µg à 50
µg de cévumeran autogène en association avec 1200 mg d'atezolizumab. Les
types de tumeurs les plus courants inclus étaient le NSCLC, le TNBC, le
mélanome et le cancer colorectal avec une médiane de trois lignes de
traitements antérieurs (intervalle 1-11). La
population de patients comprenait à la fois des patients expérimentés
et inexpérimentés en CPI, et la plupart des patients inscrits
présentaient un faible niveau d'expression de PD-L1 dans la tumeur. La
majorité des événements indésirables étaient de grade 1 ou de grade 2, y
compris les réactions liées à la perfusion (IRR), la fatigue, les
nausées, le syndrome de libération des cytokines (SRC) et la diarrhée. Il n'y avait pas de toxicité limitant la dose. Huit patients (5,6 %) ont abandonné en raison d'EI liés aux médicaments à l'étude. Autogene cevumeran a induit une augmentation auto-limitante des cytokines pro-inflammatoires à chaque dose,
Des réponses de lymphocytes T ex vivo ont été observées dans le sang périphérique chez 46 patients sur 63 (73 %). L'induction
de jusqu'à 5,7 % de lymphocytes T CD8+ colorés au multimère du CMH avec
un phénotype de mémoire effectrice a été observée dans le sang
périphérique. Des lymphocytes T dirigés contre plusieurs néoantigènes ont été détectés dans des biopsies tumorales post-traitement. Un
des 108 patients avec évaluation tumorale a eu une réponse complète
comme meilleure réponse (0,9 %), 8 patients ont eu des réponses
partielles (7,4 %) et 53 patients ont eu une maladie stable (49,1 %).
Sur
la base des données de notre étude sur le BNT121 (un précurseur iNeST
antérieur du cévuméran autogène) en complément de la chirurgie chez les
patients atteints de mélanome métastatique, nous pensons que le
cévuméran autogène est potentiellement bien adapté pour contrôler les
rechutes métastatiques chez les patients présentant une charge tumorale
plus faible. De plus, il a
été observé que le cévumeran autogène en monothérapie et en association
avec l'atezolizumab avait un profil d'innocuité gérable à ce jour et
induisait des niveaux significatifs de réponses immunitaires spécifiques
aux néoantigènes, même chez les patients à un stade avancé et fortement
prétraités. En
conséquence, nous et notre collaborateur, Genentech, pensons que le
cévumeran autogène est le mieux adapté aux paramètres adjuvants et aux
maladies résiduelles minimales.
Essai clinique de phase 1 terminé (iNeST de première génération)
En
2017, nous avons publié les résultats d'un premier essai chez l'homme
portant sur 13 patients de notre produit candidat iNeST intranodal de
première génération chez des patients atteints d'un mélanome malin de
stade avancé. L'objectif
de cet essai clinique était d'étudier la faisabilité, l'innocuité, la
tolérabilité, l'immunogénicité et l'activité anti-tumorale potentielle
d'iNeST. Tous les patients avaient une maladie stable à l'inclusion avec un risque élevé de rechute.
Les
13 patients ont développé des réponses immunitaires des lymphocytes T
contre plusieurs néo-antigènes d'immunothérapie à des pourcentages à un
chiffre pouvant atteindre des pourcentages élevés. Comme indiqué ci-dessous, 60 % des néo-antigènes sélectionnés ont provoqué une réponse des lymphocytes T. La réponse immunitaire détectée comprenait à la fois des cellules T CD4 + et CD8 + et la majorité de la réponse a été induite
de novo
,
ce que nous pensons être une condition importante pour une réponse
immunitaire efficace et un avantage supplémentaire au-delà de la seule
inhibition du point de contrôle.
106
Aucun effet indésirable grave n'a été signalé dans l'étude. Les événements indésirables courants comprenaient des symptômes pseudo-grippaux.
Réponses immunitaires documentées dans notre précédente étude BNT121
. Les patients ont montré des réponses immunitaires, y compris des réponses CD4+ et CD8+, contre plusieurs néo-antigènes.
Source : Nature 547, 222-226 (13 juillet 2017) .
De
plus, les métastases réséquées chez deux patients après un traitement
avec BNT121 ont démontré des preuves d'infiltration induite par BNT121
avec des lymphocytes T néo-antigènes spécifiques et de la destruction de
cellules tumorales néo-antigènes spécifiques. Le
taux cumulé d'événements métastatiques a été significativement réduit
après le début du traitement, ce qui a entraîné une survie sans
progression soutenue. Sur
les 13 patients entrant dans l'essai, huit patients qui n'avaient pas de
lésions radiologiquement détectables au début du traitement
néo-antigène étaient exempts de rechute et sont restés sans récidive
pendant toute la période de suivi (12 à 23 mois). Cinq
patients ont présenté des rechutes de mélanome peu de temps après leur
inclusion dans l'essai et malgré le début du traitement standard, des
métastases évolutives ont commencé au début de leur traitement au
BNT121. Parmi ceux-ci, deux patients ont développé des réponses cliniques objectives liées au traitement BNT121. Un de ces patients a présenté une réponse complète et est resté sans rechute pendant 26 mois. Le deuxième patient a eu une réponse partielle liée à l'immunothérapie. Ce
patient a eu une rechute tardive due à la prolifération de cellules de
mélanome déficientes en ß2-microglobuline en tant que mécanisme de
résistance acquise. Un troisième patient a développé une réponse complète au traitement en association avec un traitement par blocage de PD-1.
107
En octobre 2019, neuf patients sur 13 étaient restés sans récidive grâce à un suivi allant jusqu'à 60 mois après la vaccination.
Rechutes métastatiques avant et après traitement par BNT121.
Le tableau ci-dessus montre les 27 rechutes métastatiques des patients avant et 3 après le traitement par BNT121. Chaque ligne horizontale représente l'évolution temporelle d'un seul patient. La ligne verticale indique le début du traitement du BNT121. Source : Nature 547, 222-226 (octobre 2019).
c) Immunothérapie intratumorale
En
collaboration avec Sanofi, nous développons des immunothérapies
intratumorales en utilisant notre technologie propriétaire d'ARNm. Ces
immunothérapies sont conçues pour être administrées directement dans la
tumeur afin de modifier le microenvironnement tumoral et d'améliorer la
capacité du système immunitaire à reconnaître et à combattre les
cellules cancéreuses dans la tumeur (proximale) ainsi que dans d'autres
sites tumoraux non injectés (distal).
je. SAR441000 (BNT131) : Notre immunothérapie intratumorale initiale pour le traitement des tumeurs solides
En
collaboration avec Sanofi, nous développons SAR441000 (BNT131) en tant
que nouvelle immunothérapie intratumorale pour le traitement des tumeurs
solides. SAR441000
(BNT131) est constitué d'ARNm modifiés codant pour des cytokines
immunomodulatrices et est directement injecté dans les sites tumoraux. Dans
la tumeur, on s'attend à ce que les ARNm codant pour la cytokine soient
absorbés par la tumeur et d'autres cellules résidentes et traduits en
protéines cytokines fonctionnelles qui devraient être capables de
moduler le microenvironnement tumoral. Le
SAR441000 (BNT131) est étudié dans un essai clinique de phase 1
sponsorisé par Sanofi en monothérapie et en association avec un
inhibiteur de point de contrôle anti-PD-1 chez des patients atteints de
tumeurs solides avancées.
Nos cibles SAR441000 (BNT131)
SAR441000
(BNT131) comprend quatre ARNm codant pour les cytokines IL-12sc,
IL-15sushi, IFN-α et GM-CSF, que nous avons identifiées comme médiateurs
de la régression tumorale dans différents modèles de tumeurs murines. En
exprimant ces cytokines dans le microenvironnement tumoral, le système
immunitaire peut plus facilement reconnaître et combattre les cellules
cancéreuses. La
combinaison des ARNm codant pour la cytokine avec des inhibiteurs de
points de contrôle a amélioré les réponses antitumorales dans les
tumeurs injectées et non injectées, améliorant ainsi la survie et la
régression tumorale chez la souris.
Nos essais cliniques SAR441000 (BNT131)
Essai clinique de phase 1 en cours
Sanofi,
en collaboration avec nous, a lancé un premier essai de Phase 1,
multicentrique, ouvert, d'augmentation de dose et d'expansion chez
l'homme pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique, la
pharmacodynamique et l'activité antitumorale du SAR441000 (BNT131)
administré par voie intratumorale en monothérapie et en association avec
le cémiplimab. Dans cet essai, jusqu'à 231 patients atteints de certaines tumeurs solides avancées peuvent être inscrits.
Dans
cet essai, les patients éligibles sont traités par administration
intratumorale hebdomadaire de SAR441000 (BNT131) dans le bras
monothérapie ou en association avec une dose fixe de 350 mg de
cémiplimab toutes les 3 semaines dans le bras combinaison. Des
échantillons de sang et des biopsies tumorales sont prélevés pour
caractériser le profil pharmacocinétique/pharmacodynamique de SAR441000
(BNT131), l'infiltration tumorale des cellules immunitaires et la
présence de signatures pro-inflammatoires tumorales.
108
Données intermédiaires présentées au SITC 2020
En
juillet 2020, 17 patients de différents types de tumeurs solides
avaient reçu du SAR441000 (BNT131) en monothérapie à différentes doses. Six patients ont reçu du SAR441000 (BNT131) en thérapie combinée. Aucune
toxicité à dose limitée n'a été observée et aucun événement indésirable
de grade trois, quatre ou cinq lié au traitement à l'étude n'a été
signalé. Les événements
indésirables liés au traitement à l'étude chez deux patients ou plus
dans les deux groupes de traitement combinés étaient une fatigue non
grave de grade CTCAE 1 ou 2, des vomissements, des nausées, une réaction
locale au site d'injection, des frissons, une diarrhée et une éruption
cutanée. Chez certains
patients, des augmentations de l'IP10 et de l'IFN gamma plasmatiques et
de l'infiltration des lymphocytes T CD8+ ont été observées dans les
biopsies tumorales.
d) RiboMabs
Nos produits candidats RiboMab, BNT141 et BNT142, codent pour des anticorps ciblant les cellules cancéreuses. Ces
produits candidats s'appuient sur notre technologie exclusive d'ARNm
optimisé combinant des modifications nucléosidiques pour minimiser
l'immunogénicité et des modifications dans le squelette de l'ARNm afin
de maximiser l'expression des protéines. Les produits candidats RiboMab sont formulés à l'aide de LNP ciblant le foie pour une administration intraveineuse. Les
RiboMabs répondent potentiellement aux limites des anticorps
recombinants, y compris les processus de fabrication coûteux et la
pharmacocinétique défavorable, comme la courte demi-vie plasmatique.
je. BNT141 : Notre premier RiboMab pour le traitement des tumeurs solides
BNT141 est notre produit candidat RiboMab pour le traitement des tumeurs solides. BNT141 code pour un anticorps IgG qui, lors de l'injection, est sécrété dans la circulation sanguine.
Nos cibles BNT141
BNT141
est conçu pour cibler Claudin-18.2, un antigène présent dans de
multiples tumeurs solides épithéliales, y compris les cancers gastriques
et pancréatiques.
Notre essai clinique BNT141
Essai de phase 1 en cours
Nous avons administré le premier patient en
janvier 2022
dans
le cadre d'un essai ouvert, multisite, d'escalade de dose, de sécurité
et de pharmacocinétique de phase 1/2 de BNT141, suivi de cohortes
d'expansion chez des patients atteints de tumeurs CLDN18.2 positives.
La conception de l'essai se compose de trois parties. La
première partie effectuera une escalade de dose en monothérapie chez
des patients atteints d'un cancer gastrique non résécable ou
métastatique Claudin 18.2 positif, d'un cancer de la jonction
gastro-œsophagienne (GEJ) et de l'œsophage de sous-type adénocarcinome,
d'un cancer colorectal, d'un cancer du pancréas, d'un cancer des voies
biliaires et d'un cancer de l'ovaire mucineux, pour lesquels il n'existe
pas de traitement standard disponible susceptible de conférer un
bénéfice clinique. La
partie 1B est une augmentation de dose en association avec la norme de
soins (SOC) nab-paclitaxel et gemcitabine chez les patients atteints
d'un adénocarcinome pancréatique ou d'un cholangiocarcinome avancé non
résécable ou métastatique CLDN18.2 positif qui sont éligibles pour un
traitement par SOC nab-paclitaxel et gemcitabine. La partie 1B vise à définir la MTD et/ou la RP2D de la combinaison. La
partie 2 (expansion) comprend les cohortes d'expansion prédéfinies
suivantes : (1) adénocarcinome pancréatique localement avancé ou
métastatique non résécable positif pour CLDN18.2 éligible au traitement
par SOC nab-paclitaxel et gemcitabine ; et
(2) cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique non résécable
positif pour CLDN18.2 éligible au traitement par SOC nab-paclitaxel et
gemcitabine. La partie 2
sera définie plus en détail par le biais d'un amendement après une
évaluation minutieuse de toutes les données disponibles sur l'innocuité,
la PK et la PD et l'efficacité générées dans les parties 1A et 1B par
le comité d'examen de l'innocuité (SRC). Cholangiocarcinome
localement avancé ou métastatique 2 positif non résécable éligible au
traitement par SOC nab-paclitaxel et gemcitabine. La
partie 2 sera définie plus en détail par le biais d'un amendement après
une évaluation minutieuse de toutes les données disponibles sur
l'innocuité, la PK et la PD et l'efficacité générées dans les parties 1A
et 1B par le comité d'examen de l'innocuité (SRC). Cholangiocarcinome
localement avancé ou métastatique 2 positif non résécable éligible au
traitement par SOC nab-paclitaxel et gemcitabine. La
partie 2 sera définie plus en détail par le biais d'un amendement après
une évaluation minutieuse de toutes les données disponibles sur
l'innocuité, la PK et la PD et l'efficacité générées dans les parties 1A
et 1B par le comité d'examen de l'innocuité (SRC).
ii. BNT142 : Notre deuxième RiboMab pour le traitement des tumeurs solides
BNT142 est notre produit candidat RiboMab pour le traitement des tumeurs solides. BNT142 est conçu pour coder un anticorps bispécifique sécrété qui cible CD3 et CLDN6.
Nos cibles BNT142
BNT142
est conçu pour coder des anticorps bispécifiques qui ciblent CD3, un
composant du récepteur des lymphocytes T qui joue un rôle clé dans
l'activation des lymphocytes T, et CLDN6, un antigène de surface
cellulaire oncofœtale hautement spécifique qui se trouve dans les
tumeurs solides, mais pas dans les cellules normales .
109
Essai clinique BNT142 prévu
Nous prévoyons de démarrer un premier essai clinique de phase 1 chez l'homme pour le BNT142 au cours du premier semestre 2022.
e) RiboCytokines
Nos
produits candidats RiboCytokine BNT151 et BNT152+BNT153 sont des ARNm
modifiés par des nucléosides codant pour des cytokines humaines
fusionnées à de l'albumine sérique humaine. L'ARNm modifié est formulé avec un LNP ciblant le foie pour une administration intraveineuse
Nos
produits candidats RiboCytokine sont conçus pour répondre aux limites
des cytokines exprimées par recombinaison, y compris la demi-vie sérique
et les coûts de production limités. Nous
développons des RiboCytokines à utiliser principalement en combinaison
avec d'autres médicaments, y compris nos autres candidats du pipeline.
je. BNT151 : Notre ribocytokine initiale pour le traitement des tumeurs solides
Nous
développons BNT151, notre RiboCytokine conçue pour coder une version
modifiée de l'interleukine-2 humaine, ou IL-2 optimisée, cytokine pour
le traitement des tumeurs solides. BNT151 est conçu pour stimuler les lymphocytes T sans déclencher d'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral.
Notre cible BNT151
BNT151 comprend notre ARNm modifié par un nucléoside qui code l'ARNm d'une IL-2 à fonction modifiée. L'IL-2
est une cytokine clé dans l'immunité des lymphocytes T, soutenant la
différenciation, la prolifération, la survie et les fonctions
effectrices des lymphocytes T.
L'IL-2
recombinante, l'aldesleukine, a été la première immunothérapie
anticancéreuse approuvée et est commercialisée dans le monde entier pour
le traitement du mélanome à un stade avancé et du cancer des cellules
rénales depuis des décennies. La
plupart des patients avec des réponses complètes après le traitement à
l'IL-2 restent sans régression pendant plus de 25 ans après le
traitement initial, mais les taux de réponse globaux sont faibles en
partie à cause des limites des cytokines recombinantes. L'IL-2
recombinante a une demi-vie très courte, nécessitant des dosages élevés
et fréquents et un profil d'activité partiellement défavorable, ce qui
entraîne une augmentation des effets secondaires, limitant ainsi son
utilité en tant que traitement du cancer.
Nos essais cliniques BNT151
Essai de phase 1/2 en cours
Nous avons administré le premier patient en février 2021 dans le cadre d'un essai de phase 1/2 multicentrique en ouvert. L'essai
évalue l'escalade de dose, la sécurité, la pharmacocinétique et la
pharmacodynamique du BNT151 avec des cohortes d'expansion dans de
multiples indications de tumeurs solides, y compris le carcinome
épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), le carcinome hépatocellulaire
(HCC), le cancer du rein (RCC), les tumeurs non à petites cellules
cancer du poumon (NSCLC) et cancer du sein triple négatif (TNBC). L'augmentation
de la dose de monothérapie recrutera des patients atteints de tumeurs
métastatiques ou non résécables sans traitement standard disponible
susceptible de conférer un bénéfice clinique. L'essai
prévoit également de mettre en œuvre une cohorte d'expansion de
biomarqueurs avec des biopsies longitudinales dans le but d'identifier
les partenaires de combinaison de médicaments idéaux
Dans
l'escalade de dose de traitement combiné, les patients atteints de
différentes tumeurs solides seront recrutés et traités avec le BNT151 et
le traitement standard respectif. La
partie 2B est la phase d'expansion au cours de laquelle un nombre
prédéfini de patients dans chaque cohorte d'indication sera traité avec
la dose recommandée confirmée de phase 2 de BNT151 en combinaison avec
le traitement standard respectif.
ii. BNT152+BNT153 : Notre deuxième ribocytokine pour le traitement des tumeurs solides
Nous développons notre produit candidat RiboCytokine BNT152+BNT153 pour le traitement des tumeurs solides. BNT152 code IL-7 et BNT153 code IL-2.
Nos essais cliniques BNT152+BNT153
Essai de phase 1 en cours du BNT152+153
110
En
juin 2021, nous avons administré le premier patient dans le cadre d'un
essai d'escalade de dose de phase 1 multisite en ouvert, qui évaluera
l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, ainsi que
l'activité antitumorale préliminaire de BNT152 + BNT153. L'essai
clinique recrutera environ 72 patients atteints de diverses tumeurs
solides métastatiques ou non résécables pour lesquels il n'existe aucun
traitement standard disponible susceptible de conférer un bénéfice
clinique, ou des patients qui ne sont pas candidats à un tel traitement
disponible.
L'essai se compose de 2 parties avec des éléments de conception adaptatifs. La partie 1 comprend les groupes A et B.
•
Le
groupe A est une augmentation de la dose de BNT153 en monothérapie chez
les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées jusqu'à ce
que la dose maximale tolérée (DMT) soit définie.
•
Le
groupe B est une augmentation de la dose de BNT152 en monothérapie chez
les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées jusqu'à ce
que la MTD ou la dose biologique optimale (OBD) soit définie, selon la
première éventualité.
Cet essai
prévoit
également de mettre en œuvre des cohortes d'expansion de biomarqueurs
une fois l'augmentation de la dose de BNT153 et/ou de BNT152 terminée. L'objectif
des cohortes est d'observer l'activité pharmacodynamique et les
changements induits par les médicaments dans le sang et la tumeur. Jusqu'à 20 patients seront inscrits dans chaque cohorte.
La partie 2 commencera une fois la partie 1 terminée, c'est-à
-dire
lorsque
les augmentations de dose pour les monothérapies BNT152 et BNT153
seront terminées, et évaluera le traitement combiné de BNT152 et BNT153.
2. Produits candidats pour la thérapie cellulaire en oncologie
a) CAR-T
Nous
faisons progresser plusieurs produits candidats CAR-T, dont le plus
avancé, BNT211, cible la nouvelle cible hautement spécifique CLDN6+ dans
les tumeurs solides. Nous
prévoyons d'utiliser nos premiers produits candidats cellulaires CAR-T
en combinaison avec une immunothérapie FixVac, un vaccin à ARN
amplificateur de cellules CAR-T, en bref : CARVac, qui code l'antigène
CLDN6 que les cellules CAR-T ciblent. Le
vaccin à ARN cible sélectivement les cellules dendritiques, ce qui
entraîne l'absorption, l'expression de l'antigène et la maturation des
cellules dendritiques. Il a
été démontré dans des études précliniques que la co-stimulation fournie
par la maturation des cellules dendritiques amplifie et développe les
cellules CAR-T
in vivo
, entraînant une persistance accrue du CAR-T.
je. BNT211 : Notre thérapie cellulaire CAR-T pour le traitement des tumeurs solides CLDN6+
BNT211 est notre thérapie cellulaire CAR-T pour le traitement des tumeurs solides CLDN6+. BNT211
cible les tumeurs solides CLDN6+ en combinaison avec un vaccin à ARN
amplificateur de cellules CAR-T, ou CARVac, codant pour l'antigène
CLDN6. Les cellules
Claudin-6 CAR-T sont équipées d'un récepteur antigénique chimère de
deuxième génération de haute sensibilité et spécificité pour l'antigène
carcino-embryonnaire spécifique de la tumeur Claudin-6. CARVac entraîne l'expansion in vivo des cellules CAR-T transférées, augmentant leur persistance et leur efficacité. Le BNT211 est conçu pour surmonter les limites de la thérapie cellulaire CAR-T chez les patients atteints de tumeurs solides.
Notre cible BNT211
BNT211
cible Claudin 6, ou CLDN6, un antigène de surface cellulaire oncofœtale
hautement spécifique présent dans de nombreux cancers, notamment les
cancers de l'ovaire, des testicules et du poumon, mais pas dans les
cellules normales.
Essai clinique de phase 1/2 en cours
Nous
avons commencé un essai de phase 1/2 ouvert, multicentrique d'escalade
de dose et de panier d'expansion de dose de BNT211 avec ou sans
immunothérapie CLDN6 CARVac avec le premier patient dosé avec BNT211 en
février 2021. Nous recrutons des patients atteints de CLDN6-positif en
rechute ou tumeurs solides avancées réfractaires, y compris les cancers
de l'ovaire et des testicules. L'essai
évalue l'immunothérapie cellulaire CLDN6 CAR-T en combinaison avec un
vaccin à ARN CLDN6 pour améliorer l'expansion et la persistance des
cellules CAR-T (CARVac). Le
critère de jugement principal de l'essai sera la sécurité, avec des
critères de jugement secondaires d'efficacité pour inclure le taux de
réponse objective, le taux de contrôle de la maladie et la durée de la
réponse. La partie 1 est l'escalade de dose avec la thérapie cellulaire CLDN6 CAR-T après lymphodéplétion, suivi d'une escalade de dose de la partie 2 qui combine la thérapie cellulaire CLDN6 CAR-T et la vaccination CLDN6 RNA-LPX. Dans
le cadre de l'essai de phase 1, nous introduirons un changement dans le
processus de fabrication permettant un degré élevé d'automatisation.
111
Nous prévoyons une mise à jour des données au second semestre 2022.
Décembre 2021 Mise à jour des données de l'essai de phase 1/2 du BNT211
Lors de l'ESMO-IO 2021, nous avons présenté une mise à jour des données de l'essai de phase 1/2. Au
18 novembre 2021, 15 patients ont été traités, dont des patients
atteints de cancers des testicules, des ovaires, de l'endomètre, des
trompes de Fallope et des sarcomes. 9 ont reçu une monothérapie cellulaire CAR-T et 5 cellules CAR-T plus une thérapie combinée de vaccin CARVac. Dans
l'ensemble, le profil de sécurité des cellules Claudin-6 CAR-T en
monothérapie ou en association avec CARVac est resté tolérable aux
niveaux de dose évalués. Une seule toxicité limitant la dose (DLT) s'est produite. Le DLT observé était une pancytopénie prolongée après lymphodéplétion. Pour
éviter la pancytopénie chez les patients ayant des antécédents de
chimiothérapie à haute dose, une cohorte sans chimiothérapie de
lymphodéplétion a été ouverte. 13
patients ont eu des événements indésirables de grade trois ou plus qui
étaient suspectés d'être liés au traitement et qui étaient
principalement causés par une lymphodéplétion ou étaient des élévations
enzymatiques asymptomatiques. Le
syndrome de libération des cytokines (SRC) a été observé chez quatre
patients du bras de traitement en monothérapie et chez trois patients du
bras de traitement combiné.
Les cas de
SRC étaient tous
de grade un ou de grade deux, accompagnés d'une élévation de l'IL-6
et gérables avec le tocilizumab si nécessaire
. Les
patients recevant CARVac dans le bras de thérapie combinée ont présenté
des symptômes pseudo-grippaux transitoires qui se sont résolus dans les
24 heures. Une greffe robuste de cellules CAR-T résultant en une quantité totale d'environ 10
9
cellules CAR-T a été obtenue chez la plupart des patients et suggère le potentiel d'activité clinique. 9
des 10 patients évaluables pour l'évaluation de l'efficacité ont montré
un contrôle initial de la maladie, dont 4 réponses partielles et 5 cas
de maladie stables, dont quatre ont montré des signes d'activité
clinique avec un rétrécissement des lésions cibles.
ESMO-IO
2021/BNT211 Phase 1/2 : Prise de greffe CAR-T et profil de sécurité
tolérable avec CLDN6 CAR-T sans (Partie 1) et avec (Partie 2) CARVac
b) Cellules T ciblant les néoantigènes.
Notre
plate-forme de stimulation des lymphocytes T ciblant les néoantigènes
peut être utilisée pour développer des produits candidats dans plusieurs
thérapies cellulaires T non conçues et conçues ciblant les
néoantigènes. Notre
principal produit candidat dans le cadre de cette plateforme est notre
thérapie par lymphocytes T individualisée ciblant les néoantigènes,
BNT221.
Nous
développons également NEO-STC-01 (BNT222), ciblant les néo-antigènes
RAS partagés répandus dans de nombreux types de tumeurs solides.
je. BNT221 (NEO-PTC-01) : notre thérapie par cellules T individualisée ciblant les néoantigènes pour le traitement du cancer
BNT221 (NEO-PTC-01) est notre thérapie individualisée de cellules T ciblant les néoantigènes pour le traitement du cancer. BNT221 (NEO-PTC-01) cible des ensembles sélectionnés de néoantigènes individualisés.
112
Notre cible BNT221 (NEO-PTC-01)
Le
BNT221 (NEO-PTC-01) est un candidat à la thérapie par lymphocytes T
ciblés sur les néoantigènes personnels, dérivé des cellules sanguines
périphériques des patients. Le
produit se compose de plusieurs populations de lymphocytes T CD8+ et
CD4+ ciblant plusieurs néo-antigènes sélectionnés de la tumeur de chaque
patient.
Le
processus de stimulation exclusif permet l'induction de lymphocytes T à
partir du naïf, ainsi que l'expansion des lymphocytes T à partir du
compartiment mémoire. Les autres caractéristiques du produit sont i. des cellules avec un profil de spécificité élevé vis-à-vis de l'épitope mutant ; ii. les cellules présentant de multiples fonctions effectrices ; iii. un produit qui contient à la fois des lymphocytes T à mémoire centrale et effectrice ; iv. les
cellules qui ont une réponse cytotoxique envers les antigènes traités
et présentés de manière endogène ainsi que la reconnaissance de la
tumeur autologue.
Les néoantigènes sont sélectionnés à l'aide de notre moteur bioinformatique propriétaire RECON.
Essai clinique de phase 1 en cours
En
avril 2021, le premier patient a reçu une dose dans le cadre d'un
premier essai d'escalade de dose de phase 1 chez l'homme évaluant le
BNT221 (NEO-PTC-01) chez des patients atteints d'un mélanome
métastatique insensible aux inhibiteurs de point de contrôle ou
réfractaire. La partie 1 de l'essai consiste en une escalade de dose en monothérapie de BNT221 (NEO-PTC-01). Dans
la partie 2, le BNT221 (NEO-PTC-01) sera dosé en association avec un
traitement anti-PD-1 après le traitement de première ligne. Les
principaux objectifs de cette étude comprennent l'évaluation de
l'innocuité et de la faisabilité de l'administration de BNT221
(NEO-PTC-01), ainsi que des évaluations de l'immunogénicité et de
l'efficacité préliminaire.
Sur
la base des données du premier essai sur l'homme, nous déciderons de la
meilleure façon de poursuivre le développement clinique du BNT221
(NEO-PTC-01), y compris l'extension à d'autres types de tumeurs et le
développement potentiel aux États-Unis.
3. Produits candidats anticorps en oncologie
a) Immunomodulateurs Checkpoint de nouvelle génération
Dans
notre programme de collaboration 50/50 avec Genmab, nous étudions
actuellement deux immunomodulateurs bispécifiques à point de contrôle
d'anticorps. Nos
immunomodulateurs de nouvelle génération sont conçus pour amorcer et
activer la fonction des cellules T anti-tumorales et des cellules
tueuses naturelles.
je. GEN1046 (BNT311) : notre anticorps bispécifique DuoBody® PD-L1x4-1BB pour le traitement des tumeurs solides
GEN1046
(BNT311), notre produit candidat PD-L1x4-1BB détenu conjointement, est
un anticorps bispécifique potentiel de première classe combinant
l'inhibition du point de contrôle PD-L1 avec l'activation du point de
contrôle 4-1BB. Un essai de phase 1/2 du GEN1046 (BNT311) pour le traitement des tumeurs solides malignes est en cours. En
décembre 2021, nous avons administré le premier patient d'un essai
randomisé de phase 2 du BNT311 en monothérapie et en association avec le
pembrolizumab chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à
petites cellules métastatique récurrent/réfractaire.
Nos cibles GEN1046 (BNT311)
GEN1046
(BNT311) est un anticorps bispécifique PD-L1x4-1BB qui induit
l'activation des cellules T par une stimulation conditionnelle 4-1BB qui
dépend de la liaison simultanée à PD-L1. De
plus, le bras spécifique de PD-L1 de DuoBody-PD-L1x4-1BB fonctionne
comme un inhibiteur de point de contrôle immunitaire classique en
bloquant l'axe PD-1/PD-L1, même en l'absence de liaison 4-1BB. PD-L1 est une cible validée qui s'exprime sur les cellules tumorales. 4-1BB est un transmembranaire
113
récepteur appartenant à la super-famille du TNF et est exprimé majoritairement sur les lymphocytes T activés. DuoBody®
est une marque déposée de Genmab .
GEN1046 (BNT311) Essais
Essai de phase 2 en cours dans le NSCLC métastatique
En
décembre 2021, le premier patient a reçu une dose dans le cadre d'un
essai de phase 2, multicentrique, randomisé et ouvert de GEN1046
(BNT311) en monothérapie et en association avec un traitement
anticancéreux chez des sujets atteints d'un cancer du poumon non à
petites cellules métastatique en rechute/réfractaire après traitement
avec la thérapie Standard of Care avec un inhibiteur de point de
contrôle immunitaire. Cet
essai à trois bras devrait recruter jusqu'à 132 patients avec un
diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer du
poumon non à petites cellules de stade 4 avec au moins 1 ligne
antérieure de traitement systémique contenant un anticorps monoclonal
anti-PD-1/PD-L1 et ça a avancé. Un autre critère d'inclusion est l'expression tumorale PD-L1 du score de proportion tumorale (TPS) ≥ 1 %. Le critère principal est le taux de réponse objective (ORR) selon RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires incluent la durée de la réponse (DOR),
Le
cancer du poumon est le deuxième cancer le plus courant et la
principale cause de décès par cancer, avec environ 2,1 millions de
nouveaux cas diagnostiqués en 2018, entraînant environ 1,8 million de
décès dans le monde (Bray et al., 2018). Le
cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente environ 85 %
des cancers du poumon et comprend les adénocarcinomes (50 %), les
carcinomes épidermoïdes (20 %) et les carcinomes à grandes cellules
(10 %). Le NSCLC
réfractaire/en rechute après un traitement avec des inhibiteurs de
points de contrôle a un pronostic particulièrement sombre avec une SSP
estimée à moins de 6 mois et une SG à moins de 1 an. Malgré
le succès des CPI dans le NSCLC, la majorité des patients finissent par
ne pas répondre au traitement par CPI en raison de l'évolution de la
résistance primaire ou secondaire.
Conception de l'essai de phase 2 du BNT311 dans le NSCLC métastatique R/R
Essai clinique de phase 1/2 en cours
L'essai
en cours de phase 1/2, ouvert, à un seul bras GEN1046 (BNT311) avec
plusieurs cohortes d'expansion, mené en collaboration avec Genmab,
devrait recruter environ 192 patients atteints de tumeurs solides
malignes. L'essai consiste en une partie d'escalade de dose et une partie d'expansion. La
partie d'escalade de dose déterminera le profil d'innocuité du GEN1046
(BNT311) chez les patients atteints de certaines tumeurs solides
malignes en rechute ou réfractaires, avancées et/ou métastatiques qui ne
sont plus candidats au traitement standard. La phase d'expansion sera initiée une fois que la dose d'expansion recommandée aura été établie. Dans la partie expansion, GEN1046 (BNT311) sera administré par voie intraveineuse une fois tous les 21 jours. Les
principaux critères d'évaluation de l'essai sont les toxicités limitant
la dose, les événements indésirables et les paramètres de laboratoire
de sécurité, y compris l'hématologie, la biochimie,
L'escalade
de dose a été finalisée et dix cohortes d'expansion sont actuellement
en cours, y compris des patients atteints de NSCLC, de TNBC, de cancer
urothélial, de SCCHN et de cancer du col de l'utérus. La dose de phase 2 d'expansion est de 100 mg Q3W. .
Les
données intermédiaires de l'essai de phase 1/2 du GEN1046 (BNT311)
(DuoBody-PD-L1x4-1BB) chez 61 patients lourdement prétraités atteints de
tumeurs solides avancées ont été présentées au SITC 2020. Dans la phase
d'escalade de dose, le GEN1046 (BNT311) a démontré une profil
d'innocuité gérable et encourageant l'activité clinique précoce en
monothérapie. La plupart
des événements indésirables étaient légers à modérés et les élévations
des transaminases de grade 3 liées au traitement ont été résolues avec
des corticostéroïdes. Aucun lien avec le traitement
114
des augmentations de la bilirubine ou des élévations des transaminases de grade 4 ont été observées. Un
bénéfice clinique a été observé pour tous les types de tumeurs et tous
les niveaux de dose, y compris chez les patients résistants à une
immunothérapie antérieure et avec des types de tumeurs moins sensibles
aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire. Le
contrôle de la maladie a été obtenu chez 65,6 % des patientes dans la
portion d'escalade de dose, y compris des réponses partielles chez une
patiente TNBC, une patiente atteinte d'un cancer de l'ovaire et deux
patientes NSCLC prétraitées avec un inhibiteur de point de contrôle
immunitaire. Dans la
cohorte d'expansion, qui comprend des patients atteints d'un CPNPC PD-L1
en rechute/réfractaire, deux des 12 patients qui ont pu être évalués
objectivement ont obtenu des réponses partielles confirmées en
monothérapie. Un patient a présenté une réponse partielle non confirmée et quatre patients ont présenté une maladie stable.
Les données ont été publiées dans la revue Cancer Discovery.
Novembre 2021 Mise à jour des données de l'essai de phase 1/2 du BNT311
Lors de la SITC 2021, nous avons présenté les données mises à jour de l'essai de phase 1/2 en cours. Au 21 septembre 2021, 80 patients ont été inclus dans l'analyse. Le BNT311 a provoqué des effets pharmacodynamiques conformes à son mécanisme d'action proposé. Les données ont démontré l'induction de l'IFN-γ et l'expansion des lymphocytes T à mémoire effectrice CD8 + et des NK activés. En
outre, des relations entre le contrôle de la maladie et l'expression
tumorale de PD-L1, ainsi que le temps écoulé depuis le dernier
traitement anti-PD-1 antérieur ont été observés. Les patients avec réduction tumorale avaient principalement des tumeurs PD-L1 positives. Une réduction tumorale a été observée chez sept des onze patients atteints de tumeurs PD-L1 positives.
ii. GEN1042 (BNT312) : Notre anticorps bispécifique DuoBody® CD40x4-1BB détenu conjointement pour le traitement des tumeurs solides
GEN1042
(BNT312), notre produit candidat anticorps CD40x4-1BB détenu
conjointement, est un anticorps bispécifique potentiel de première
classe conçu pour induire une activation immunitaire conditionnelle en
réticulant les cellules CD40 et 4-1BB positives.
Cibles GEN1042 (BNT312)
GEN1042
(BNT312) est un anticorps bispécifique conçu pour améliorer une réponse
immunitaire anti-tumorale en réticulant le CD-40 sur les cellules
présentatrices d'antigène avec les cellules T 4-1BB+ pour induire une
stimulation conditionnelle et une activité de co-stimulation dans les
deux types de cellules. Il a démontré une expansion accrue des lymphocytes infiltrant la tumeur dans des cultures de tissus tumoraux humains
ex vivo
et induit l'activation des cellules B en présence de cellules 4-1BB+. Le 4-1BB et le CD40 sont tous deux membres de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale.
Essais GEN1042 (BNT312)
Essai clinique de phase 1/2 en cours
Un
essai de phase 1/2 à doses croissantes avec des cohortes d'expansion
évaluant l'innocuité et l'activité antitumorale du GEN1042 (BNT312) chez
les patients atteints de tumeurs solides est en cours. Une
cohorte d'expansion de monothérapie recrute des patients atteints de
mélanome avancé ou métastatique après un traitement avec des soins
standard. GEN1042 (BNT312)
est également exploré en association avec d'autres thérapies
anticancéreuses chez des sujets atteints de mélanome avancé ou
métastatique, de cancer du poumon non à petites cellules, de cancer de
la tête et du cou et de cancer du pancréas sans traitement systémique
antérieur. Les cohortes d'expansion dans le mélanome, le NSCLC, le cancer du pancréas et de la tête et du cou recrutent activement.
Novembre 2021 Mise à jour des données de l'essai de phase 1/2 GEN1042 (BNT312)
Lors de la SITC 2021, nous avons présenté les données de la partie escalade de dose de l'essai de phase 1/2 en cours. Au 27 août 2021, 50 patients ont reçu le GEN1042 (BNT312) en monothérapie dans la partie escalade de dose. Dans
l'ensemble, les données ont démontré un profil d'innocuité favorable
chez les patients atteints de tumeurs solides avancées, ainsi qu'une
activité antitumorale biologique et précoce. La
dose maximale tolérée n'a pas été atteinte et les événements
indésirables liés au traitement étaient pour la plupart légers à
modérés. Des augmentations
des monocytes périphériques et des cytokines des cellules dendritiques
ainsi que des niveaux accrus de lymphocytes T CD8+ et effecteurs mémoire
ont été observés, suggérant une activité biologique cohérente avec le
mécanisme d'action proposé pour GEN1042 (BNT312). Le contrôle de la maladie a été atteint chez 25 des 50 (50 %) patients, dont deux réponses partielles confirmées selon RECIST1.
b) Anticorps ciblés contre le cancer
je. BNT321 (MVT-5873) : Notre anticorps anti-cancer ciblé pour le traitement du cancer du pancréas
En
2019, nous avons acquis certains actifs d'anticorps de MabVax
Therapeutics Holding, Inc., notamment MVT-5873 (BNT321), un anticorps
anticancéreux ciblé au stade clinique.
115
Notre cible MVT-5873 (BNT321)
BNT321
(MVT-5873) est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain ciblant
le sialyl Lewis A (sLea), un épitope sur CA19-9 qui est exprimé dans les
cancers du pancréas et d'autres cancers gastro-intestinaux qui joue un
rôle dans l'adhésion tumorale et la formation de métastases, et est un
marqueur d'un phénotype agressif de cancer.
Essai BNT321 (MVT-5873) en cours
Le
BNT321 (MVT-5873) est étudié dans le cadre d'un essai ouvert,
multicentrique et non randomisé d'augmentation/d'extension de dose
évaluant l'innocuité et la dose de phase 2 recommandée de BNT321
(MVT-5873) pour un calendrier de semaines Q2 et Q4 dans environ 108
patients atteints de tumeurs malignes pancréatiques et autres CA19-9+. Les
objectifs secondaires incluent l'évaluation du taux de réponse tumorale
par RECIST 1.1, la durée de la réponse et la détermination de la
pharmacocinétique. Cette étude utilise une conception conventionnelle 3+3 pour identifier la dose de phase 2 recommandée.
4. Produits candidats immunomodulateurs à petites molécules en oncologie
je. BNT411 :
notre agoniste à petite molécule du TLR7 pour le traitement des tumeurs
solides, y compris le cancer du poumon à petites cellules
BNT411 est notre nouveau produit candidat agoniste du TLR7 à petite molécule. BNT411 est conçu pour activer à la fois le système immunitaire adaptatif et inné via la voie TLR7. Nous
développons le BNT411 pour être utilisé à la fois en monothérapie et en
association avec une chimiothérapie et des inhibiteurs de points de
contrôle.
Notre cible BNT411
BNT411 est un agoniste du TLR7 conçu pour activer à la fois le système immunitaire adaptatif et inné via la voie du TLR7. Cette
activité et la libération de cytokines et de chimiokines sont conçues
pour entraîner la stimulation puissante des lymphocytes T CD8+
spécifiques de l'antigène, des lymphocytes B et des cellules
immunitaires innées telles que les cellules NK et les macrophages.
Essai de phase 1/2 en cours
Un
essai de phase 1/2, premier chez l'homme, en ouvert, à dose croissante
avec des cohortes d'expansion, évalue l'innocuité, la PK, la PD et
l'efficacité préliminaire du BNT411 en monothérapie chez les patients
atteints de tumeurs solides et en association avec l'atezolizumab et le
carboplatine et l'étoposide chez les patients avec ES-SCLC naïfs de
chimiothérapie est en cours.
Novembre 2021 Mise à jour des données de l'essai de phase 1/2 du BNT411
Lors de la SITC 2021, nous avons présenté les données du bras monothérapie de la partie escalade de dose. Au
26 août 2021, le BNT411 a démontré un profil de sécurité acceptable à
toutes les doses testées en monothérapie et en association avec
l'atezolizumab, le carboplatine et l'étoposide. Aucune
toxicité limitant la dose n'a été observée et les seuls événements
indésirables liés au médicament signalés étaient la pyrexie non grave,
les frissons et l'anémie légère à modérée. Au 26 août 2021, 18 patients lourdement prétraités ont reçu le BNT411 en monothérapie. Les
signaux pharmacodynamiques étaient encourageants et montraient une
forte induction de cytokines dominées par l'interféron de type 1,
conformément au mécanisme d'action proposé. BNT411
a montré un signal précoce de prolongation de la maladie stable même
chez les patients lourdement prétraités, y compris post-anti-PD-1.
C. Produits candidats d'ARNm de remplacement de protéines de maladies rares
Nous
collaborons avec Genevant, afin de combiner notre technologie d'ARNm
avec la technologie de livraison de LNP de Genevant, pour créer jusqu'à
cinq thérapies de remplacement de protéines d'ARNm pour le traitement de
maladies rares avec des besoins médicaux non satisfaits. Le
premier produit candidat de la collaboration Genevant, BNT171, est en
cours de développement pour le déficit en ornithine transcarbamylase
(OTC). Notre produit
candidat de remplacement d'ARNm est associé à un profil de tolérance
favorable et à une bonne expression des protéines (chez la souris) et a
démontré un sauvetage du phénotype dans un modèle de maladie chez la
souris. Actuellement, nous avons mis les programmes à l'étude afin de nous concentrer sur d'autres maladies.
VI. Approche oncologique
116
A.
Approche centrée sur le patient
Notre
approche centrée sur le patient commence par le profilage et le
diagnostic en utilisant un moteur d'identification de cible. Ce
moteur combine le séquençage de nouvelle génération, la génomique, la
bioinformatique, l'apprentissage automatique et l'intelligence
artificielle pour (a) identifier les cibles génétiques d'intérêt, (b)
caractériser la pertinence fonctionnelle de ces cibles ( c'est-à-
dire
la capacité à déclencher une réponse immunitaire vers ou à travers une cible ) et (c) démontrer leur pharmacobilité. Depuis
nos tout débuts, nous avons développé les nouvelles technologies
nécessaires pour faire correspondre les cibles identifiées à l'approche
de traitement individualisée optimale.
Notre approche centrée sur le patient.
En
utilisant le profilage des patients, les diagnostics et la
bioinformatique, nous sélectionnons parmi notre suite de classes de
médicaments pour fournir un traitement individualisé optimal. Nos
traitements comprennent des médicaments prêts à l'emploi ainsi que des
immunothérapies hautement personnalisées qui sont produites à la demande
pour chaque patient.
En utilisant cette approche :
1.
Nous développons et exploitons nos compétences dans la découverte de
cibles, la science des biomarqueurs et la médecine computationnelle pour
profiler en profondeur l'échantillon tumoral et les cellules
immunitaires d'un patient afin de sélectionner des cibles et des
traitements appropriés, et utilisons ces données pour développer des
produits candidats de nouvelle génération.
2.
Chacune de nos plateformes thérapeutiques regroupe des innovations
conçues pour fournir un mode d'action distinct avec un ciblage de haute
précision, une puissance et une efficacité élevées. Chaque
plate-forme est en cours de développement pour fournir un pipeline de
candidats-médicaments aux modes d'action complémentaires et
potentiellement synergiques.
3.
Nos plateformes pharmaceutiques sont très polyvalentes et prennent en
charge le développement rapide de processus de fabrication évolutifs. Nous
développons et établissons des technologies de fabrication hautement
numérisées et automatisées et contrôlées par la qualité
117
des
processus permettant une livraison rapide de thérapies personnalisées
comprenant des médicaments prêts à l'emploi, des immunothérapies à la
demande et des combinaisons de ceux-ci.
Suite de plates-formes large et potentiellement synergique
Nous
pensons que la profondeur et l'étendue de notre compréhension du
système immunitaire et de la biologie du cancer nous permettent de créer
un vaste portefeuille de produits candidats spécifiques et
potentiellement efficaces. Nous
exploitons un répertoire complet de cibles immuno-oncologiques
thérapeutiquement pertinentes connues et exclusives et développons un
large éventail d'approches immunothérapeutiques, comme indiqué dans le
tableau ci-dessous.
Nous
pensons que l'exploitation de modes d'action complémentaires et
potentiellement synergiques augmente la probabilité de succès
thérapeutique, réduit le risque d'émergence de mécanismes de résistance
secondaires et ouvre également un marché potentiel plus important. Surtout,
cette approche nous permet de poursuivre une approche indépendante de
la technologie, en fournissant la plateforme thérapeutique la plus
appropriée ou une combinaison de celles-ci pour le patient et l'objectif
visés.
Par
exemple, nous pensons que nos immunothérapies néo-antigènes sont
particulièrement bien adaptées pour traiter les cancers à forte charge
de mutation dans le cadre adjuvant pour empêcher la tumeur de se
propager ou de se reproduire après un traitement initial, tel qu'une
intervention chirurgicale. Dans
ce contexte, les volumes tumoraux ont tendance à être faibles et il
reste un potentiel de fortes réponses des lymphocytes T puisque le
système immunitaire du patient n'a pas été affaibli par les lignes de
traitement antérieures, et l'inhibition des points de contrôle à elle
seule offre souvent un profil risque-bénéfice médiocre ou une faible
réponse. taux. De même,
nous pensons que nos plates-formes FixVac, CAR-T, les cellules T ciblées
sur les néo-antigènes et les immunomodulateurs de point de contrôle de
nouvelle génération peuvent avoir un potentiel particulièrement élevé
dans les tumeurs à faible charge de mutation telles que les cancers de
l'ovaire ou de la prostate, qui
comprennent une proportion significative de tumeurs et ont souvent une
mauvaise réponse à l'inhibition des points de contrôle. De
même, nous pensons que les anticorps monoclonaux ciblés contre le
cancer et les thérapies cellulaires CAR-T sont particulièrement bien
adaptés aux tumeurs présentant des défauts dans leur machinerie de
présentation de l'antigène.
Nous
pensons que l'étendue de notre technologie nous permet de combiner des
modes d'action de manière coordonnée pour traiter le cancer de manière
plus efficace que les thérapies existantes. Nous croyons en outre que notre approche centrée sur le patient
118
et
notre vaste portefeuille potentiellement synergique de plateformes de
médicaments nous place à l'avant-garde du changement de paradigme vers
les immunothérapies individualisées.
Diversité des populations de patients atteints de cancer, enjeux et nos stratégies thérapeutiques.
Nous
pensons que notre portefeuille diversifié nous permet de répondre
potentiellement à une grande partie des patients atteints de cancer. Abréviations : B2M, bêta-2 microglobuline, un composant du CMH.
B. Défis et opportunités des thérapies contre le cancer
Le
cancer résulte d'une accumulation d'anomalies, appelées mutations
somatiques, dans le génome des cellules au fil du temps conduisant à une
transformation maligne, combinée à une incapacité du système
immunitaire à détecter et à éradiquer ces cellules transformées. En raison de leur nature aléatoire, la grande majorité de ces aberrations sont propres à chaque patient.
Par
conséquent, l'hétérogénéité est une caractéristique intrinsèque du
cancer, posant un défi majeur pour le traitement du cancer :
•
Hétérogénéité tumorale interindividuelle.
Les tumeurs, même au sein d'un même type de cancer, diffèrent au niveau moléculaire. Par exemple, deux patients atteints du même type de cancer partagent généralement moins de 5 % de leurs mutations. En conséquence, les patients réagissent souvent très différemment au même médicament.
•
Hétérogénéité intratumorale.
Au
sein d'un même patient, le cancer évolue également dans le temps de
sorte que différents clones de cellules tumorales coexistent, d'une
manière connue sous le nom d'évolution clonale. En conséquence, le cancer d'un patient peut être intra-tumoral aussi bien qu'inter-tumoral hétérogène. Les thérapies pourraient cibler uniquement une sous-fraction de clones de cellules tumorales. Cela peut conduire à une fuite immunitaire et à un échec thérapeutique.
•
Évolution du cancer et évasions immunitaires
. Les cellules cancéreuses peuvent s'adapter à la pression thérapeutique, ce qui entraîne une résistance au traitement. Au
cours de l'immunothérapie, des clones de cellules tumorales peuvent
évoluer qui n'expriment plus les antigènes reconnus par les lymphocytes T
ou présentent des défauts dans leur mécanisme de présentation des
antigènes.
•
Microenvironnement tumoral
. Les
tumeurs induisent diverses formes de microenvironnements
immunosuppresseurs qui empêchent les lymphocytes T de proliférer et
d'exécuter leur fonction effectrice anti-tumorale.
•
Hôte, environnement et système immunitaire
. L'état
fonctionnel du système immunitaire de chaque patient dépend de l'âge,
de la constitution génétique et des expositions environnementales du
patient. Par exemple,
l'haplotype HLA, ou la constitution génétique qui code le complexe
majeur d'histocompatibilité, est hautement individuel et décisif pour
lequel les épitopes d'un antigène sont présentés aux cellules T. Alors
qu'un antigène tumoral donné pourrait être une bonne cible chez un
patient, un deuxième patient pourrait ne pas être en mesure d'y répondre
du tout.
119
Le graphique ci-dessous illustre l'interaction entre trois facteurs clés influençant le profil tumoral unique du patient :
Hétérogénéité interindividuelle des patients.
L'interaction
entre le cancer et le système immunitaire est façonnée par divers
facteurs liés à l'hôte, à la tumeur et à l'environnement. L'interaction
complexe de ces sources d'hétérogénéité inter-patients affecte à la
fois l'évolution de la maladie et l'efficacité de l'immunothérapie.
Ensemble, ces facteurs font du cancer une maladie extrêmement complexe et hétérogène. En
conséquence, dans la majorité des types de cancer, de nombreuses
personnes traitées ne bénéficient pas de thérapies approuvées très
puissantes, et les réponses ne sont souvent pas durables. Bien
que ces caractéristiques du cancer représentent un défi pour le
traitement du cancer, elles présentent également des opportunités pour
l'immunothérapie. Ces
couches interconnectées de complexité et de variabilité nécessitent une
compréhension approfondie d'un cancer individuel et appellent une
approche centrée sur le patient afin de trouver un traitement optimal.
C. Sélection des cibles thérapeutiques et des
thérapies
Les cibles d'immunothérapie peuvent être classées comme des
antigènes
pour une immunothérapie ciblée avec des mécanismes effecteurs basés sur des anticorps ou des lymphocytes T et des
cibles immunomodulatrices
à exploiter pour améliorer la fonction anti-tumorale des cellules immunitaires.
1. Cibler les antigènes du cancer
Afin
de s'adresser au plus grand nombre possible de patients, notre banque
d'antigènes du cancer à visée thérapeutique comprend des antigènes
associés aux tumeurs, des néoantigènes viraux et des néoantigènes
mutants :
un. Antigènes associés aux tumeurs
Les
antigènes associés aux tumeurs, ou TAA, sont des cibles sélectives du
cancer qui ont généralement un schéma d'expression très restreint dans
les tissus normaux, mais qui sont fréquemment exprimés dans un large
éventail de cancers humains. Au
cours des 15 dernières années, nous avons constitué une base de données
d'environ 200 antigènes sélectifs du cancer, y compris des cibles de
maladies exclusives qui pourraient être utilisées comme cibles pour des
approches basées sur l'immunothérapie.
120
•
Les
antigènes cancéreux-germinaux et cancéreux-embryonnaires-fœtaux, qui
sont normalement exprimés pendant le développement embryonnaire et
réduits au silence après la naissance ou limités aux cellules
germinales. Ces antigènes
sont exprimés de manière aberrante dans une variété de tumeurs malignes
humaines et ne sont généralement pas exprimés dans les tissus sains, ce
qui les rend particulièrement adaptés à nos approches thérapeutiques
cellulaires FixVac, anticorps et CAR-T.
•
Les antigènes de différenciation, qui sont normalement exprimés de manière hautement spécifique dans les tissus normaux ( p.
ex.
,
sur les mélanocytes ou sur les cellules prostatiques) mais qui sont
également présents dans une forte proportion de tumeurs dérivées de ces
tissus, sont bien adaptés au ciblage thérapeutique avec les approches
FixVac et anticorps.
•
Les
antigènes glucidiques associés aux tumeurs sont des antigènes tumoraux
de surface cellulaire à base de glucides générés par une glycosylation
aberrante spécifique des cellules cancéreuses qui permettent le
développement d'anticorps et de thérapies cellulaires CAR-T.
b. Néoantigènes viraux
Les
oncoprotéines virales, ou néoantigènes viraux, sont des protéines
dérivées de virus qui entraînent la transformation oncogène des cellules
infectées par des virus pouvant causer le cancer. Des exemples sont les oncoprotéines E6 et E7 du virus du papillome humain, ou HPV. Les
oncoprotéines virales sont communément reconnues comme des cibles sûres
et prometteuses pour l'immunothérapie car elles sont (i) absentes de
tout tissu non infecté, (ii) hautement immunogènes car elles ne sont pas
sujettes aux mécanismes de tolérance centrale et (iii) ne sont pas
sujettes à l'évasion immunitaire par le silençage génique car ils sont
cruciaux pour maintenir l'état transformé des cellules tumorales. Nous
utilisons les néo-antigènes viraux comme cibles pour notre programme
BNT113 FixVac dans le cancer de la tête et du cou HPV16+.
c. Néoantigènes mutants
Les mutations somatiques, ou mutations de cellules non germinales, sont une caractéristique du cancer. Les
mutations conductrices favorisent le processus oncogène, tandis que les
mutations passagères sont considérées comme fonctionnellement non
pertinentes. Les deux
types de mutations, cependant, peuvent modifier la séquence des
protéines et créer de nouveaux épitopes qui sont traités et présentés
sur des molécules spécialisées du complexe majeur d'histocompatibilité,
ou MHC. Les épitopes mutés
qui sont reconnus par les lymphocytes T sont appelés néoépitopes et les
protéines à séquence modifiée dont ils sont dérivés sont des
néoantigènes. Ce sont des
cibles prometteuses pour l'immunothérapie du cancer car (i) l'activation
du système immunitaire contre ces antigènes est hautement spécifique
(ils ne sont exprimés que sur les cellules cancéreuses) et (ii) les
néoantigènes mutants sont exempts de tolérance centrale et donc
l'affinité des lymphocytes T pour les néoantigènes peut être nettement
supérieur.
2. Cibles immunomodulatrices
L'activité
des cellules immunitaires peut être contrôlée ou manipulée par le
ciblage de récepteurs qui contrôlent des processus biologiques clés dans
ces cellules, connus sous le nom d'immunomodulation. Les stratégies de ciblage immunomodulatrices comprennent :
un. Inhibition des points de contrôle
L'inhibition
du point de contrôle est une approche thérapeutique par laquelle la
fonction des lymphocytes T est stimulée avec des mAb qui bloquent leurs
récepteurs inhibiteurs, qui peuvent être exploités par les cellules
cancéreuses pour arrêter l'activité des lymphocytes T. Des exemples de cibles de points de contrôle sont PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIGIT, LAG3 et bien d'autres. Le
concept est connu sous le nom de «libérer les freins» et s'est avéré
efficace sur le plan thérapeutique dans les tumeurs présentant une forte
infiltration préexistante de cellules immunitaires. Notre
produit candidat GEN1046 (BNT311) est un immunomodulateur de point de
contrôle bispécifique de nouvelle génération, avec un bras ciblant
PD-L1.
b. Immunostimulation
Les
approches immunostimulatrices sont dirigées contre des récepteurs
connus pour activer directement les cellules immunitaires. Des
exemples de ces cibles comprennent des molécules co-stimulatrices
telles que CD40 et 4-1BB ou des récepteurs de cytokines tels que IL-2R,
IL-7R et IL-12R. Les
approches immunostimulatrices offrent une puissante opportunité
d'améliorer l'activation immunitaire, même dans les types de cancer qui
ne répondent pas à l'inhibition des points de contrôle en raison du
manque d'infiltration des cellules immunitaires. Cependant, cette approche est souvent limitée par une fenêtre thérapeutique étroite associée à une toxicité dose-limitante.
Nous
pensons que les deux concepts peuvent être combinés de manière
potentiellement synergique et sûre en développant des molécules conçues
avec précision, telles que notre programme BNT151 RiboCytokine ou
GEN1042 (BNT312), notre immunomodulateur bispécifique de point de
contrôle de nouvelle génération ciblant à la fois CD40 et 4-1BB.
3. Approche informatique de l'immunothérapie individualisée
121
La bioinformatique est essentielle dans la production de thérapies individualisées. Nous
avons accumulé un haut niveau d'expérience dans les approches
bioinformatiques de la détection des mutations, de la génomique du
cancer et de l'immunothérapie grâce à nos recherches en cours et à nos
études précliniques et essais cliniques.
Notre
processus bioinformatique validé centré sur le patient, illustré
ci-dessous, permet l'application d'algorithmes complexes aux données du
patient dans le contexte de la fabrication de médicaments. Nos
processus bioinformatiques sont robustes et évolutifs, intégrant notre
expérience dans la gestion des données génomiques dans un environnement à
haut débit, alors que nous visons à rendre commercialement viable la
production à la demande d'immunothérapies individualisées.
Du patient à l'analyse.
Notre procédé bioinformatique pour la sélection de néoépitopes.
un. Séquençage
Nous séquençons les échantillons de tumeurs et de tissus sains du patient à l'aide de la technologie NGS. La
comparaison de la tumeur séquencée du patient et des échantillons sains
nous fournit les données à partir desquelles nous pouvons identifier
des cibles pour la conception d'immunothérapies anticancéreuses
individualisées. Il s'agit
d'un processus en plusieurs étapes dans lequel la détection des
mutations et la prédiction des néoantigènes sont particulièrement
importantes.
b. Détection des mutations
La
détection des mutations, qui définit quelles mutations spécifiques à la
tumeur sont présentes dans n'importe quel cancer, est le point de
départ pour définir les cibles d'une immunothérapie individualisée. Déterminer
les mutations à partir des données NGS avec une précision et une
sensibilité élevées est difficile car de nombreux facteurs peuvent
conduire à des faux positifs, qui peuvent masquer les mutations. Malgré
les progrès dans le domaine, les algorithmes de détection de mutations
couramment utilisés présentent encore un nombre élevé de fausses
détections de mutations positives.
c. Sélection de néoépitopes
Seule une partie des peptides mutés (néoépitopes) est apte à déclencher une réponse immunitaire
in vivo
. Notre approche se concentre sur l'évocation de réponses impliquant à la fois les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes T CD4+. Pour
ce faire, nous discernons la probabilité de présentation du néoépitope
au récepteur des lymphocytes T en tant que complexe peptidique du CMH à
l'aide de données provenant des niveaux d'expression d'ARNm et des
prédictions d'affinité de liaison au CMH, entre autres facteurs. Par
exemple, dans notre première étude clinique d'immunothérapie
néoépitopique individualisée, les 13 patients atteints de mélanome de
stade III et IV sélectionnés pour le traitement ont développé une
réponse des lymphocytes T CD4+ et/ou CD8+, atteignant un taux de réponse
immunitaire global de 60 % aux néoépitopes prédits.
La
présentation d'un néoépitope sur une molécule du CMH ne garantit
cependant pas la reconnaissance par les lymphocytes T, et une vision
intégrée combinant plusieurs propriétés impactant l'immunogénicité est
nécessaire. Nos
algorithmes sont continuellement améliorés et étendus avec des collectes
de données provenant de diverses sources telles que nos études
cliniques passées et actuelles ainsi que des données HLA. En
utilisant des approches d'apprentissage automatique appliquées à ces
grands ensembles de données, nous visons à améliorer encore la
prédiction de la présentation globale des néoépitopes adaptés aux types
HLA spécifiques des patients. Avec
notre acquisition de Neon Therapeutics, Inc., ou Neon, nous avons
encore renforcé nos capacités de sélection de néoépitopes avec l'ajout
du moteur bioinformatique RECON de Neon. RECON
utilise un certain nombre d'entrées de chaque patient, y compris des
séquences d'ADN provenant d'échantillons de tissus tumoraux et normaux, Séquences d'ARN provenant d'échantillons de tumeurs et profil spécifique des allèles du CMH du patient. RECON
traite les données de ces entrées à l'aide d'une combinaison exclusive
d'algorithmes afin de produire une liste prioritaire de peptides ciblant
les néoantigènes qui peuvent être fabriqués pour être utilisés dans nos
produits candidats.
VII. Classe de médicaments ARNm
En bref : l'ARNm en tant que classe de médicaments thérapeutiques
122
•
Molécule naturelle présente universellement dans les cellules, aux propriétés bien caractérisées.
•
Convient pour coder des anticorps, des antigènes, des cytokines et tout autre type de protéine.
•
Transitoire, avec une activité et une demi-vie adaptables. Évite
les problèmes d'intégration génomique parfois observés en thérapie
génique, ce qui peut entraîner un meilleur profil d'innocuité.
•
Peut être conçu et optimisé pharmacologiquement et immunologiquement, ce qui le rend adapté à une large gamme d'applications.
•
Fabrication rapide, ce qui en fait un produit thérapeutique rentable et flexible à produire.
•
Notre
portefeuille d'ARNm comprend BNT162b2, notre vaccin COVID-19 à base
d'ARNm, qui a reçu une autorisation ou une approbation d'utilisation
d'urgence ou temporaire ou une autorisation de mise sur le marché
conditionnelle dans plus de 100 pays
Au
cours de la dernière décennie, l'ARNm est devenu une nouvelle classe de
médicaments prometteuse, avec le potentiel de traiter une grande
variété de maladies avec des besoins médicaux non satisfaits. L'ARNm est une longue molécule polymère, composée de quatre blocs de construction différents appelés nucléotides. Dans
l'ARNm, des centaines ou des milliers de ces nucléotides sont liés dans
un ordre unique pour transmettre l'information génétique aux cellules,
où elle est utilisée pour exprimer des protéines ayant des effets
biologiques.
Considérant
que tous les ARNm sont générés avec quatre blocs de construction
différents, mais avec un ordre de séquence unique, tous les ARNm
thérapeutiques ont des compositions très similaires, tout en ayant la
capacité de coder une variété de protéines différentes. Ces
caractéristiques permettent le développement rapide d'ARNm
thérapeutiques largement applicables au traitement de nombreuses
maladies, notamment le cancer, les maladies infectieuses et les maladies
rares. Notre pipeline d'ARNm couvre tous ces domaines thérapeutiques.
A. Principes généraux de la pharmacologie de l'ARNm
En
tant que médicament, l'ARNm fabriqué fournit des instructions à une
cellule cible pour produire une protéine thérapeutique souhaitée. Un médicament ARNm modifiera temporairement le statut de la cellule cible où ces instructions sont traduites en protéines. Sur la base des informations codées par l'ARNm, les protéines seront soit sécrétées, soit resteront intracellulaires. Le médicament ARNm sera éventuellement dégradé et éliminé du corps.
Nos médicaments à base d'ARNm sont synthétisés à partir d'une matrice d'ADN. À l'exception de la coiffe 5', la matrice détermine tous les éléments structurels de l'ARNm. La molécule d'ARNm comprend :
•
un cadre de lecture ouvert, ou ORF, qui code pour la protéine d'intérêt ;
•
les régions non traduites, ou UTR, qui flanquent l'ORF ; et
•
la
coiffe et la queue poly(A), qui sont les deux structures terminales de
l'ARNm linéaire, et sont responsables de l'augmentation de la stabilité
et de l'efficacité traductionnelle de l'ARNm.
Le médicament ARNm doit être formulé de manière appropriée afin de le protéger de la dégradation par les ARNs extracellulaires. La formulation est sélectionnée en fonction de l'application prévue et de la voie d'administration. Après
absorption dans la cellule cible, les molécules d'ARNm sont chargées
dans les ribosomes, où la traduction en protéine a lieu. Par la suite, l'ARNm est dégradé par des mécanismes cellulaires. Dans le cas d'une application en immunothérapie, la protéine est dégradée en épitopes immunogènes. Ceux-ci sont chargés sur des molécules spécialisées, à savoir MHC I ou MHC II. Ces molécules présentent les épitopes à
123
cellules immunitaires pour provoquer la réponse immunitaire souhaitée. Dans
le cas d'autres applications d'ARNm, l'ARNm code pour des protéines qui
sont sécrétées par les cellules, telles que des anticorps, et
fonctionnent de manière extracellulaire.
Principes généraux de la pharmacologie de l'ARNm.
Étape
1 : l'ARNm est soit délivré dans une solution tamponnée sous forme de
molécules nues, soit formulé sous forme de nanoparticules pour protéger
la dégradation par les enzymes extracellulaires et est absorbé par les
cellules. Étape 2 : Par la suite, l'ARNm est libéré des endosomes dans le cytoplasme. Étape 3 : l'ARNm est traduit par la machinerie de synthèse protéique des cellules hôtes. Étape 4 : Fin de la traduction
par dégradation de l'ARNm. Étape 5 : Le produit protéique traduit agit dans la cellule dans laquelle il a été généré. Étape
6 : En variante, le produit protéique est sécrété et peut agir via des
mécanismes autocrines, paracrines ou systémiques à l'échelle du corps. Étapes
7 et 8 : Pour l'activité vaccinale, les antigènes codés par l'ARNm sont
dégradés en fragments plus courts et chargés sur les molécules du CMH
de classe I et de classe II. Étape
9 : Les épitopes dérivés des protéines peuvent ensuite être présentés à
la surface cellulaire par les molécules du CMH de classe I et du CMH de
classe II, permettant la stimulation des lymphocytes T CD8+ et CD4+.
Les éléments structuraux de l'ARNm ont un impact sur ses performances. Cela comprend l'immunogénicité potentielle, l'efficacité de la traduction et la stabilité de la molécule. Nous
tirons parti de notre vaste expérience pour concevoir, synthétiser,
fabriquer et formuler notre ARNm thérapeutique et adapter sa composition
en fonction de l'application souhaitée.
124
B. Concepts et technologies du squelette de l'ARNm
Nos
ARNm contiennent tous des éléments structurels de base, y compris la
coiffe 5', les régions non traduites et la queue poly(A), en plus d'une
séquence codante, qui sont tous codés par notre matrice d'ADN.
•
La coiffe est ajoutée à l'extrémité 5' de l'ARNm lors de sa synthèse. Nos
études ont démontré que l'incorporation d'un analogue de coiffe unique
dans l'ARNm permet d'obtenir des performances de traduction supérieures
en stabilisant la molécule d'ARNm et en dirigeant la réponse
immunitaire. Cet analogue de capuchon unique est extrêmement utile pour nos approches d'immunothérapie.
•
La
composition et la structure des régions 5' et 3' non traduites de la
molécule d'ARNm sont des déterminants importants de la stabilité
intracellulaire de l'ARNm. À
la suite d'un criblage rigoureux de différentes séquences d'ARNm, nous
avons identifié des UTR spécifiques qui favorisent une traduction accrue
des protéines pendant une longue durée.
•
Nous
avons effectué des recherches approfondies sur la structure de la queue
poly(A) et les performances de traduction de l'ARNm et avons
personnalisé la conception de notre modèle en conséquence.
La performance traductionnelle de l'ARNm peut être augmentée en éliminant l'ARN double brin contaminant de l'ARNm. Nous possédons une vaste expertise dans différentes procédures de purification d'ARNm. Nous
avons également inventé une nouvelle méthode de purification d'ARNm qui
a un impact considérable sur la traduisibilité de notre ARNm. En
fonction des caractéristiques protéiques nécessaires au traitement
d'une maladie, nous optimisons la matrice d'ADN grâce à un processus
exclusif d'optimisation des codons, en modifiant la séquence
nucléotidique de la matrice sans modifier la composition en acides
aminés de la protéine codée. Nous faisons plus loin
125
ajustements pendant la production d'ARNm. Nous
pensons que ces ajustements fins des molécules respectives sont
essentiels pour la performance adaptée à l'objectif de notre ARNm.
Nos formats d'ARNm.
Comme
indiqué ci-dessus, nous avons développé quatre formats d'ARNm, chacun
optimisé pour différentes applications thérapeutiques. Abréviations : y, 1-méthylpseudouridine ; UTR, région non traduite.
Nos formats d'ARNm incluent :
1. ARNm d'uridine optimisé (ARNu)
La séquence nucléotidique de l'ARNm détermine la séquence d'acides aminés de la protéine. De
plus, la nature des nucléosides utilisés pour la production de
médicaments à base d'ARNm peut également influencer la reconnaissance de
la molécule par le système immunitaire. La
présence d'uridine (U) d'origine naturelle dans notre ARNm d'uridine
optimisé le rend immunogène en activant des capteurs immunitaires. Nous
avons encore optimisé notre ARNm d'uridine pour l'immunogénicité
(présentation d'antigène augmentée sur MHC I et MHC II) et l'activité
pharmacologique (stabilité et efficacité de traduction améliorées). L'immunogénicité
de l'ARNm est un avantage supplémentaire lorsque l'ARNm est utilisé
pour des applications d'immunothérapie, en agissant comme adjuvant
d'immunothérapie. Cela rend nos traitements pour iNeST et FixVac encore plus puissants.
2. ARNm modifié par nucléoside (modRNA)
La
réaction immunogène contre les médicaments à base d'ARNm doit être
évitée dans les applications où des protéines thérapeutiques sont
produites, comme dans nos plateformes RiboMab et RiboCytokine. Nous
possédons une expertise approfondie dans l'incorporation de nucléosides
modifiés d'origine naturelle dans nos ARNm thérapeutiques. Nous
avons démontré que la présence d'une variété de nucléosides modifiés
dans l'ARNm fabriqué supprime son activation immunitaire intrinsèque,
tout en conduisant à une production de protéines supérieure pendant une
longue durée. La
désimmunisation de l'ARNm en incorporant des nucléosides modifiés aide à
éviter la production d'anticorps anti-médicament et à élargir
l'application thérapeutique de ces types de médicaments à base d'ARNm. Nous pensons que cette personnalisation a abouti à un ARNm thérapeutique à la fois puissant et bien toléré.
126
3. ARNm auto-amplifié (ARNa)
Nos
médicaments ARNm auto-amplifiés, ou ARNsa, utilisent le concept de
réplication virale, sans être eux-mêmes un agent infectieux et
pathogène. Le saRNA
ressemble à l'ARNm conventionnel codant pour la protéine d'intérêt, mais
codant également pour une polymérase, appelée réplicase, qui multiplie
une partie de l'ARNm au sein de la cellule cible. Au
cours de l'auto-amplification à l'intérieur de la cellule, un
intermédiaire d'ARN double brin est généré, qui est reconnu par les
capteurs immunitaires intracellulaires. Cela fait du saRNA un activateur très puissant du système immunitaire et donc une excellente catégorie d'immunothérapie. Comme
nous l'avons démontré, notre saRNA assure des niveaux élevés de
production soutenue d'antigène avec une petite quantité d'entrée
initiale d'ARNm. Notre équipe scientifique a conçu cette technologie d'ARNm pour agir comme un outil puissant pour la vaccination prophylactique,
4. ARNm trans-amplificateur (ARNta)
Nous
avons également développé nos capacités d'auto-amplification d'ARNm en
développant une nouvelle technologie d'amplification d'ARNm en séparant
l'ARNm cible à amplifier et l'ARNm codant pour la réplicase. Cette
avancée élargit le spectre des applications en rendant le développement
d'ARNm thérapeutiques encore plus flexible, car la réplicase peut
amplifier l'ARNm codant non seulement pour une protéine, mais pour
plusieurs protéines différentes. Dans le cas des vaccins, cela nous permet de produire la réplicase à l'avance pour une utilisation avec différents vaccins. Notre
ARNm trans-amplificateur est un format d'ARNm exclusif qui est
particulièrement bien adapté aux vaccins prophylactiques pour prévenir
les maladies infectieuses.
C. Technologies de formulation d'administration d'ARNm
Nous possédons une expertise approfondie et étendue dans l'administration ciblée d'ARNm thérapeutiques. Nous
sommes convaincus que notre développement de formulations
d'administration appropriées en conjonction avec nos propres ARNm
thérapeutiques est un avantage concurrentiel clé.
Nous
utilisons plusieurs formulations d'administration d'ARNm, chacune
conçue pour différentes fonctions et optimisée pour les besoins en
produits thérapeutiques :
•
Lipoplex :
Notre
formulation lipoplex, ou LPX, intègre l'ARNm entre une bicouche
lipidique, qui est utilisée pour nos plateformes FixVac et iNeST. Nous
utilisons un lipoplexe d'ARNm non viral basé sur la taille et la charge
qui a été développé pour délivrer l'ARNm aux cellules dendritiques dans
les compartiments lymphoïdes tels que la rate pour une présentation
optimale de l'antigène et une activation de la réponse immunitaire.
•
LNPs :
Pour d'autres applications, nous encapsulons nos ARNm dans des nanoparticules lipidiques, ou LNPs. Ces formulations conviennent à nos plateformes de remplacement de protéines RiboMab, RiboCytokine et maladies rares. Nos
formulations de LNP peuvent être ajustées en fonction de nos besoins de
livraison à des tissus cibles particuliers, tels que le foie dans le
cas de notre plateforme de remplacement de protéines pour maladies
rares.
•
Polyplexes :
Notre
portefeuille comprend également des polyplexes, qui sont utilisés dans
certains de nos programmes de découverte, dans lesquels l'ARNm est lié à
un polymère et forme ensuite des nanoparticules.
Technologie ARN-LPX
En bref : Technologie d'immunothérapie contre le cancer RNA-LPX
•
Immunothérapie
par ARNm nanoparticulaire intraveineuse potentiellement première de sa
catégorie, permettant une administration systémique.
•
Forte puissance par ciblage systémique des cellules dendritiques dans les tissus lymphoïdes.
•
Application universelle pour tous les antigènes cancéreux.
•
Possibilité de délivrer plusieurs antigènes en parallèle, permettant l'induction de réponses polyspécifiques des lymphocytes T.
•
Effet
adjuvant synchronisé médié par le déclenchement du récepteur Toll-like 7
(TLR7) et la stimulation immunitaire innée et adaptative induite par
l'interféron de type I.
•
Activité antitumorale préclinique démontrée contre de multiples tumeurs.
•
Réponses immunitaires cliniques sans précédent contre les AAT partagés.
•
Activité clinique bénéfique démontrée chez les patients atteints de mélanome avancé.
Pour
passer du ciblage local au ciblage systémique des cellules
dendritiques, ou DC, nous avons développé une formulation innovante
d'ARN-lipoplex à base de liposomes, ARN-LPX, qui permet l'administration
intraveineuse de nos immunothérapies anticancéreuses à base d'ARNm. Nous
127
ont
démontré en clinique que le ciblage systémique des DC par les
immunothérapies anticancéreuses à ARNm peut entraîner une activité
puissante à très faibles doses. Par
conséquent, moins de matériel est nécessaire pour traiter un grand
nombre de patients, ce qui rend la fabrication plus rentable.
Notre technologie ARN-LPX.
Notre
formulation exclusive d'ARN-LPX est conçue pour délivrer l'ARNm du
vaccin précisément dans les CD et les macrophages de la rate et d'autres
compartiments lymphoïdes. L'ARN-LPX
a une fonction adjuvante inhérente stimulant la libération de cytokines
telles que l'IFN-a favorisant ainsi l'activation des DC et l'induction
de fortes réponses cellulaires T. Abréviations : BM, moelle osseuse ; LN, ganglion lymphatique ; DC, cellule dendritique ; pDC, cellule dendritique plasmacytoïde ; Mø, macrophage ; IFN-a, interféron alpha.
L'ARN-LPX
protège l'ARNm de la dégradation à l'extérieur de la cellule et assure
son absorption et son expression efficaces des antigènes codés dans
diverses populations de cellules dendritiques. Notre
technologie RNA-LPX est conçue pour cibler une grande variété
d'antigènes et traiter les patients cancéreux avec tous les haplotypes
HLA possibles. En
utilisant RNA-LPX, nous pouvons cibler des groupes fixes d'antigènes
partagés connus avec notre plateforme FixVac et une toute nouvelle
classe de cibles néo-antigènes spécifiques au patient avec notre
plateforme iNeST.
Formulation de nanoparticules d'ARN-lipides pour les vaccins contre les maladies infectieuses
Notre
vaccin COVID-19 BNT162b2 est basé sur une plate-forme ARN-LNP d'ARN
modifié par nucléoside, qui a émoussé la capacité d'activation du
capteur immunitaire inné et donc augmenté l'expression de l'antigène. BNT162b2 code pour un mutant P2 S (P2 S) et est formulé en LNP. L'encapsulation dans les LNP permet la transfection de l'ARN dans les cellules hôtes après injection intramusculaire. Ces LNP sont composés de quatre lipides différents dans un rapport défini. Lors du mélange de l'ARN et des lipides dissous, les lipides forment les nanoparticules encapsulant l'ARN. Après injection, les LNP sont absorbés par les cellules et l'ARN est libéré dans le cytosol. Dans le cytosol, l'ARN est traduit en protéine virale codée.
D. Plateformes d'ARNm
Nous développons de multiples plateformes thérapeutiques basées sur l'ARNm. Ceux-ci
incluent FixVac, iNeST, l'immunothérapie intratumorale basée sur
l'ARNm, les RiboMabs et les RiboCytokines dans le domaine de
l'oncologie. De plus, nous
avons mis en place des plateformes d'ARNm pour le développement de
vaccins contre les maladies infectieuses et de thérapies de remplacement
des protéines pour les maladies rares.
128
Il
est important de noter que chacune de ces plateformes permet le
développement de plusieurs produits pharmaceutiques candidats ou
programmes.
Nos plateformes d'ARNm.
Nous
disposons de plusieurs plateformes basées sur l'ARNm utilisant
différents formats d'ARNm et formulations d'administration, destinées à
une gamme de cibles biologiques en oncologie et dans les maladies
infectieuses et rares.
1. Immunothérapies anticancéreuses
Notre
objectif est de développer des immunothérapies anticancéreuses sûres,
puissantes, efficaces et rentables qui stimulent et multiplient
puissamment les lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques des cellules
tumorales chez les patients cancéreux. Notre
développement en immunothérapie contre le cancer intègre nos
compétences en optimisation du squelette d'ARNm, en développement de
formulations et en recherche immunologique.
a) FixVac
En bref : notre plate-forme FixVac
•
Concept :
Immunothérapies
anticancéreuses ciblant des antigènes partagés que nous avons
identifiés comme étant fréquemment exprimés chez les patients atteints
d'un type de cancer spécifique.
•
Format d'ARNm :
ARNm d'uridine optimisé offrant une immunogénicité supérieure.
•
Formulation d'administration d'ARNm :
ARN-LPX propriétaire basé sur la taille et la charge ciblant les cellules dendritiques (CD).
•
Approche de développement :
droits mondiaux ; en propriété exclusive.
•
Candidat principal :
BNT111 pour le mélanome métastatique.
Notre
approche FixVac implique des immunothérapies par ARNm prêtes à l'emploi
ciblant les antigènes associés aux tumeurs partagées spécifiques aux
cellules cancéreuses, ou TAA, pour des populations de patients
sélectionnées. Nos
produits candidats FixVac ciblent les AAT qui sont couramment exprimés
par une partie importante des patients atteints d'un type de cancer
donné. Nous avons
développé un processus sophistiqué de sélection de cibles qui nous
permet de produire des immunothérapies FixVac polyspécifiques qui
couvrent jusqu'à 95 % des patients atteints d'un type de cancer donné. L'utilisation
d'immunothérapies FixVac prêtes à l'emploi permet une fabrication en
grande série et une fourniture rapide aux patients de médicaments prêts à
l'emploi, garantissant un processus de fabrication simple, économique
et rapide avec une logistique favorable.
En
plus de cibler les TAA couramment exprimés, notre stratégie de
sélection de cibles facilite l'identification d'oncoprotéines virales
appropriées pour le traitement des cancers induits par des virus comme
le cancer de la tête et du cou HPV+. La
stratification des patients, si nécessaire, peut facilement être
effectuée sur le site clinique ou dans un laboratoire central à l'aide
de méthodes biotechnologiques standard, réduisant ainsi les coûts de
traitement. Comme le
génome viral est relativement petit, ne codant que pour quelques
protéines, nous pensons que notre approche FixVac est parfaitement
adaptée au traitement des cancers induits par des virus.
129
b) Immunothérapie individualisée spécifique aux néo-antigènes (iNeST)
En bref : notre plateforme iNeST
•
Concept :
Immunothérapie
anticancéreuse individualisée ciblant des néoantigènes identifiés
patient par patient et sélectionnés pour leur immunogénicité.
•
Format d'ARNm :
ARNm d'uridine optimisé offrant une immunogénicité supérieure.
•
Formulation d'administration d'ARNm :
ARN-LPX propriétaire basé sur la taille et la charge ciblant les CD.
•
Approche de développement :
Partage des coûts 50/50 avec Genentech.
•
Candidat principal :
cévuméran autogène (BNT122) comme traitement de première intention du mélanome en association avec le pembrolizumab.
Nous
sommes un pionnier et un leader mondial dans le développement
d'immunothérapies anticancéreuses entièrement individualisées. Nous
avons développé un processus de fabrication à la demande, le premier du
genre, pour traiter chaque patient en fonction du profil de mutation de
la tumeur du patient. Nous étudions cette approche de traitement en clinique en collaboration avec Genentech.
Notre processus iNeST.
La
figure ci-dessus illustre notre processus iNeST pour la production à la
demande d'immunothérapies anticancéreuses à ARNm individualisées.
Notre processus iNeST est résumé ci-dessous :
•
Un
échantillon de sang et une biopsie tumorale sont prélevés sur le
patient pour obtenir des cellules saines et du tissu tumoral. Nous extrayons les cellules saines de l'échantillon de sang du patient et les cellules tumorales de l'échantillon de tumeur. Nous
utilisons le NGS pour analyser le matériel génétique (ADN et ARN) de
ces cellules afin d'identifier les mutations présentes dans les cellules
cancéreuses par rapport aux cellules saines.
•
Nous appliquons des algorithmes bioinformatiques exclusifs pour identifier les mutations spécifiques aux tumeurs. Les
mutations au sein d'une cellule cancéreuse diffèrent largement d'un
patient à l'autre et forment une signature unique pour chaque tumeur. Cette
information génomique peut être davantage utilisée pour analyser
l'hétérogénéité tumorale et le microenvironnement ainsi que des aspects
individuels du système immunitaire comme le type HLA.
•
Sur
la base de ces algorithmes bioinformatiques, nous sélectionnons ensuite
les mutations qui sont les cibles thérapeutiques les plus prometteuses.
Les caractéristiques
spécifiques du système immunitaire du patient, y compris le type HLA,
sont essentielles pour sélectionner les cibles les plus appropriées. La
sélection de plusieurs mutations augmente les chances d'induire de
puissantes réponses des lymphocytes T et réduit le risque que la tumeur
échappe à l'attaque des lymphocytes T au fil du temps. Nous
tenons compte de l'hétérogénéité de chaque tumeur en sélectionnant
préférentiellement les mutations qui sont exprimées sur toutes les
cellules tumorales. Il est
important de noter que les mutations sélectionnées sont destinées à
assurer à la fois l'induction des lymphocytes T CD4+ et CD8+.
•
Suite à la sélection des mutations, nous concevons la structure du produit iNeST. Les mutations choisies doivent être disposées dans un certain ordre et la séquence d'ADN des mutations doit être optimisée. Ceci
est important pour assurer une production robuste du matériel de
départ, ou matrice d'ADN, pour la fabrication GMP du produit iNeST.
•
Ensuite,
nous produisons le produit iNeST spécifique au patient dans des
conditions GMP et le produit iNeST subit de nombreux tests de contrôle
de qualité différents.
•
Le produit iNeST est transféré à l'hôpital et injecté au même patient par le médecin.
•
Ce processus a été conçu pour la livraison à la demande de nos produits iNeST et prend actuellement environ six semaines.
130
Nous développons actuellement des thérapies iNeST pour le traitement du mélanome métastatique et des tumeurs solides multiples.
c) Immunothérapie intratumorale par ARNm
En bref : notre plateforme d'ARNm intratumorale
•
Concept :
ARNm codant pour un immunomodulateur injecté directement dans la tumeur afin d'éviter les toxicités hors cible.
•
Format d'ARNm :
ARNm
modifié par un nucléoside conçu pour une immunogénicité minimale afin
d'éviter la détection immunitaire et de permettre la traduction des
cytokines codées dans les cellules.
•
Formulation de livraison d'ARNm :
Diverses formulations, délivrées par injection intratumorale.
•
Approche de développement :
co-développement et co-commercialisation, à notre choix, en collaboration avec Sanofi.
•
Candidat principal :
SAR441000 (BNT131) pour les tumeurs solides avancées en monothérapie et en association avec le cémiplimab.
En
collaboration avec Sanofi, nous exploitons notre technologie d'ARNm
pour développer des immunothérapies intratumorales pour le traitement
des tumeurs solides. L'immunothérapie
intratumorale est conçue pour favoriser les réponses immunitaires
innées et adaptatives contre les tumeurs, sans toxicités liées à
l'administration systémique. Notre
immunothérapie intratumorale implique l'injection d'ARNm codant pour
une cytokine directement dans une tumeur afin de modifier le
microenvironnement tumoral et de favoriser une plus grande activité des
lymphocytes T. Cette
approche a été trouvée dans des études précliniques pour stimuler
localement les réponses immunitaires spécifiques au cancer, tout en
produisant des réponses tumorales dans des parties éloignées du corps en
raison de la circulation de cellules immunitaires anti-tumorales
correctement activées, connues sous le nom d'effet abscopal.
Le
premier produit candidat d'immunothérapie intratumorale issu de notre
collaboration, SAR441000 (BNT131), comprend un ARNm modifié qui code
pour les cytokines IL-15sushi, IL-12sc, GM-CSF et IFN-α. Nous
et Sanofi avons publié en juillet 2020 les données de notre essai de
phase 1 du SAR441000 (BNT131) en monothérapie et en association avec le
cémiplimab dans les tumeurs solides avancées, dans lequel aucun patient
n'a présenté de toxicité limitant la dose et aucun effet indésirable de
grade 3, 4 ou 5 des événements liés au traitement de l'étude ont été
signalés.
2. Vaccins contre les maladies infectieuses
En bref : notre plateforme de vaccins contre les maladies infectieuses
•
Concept :
vaccins à base d'ARNm ciblant les agents pathogènes des maladies infectieuses.
•
Format d'ARNm :
Multiple.
•
Formulation de délivrance d'ARNm :
LNP.
•
Approche de développement :
Collaborations avec Pfizer et Fosun Pharma et accord d'option exclusif avec Penn.
•
Produit commercial :
vaccin COVID-19 (COMIRNATY dans l'UE et dans d'autres pays où nous avons reçu l'autorisation de mise sur le marché).
•
Candidats principaux :
candidat vaccin contre la grippe BNT161 et autres variantes de vaccin candidat dans notre programme de développement BNT162.
Au-delà
de nos recherches en oncologie, nous tirons parti de nos technologies
d'ARNm pour diriger plus efficacement le système immunitaire contre les
maladies infectieuses. Nos
vaccins candidats contre les maladies infectieuses contiennent des
antigènes codant pour l'ARNm modifié, auto-réplicatifs ou
trans-réplicatifs, spécifiques à un pathogène cible, délivrés dans
diverses formulations LNP afin d'activer et de diriger les cellules T et
les cellules B pour combattre l'agent pathogène.
Vaccin BNT162b2 COVID-19 et autres candidats vaccins COVID-19
Notre
vaccin COVID-19, appelé COMIRNATY dans l'Union européenne et dans
d'autres pays où nous avons reçu une autorisation de commercialisation, a
reçu une autorisation ou une approbation d'utilisation d'urgence ou
temporaire dans plus de 100 pays.
Nos formats d'ARNm BNT162
131
Le
programme de développement global comprenait initialement plusieurs
variantes de candidats vaccins, dont certaines ciblent l'ensemble de
l'antigène protéique à pointe complète mutée en deux points et d'autres
qui ciblent la sous-unité plus spécifique du domaine de liaison au
récepteur de la protéine antigénique. Les
études cliniques de phase 1 ont été menées avec plusieurs candidats
différents, mais à ce jour, nous n'avons avancé que sur le BNT162b2.
Coronavirus Spike Glycoprotein comme cible vaccinale
Les coronavirus sont une famille de virus enveloppés d'ARNsb (+) qui codent pour quatre protéines structurelles. Parmi
ces protéines structurales, S est une cible clé des anticorps
neutralisants et donc un antigène important pour le développement de
vaccins. La protéine de
pointe est une cible ou un antigène vaccinal important, car elle assure
d'abord la liaison spécifique du virus au récepteur de la cellule hôte
de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), puis la fusion de
l'enveloppe virale avec une membrane de la cellule hôte. Par
ces actions, le virus peut pénétrer dans les cellules humaines où il se
réplique, causant souvent des maladies et se propageant potentiellement
à d'autres personnes. Les
données disponibles sur d'autres coronavirus tels que le SRAS et le
MERS avaient établi que les anticorps dirigés contre la protéine S
peuvent bloquer la liaison du virus aux cellules et prévenir l'infection
virale. BNT162b2 encode une membrane ancrée,
Vaccin contre la grippe
Nous
collaborons avec Pfizer pour développer un vaccin contre la grippe en
utilisant notre technologie d'immunothérapie basée sur l'ARNm. Les
vaccins antigrippaux actuels sont constitués d'antigènes de virus
grippaux inactivés, d'hémagglutinine grippale recombinante ou HA, de
protéines ou de virus grippaux vivants atténués et sont disponibles sous
forme trivalente (contenant deux souches grippales A et une souche
grippale B) ou quadrivalente (contenant deux souches grippales A et deux
souches grippales B) vaccins. Les
vaccins antigrippaux actuellement disponibles sont produits dans des
œufs de poule ou des cultures cellulaires et prennent environ cinq à six
mois à produire. Cela
nécessite que la composition du vaccin de la saison à venir soit
sélectionnée par l'Organisation mondiale de la santé, ou OMS, longtemps à
l'avance pour que le vaccin soit disponible à temps, ce qui réduit la
fiabilité de cette prédiction.
Nous
prévoyons que nos vaccins à base d'ARNm pourront être fabriqués dans
les trois mois suivant la publication de la recommandation, y compris le
clonage et la production. Par conséquent, l'examen par l'OMS des
composants du vaccin peut avoir lieu plus près de la saison grippale
pour obtenir une prédiction plus fiable. De
plus, le processus de fabrication de l'ARNm est conçu pour produire un
antigène vaccinal HA qui correspond à l'HA des souches grippales en
circulation, contrairement aux processus basés sur les œufs ou les
cellules qui peuvent introduire des mutations dans la séquence d'acides
aminés de l'HA. La
flexibilité de la plateforme de vaccins à ARNm pourrait permettre la
génération de vaccins contre des virus saisonniers génétiquement dérivés
ou des souches pandémiques.
3. Plate-forme de remplacement de protéines basée sur l'ARNm pour les maladies rares
En bref : notre plateforme de remplacement des protéines pour les maladies rares
•
Concept :
Protéines
thérapeutiques codées par l'ARNm et produites chez le patient comme
alternative au remplacement des protéines recombinantes.
•
Format ARNm :
ARNm
modifié par un nucléoside, désimmunisé pour éviter l'activation
immunitaire afin de permettre la traduction de la protéine thérapeutique
dans les cellules.
•
Formulation de livraison d'ARNm :
LNP ciblant le foie.
•
Approche de développement :
partage des coûts et des bénéfices à 50/50 avec Genevant.
En
incorporant des nucléosides modifiés dans notre ARNm, nous sommes en
mesure de réduire l'immunogénicité de nos produits candidats, permettant
ainsi leur utilisation pour la production de protéines thérapeutiques. De plus, nous utilisons des méthodes avancées de livraison d'ARNm pour protéger la cargaison d'ARNm
en route
vers sa cible et favoriser son absorption dans les cellules hépatiques. Les
thérapies de remplacement actuelles à base de protéines ont été
développées pour traiter les maladies rares en administrant des
protéines recombinantes. De telles thérapies sont limitées aux maladies où la fonction protéique manquante est extracellulaire. Cependant,
la thérapie de remplacement des protéines à base d'ARNm a également le
potentiel de traiter des maladies avec des défauts protéiques
intracellulaires, tant que l'ARNm peut être délivré dans les cellules
affectées.
Nos caractéristiques de thérapie de remplacement de protéines à base d'ARNm :
132
•
ARNm modifié par nucléoside.
Le
remplacement des uridines dans l'ARNm par des analogues modifiés est
important pour éviter l'activation immunitaire qui peut provoquer la
production d'anticorps anti-médicament et limiterait l'efficacité du
traitement.
•
Expression ciblée sur le foie.
L'ARNm
codant pour les protéines thérapeutiques est formulé en LNP à l'aide
d'une technologie d'administration de LNP sous licence validée
cliniquement et détenue par Genevant. Les LNP chargés d'ARNm ont une taille inférieure à 100 nm. Lorsqu'elles
sont injectées par voie intraveineuse, ces particules sont captées
sélectivement par les hépatocytes, principal composant cellulaire du
foie.
Notre technologie de remplacement des protéines est conçue pour le traitement de :
•
Troubles
génétiques qui se manifestent en raison d'une protéine manquante ou
défectueuse, où l'ARNm devrait être administré régulièrement pendant
toute une vie.
•
Maladies
aiguës causées par la déplétion transitoire d'une protéine, telle
qu'une hormone, où le traitement de telles maladies avec une seule ou
quelques doses de l'ARNm codant pourrait être curatif.
Les
protéines thérapeutiques codées par l'ARNm peuvent soit agir de manière
intracellulaire, soit être sécrétées et agir de manière
extracellulaire, afin de produire l'effet thérapeutique recherché.
La
technologie de remplacement des protéines à base d'ARNm présente
plusieurs avantages par rapport aux protéines recombinantes :
•
Pas besoin de développer une procédure de purification des protéines.
Le
développement de protéines recombinantes est une procédure laborieuse
et coûteuse en raison de l'exigence d'un protocole de purification
unique pour chaque protéine. Lors
du remplacement de la protéine à base d'ARNm, la protéine est produite
par le patient, ce qui, selon nous, évite le besoin de purification et
accélère également le développement de médicaments.
•
La protéine a une modification post-traductionnelle appropriée.
Pour fonctionner correctement, la plupart des protéines recombinantes doivent être modifiées après synthèse. Les
protéines produites chez les patients à partir d'ARNm sont plus
susceptibles d'obtenir les modifications correctes que les protéines
recombinantes produites dans des cellules bactériennes ou de mammifères
cultivées.
•
Apport continu
in vivo
de protéine codée.
Les
protéines recombinantes, en particulier celles dont la demi-vie est
courte, peuvent être éliminées très rapidement de l'organisme, ce qui
limite l'effet thérapeutique. Au cours d'une thérapie à base d'ARNm, la protéine thérapeutique codée est produite pendant une durée plus longue (
par exemple
, 10 à 14 jours).
•
Production de protéines intracellulaires.
Les protéines recombinantes ont des effets thérapeutiques intracellulaires limités. En
revanche, les protéines codées par l'ARNm peuvent atteindre n'importe
quel compartiment cellulaire et potentiellement aider à guérir des
maladies où la protéine thérapeutique doit fonctionner dans différents
emplacements subcellulaires, y compris les mitochondries, le noyau ou la
membrane cellulaire.
4. RiboMabs
En bref : notre plateforme RiboMab
•
Concept :
Anticorps codés par l'ARNm et produits chez le patient comme alternative aux anticorps recombinants.
•
Format d'ARNm :
ARNm
modifié par un nucléoside conçu pour une immunogénicité minimale afin
d'éviter la détection immunitaire et permettre la traduction des
anticorps codés dans les cellules.
•
Formulation de livraison d'ARNm :
Diverses
formulations de LNP ciblant le foie, administrées par voie
intraveineuse, pour assurer la disponibilité systémique et la production
prolongée de l'anticorps
in vivo
.
•
Approche de développement :
droits mondiaux ; en propriété exclusive.
•
Candidat principal :
BNT141 dans les tumeurs solides multiples.
Nos produits candidats RiboMab sont conçus pour coder des anticorps sécrétés pour une expression
in vivo
par les cellules du patient. Nous pensons que notre technologie RiboMab représente la prochaine génération de médicaments à base d'anticorps. Les
médicaments à base d'anticorps constituent une classe de premier plan
de produits biologiques pour le traitement de diverses maladies, mais
présentent un certain nombre de limites. Le
développement d'anticorps est actuellement mis au défi par des
procédures exigeantes et coûteuses de production, de purification et de
formulation d'une protéine recombinante, qui, selon nous, entravent le
développement rapide et les tests cliniques de nouveaux médicaments de
cette classe. Les
anticorps protéiques recombinants nécessitent le développement d'une
lignée cellulaire, l'établissement et l'adaptation de procédés de
production, de purification et de tests analytiques. L'ensemble du processus prend généralement 18 à 30 mois pour optimiser, développer et
133
produire les premiers lots cliniques. Certains de ces anticorps sont produits avec de faibles rendements, ce qui les rend impropres à une application thérapeutique.
En
revanche, l'ARNm implique non seulement un processus de fabrication
plus simple et moins coûteux, mais est également efficace dans des
volumes beaucoup plus faibles que ceux nécessaires pour produire des
effets similaires en utilisant des protéines recombinantes. Les RiboMabs fournissent la séquence d'ARNm d'un anticorps et le corps effectue lui-même le travail de production. Cette
simplicité est conçue pour permettre à la fois des temps de
développement plus courts et une plus grande diversité de cibles
médicamenteuses. Pour une production efficace de RiboMab, l'ARNm codant est encapsulé dans des LNP qui délivrent l'ARNm aux cellules hépatiques. Pour
le traitement du cancer, nous nous concentrons sur les antigènes
associés aux tumeurs afin de maintenir les effets indésirables pour les
patients aussi bas que possible. Nous pensons que nous pouvons intégrer n'importe quelle séquence d'anticorps dans notre ARNm codant pour RiboMab. Nous avons démontré la faisabilité de notre technologie RiboMab pour une variété de formats d'anticorps,
Notre technologie RiboMab.
La figure ci-dessus illustre la structure des IgG transcrites
in vitro
(IVT) et des RiboMabs bi-(scFv)2. L'ARNm d'IVT codant pour l'anticorps thérapeutique est encapsulé dans des LNP et injecté par voie intraveineuse à des patients. L'ARNm est délivré au foie où il est traduit en anticorps et sécrété dans la circulation sanguine. Abréviations : A100, queue de poly adénosine ; bi-(scFv)2, fragment variable à chaîne unique bispécifique; C, C-terminal ; CH, domaine lourd constant ; CL, domaine de lumière constante ; IgG, immunoglobuline G ; IVT,
transcrit in vitro ;
L, lieur ; LNP, nanoparticules lipidiques ; m1y, 1-méthylpseudouridine; N, N-terminal; TAA, antigène associé à une tumeur ; VH, domaine lourd variable ; VL, domaine lumineux variable ; UTR, région non traduite.
Nous
pensons que notre large portefeuille de formats d'anticorps nous
permettra de produire des ARNm codant le format d'anticorps approprié
pour le besoin médical de chaque patient et le schéma thérapeutique
souhaité (
par exemple,
monothérapie ou thérapie combinée).
5. RiboCytokines
En bref : notre plateforme RiboCytokine
•
Concept :
Cytokines codées par l'ARNm et produites chez le patient comme alternative aux cytokines recombinantes.
134
•
Format d'ARNm :
ARNm
modifié par un nucléoside conçu pour une immunogénicité minimale afin
d'éviter la détection immunitaire et de permettre la traduction des
cytokines codées dans les cellules.
•
Formulation de livraison d'ARNm :
Diverses
formulations de LNP ciblant le foie, administrées par voie
intraveineuse, pour assurer la disponibilité systémique et la production
prolongée de la cytokine
in vivo
.
•
Approche de développement :
droits mondiaux ; en propriété exclusive.
•
Candidat principal :
BNT151 dans plusieurs tumeurs malignes avancées.
Nos produits candidats RiboCytokine utilisent l'ARNm qui code les cytokines souhaitées pour l'expression
in vivo
par les cellules du patient. Les
cytokines représentent un grand groupe de protéines relativement
petites (<30 kDa) qui régulent une variété de fonctions biologiques
car elles déclenchent la signalisation pour les cellules immunitaires et
non immunitaires. En
particulier, les cytokines jouent un rôle central dans l'orchestration
de l'initiation, de l'exécution et de l'extinction de l'immunité innée
et adaptative contre les agents pathogènes ainsi que les cellules
malignes. En raison de
leur rôle naturel d'immunomodulateurs, les cytokines recombinantes sont
actuellement utilisées pour le traitement d'un certain nombre de
maladies infectieuses, inflammatoires, auto-immunes et malignes. L'un
des défis majeurs associés à l'utilisation thérapeutique des cytokines
concerne leur courte demi-vie sérique et leur faible biodisponibilité. Cela
entrave l'efficacité thérapeutique car cela nécessite des dosages
élevés et fréquents, ce qui entraîne souvent des toxicités limitant la
dose.
Nous
avons développé une nouvelle technologie de plate-forme basée sur
l'ARNm, en propriété exclusive, appelée RiboCytokines, conçue pour
répondre aux limites des cytokines exprimées par recombinaison.
Concept de notre technologie RiboCytokine.
Le
graphique ci-dessus illustre notre technologie RiboCytokine, y compris
l'ARNm formulé dans des LNP et administré par injection, ayant un profil
pharmacocinétique bénéfique.
Notre
plateforme RiboCytokine permet une livraison soutenue des cytokines
codées avec une demi-vie prolongée, notamment grâce à :
•
Utilisation d'ARNm modifié par N1-méthylpseudouridine.
La
N1-méthylpseudouridine en tant qu'analogue nucléosidique empêche la
reconnaissance de l'ARNm par les TLR, évitant ainsi une attaque
immunitaire contre les ribocytokines.
•
Expression ciblée sur le foie.
Les
ribocytokines sont formulées à l'aide d'une technologie
d'administration de LNP cliniquement validée appartenant à Genevant. Les LNP ciblent sélectivement le foie, ce qui entraîne une expression de haut niveau.
135
Nous
pensons qu'en plus d'un profil pharmacocinétique bénéfique, notre
technologie RiboCytokine basée sur l'ARNm présente un certain nombre
d'avantages supplémentaires par rapport aux autres types de thérapies à
base de cytokines :
•
Moins immunogène que les cytokines recombinantes.
L'expression
d'antigènes du soi et étrangers dans le foie est associée à une
tolérance immunitaire due à un microenvironnement anti-inflammatoire
unique. Nous nous
attendons à ce que les RiboCytokines soient moins susceptibles de
déclencher une réponse immunitaire par rapport à leurs homologues
recombinants.
•
Temps de développement plus courts et plus grande diversité.
Le
développement de cytokines recombinantes est un défi en raison des
procédures CMC exigeantes et coûteuses de production, de purification et
de formulation. La
simplicité de notre fabrication d'ARNm permet à la fois des temps de
développement plus courts et une plus grande diversité de cibles
médicamenteuses.
Nous
pensons que notre technologie RiboCytokine est particulièrement bien
adaptée pour identifier des candidats à un traitement combiné avec nos
plateformes propriétaires de cellules CAR-T et d'immunothérapies contre
le cancer.
VIII. Classe de médicaments des thérapies cellulaires
La
reprogrammation sur mesure des lymphocytes T autologues de patients
cancéreux pour reconnaître et attaquer leurs tumeurs est devenue une
innovation médicale disruptive. Le
reciblage des lymphocytes T peut être réalisé via l'introduction de
récepteurs spécifiques à la tumeur dans les lymphocytes T dérivés du
patient. À cette fin, les
lymphocytes T sont principalement modifiés par transfert de gène
rétroviral pour exprimer soit des récepteurs de lymphocytes T, soit des
TCR, soit des récepteurs antigéniques chimériques, soit des CAR. Récemment,
les cellules T exprimant CAR, ou cellules CAR-T, sont devenues la
première thérapie cellulaire T modifiée à obtenir l'approbation de la
FDA pour certaines hémopathies malignes dérivées des cellules B. De
plus, avec notre acquisition de Neon, nous avons récemment acquis une
plateforme de lymphocytes T adoptifs ciblant des néoantigènes
spécifiques aux patients et partagés.
Cette plate-forme utilise un ex vivo propriétaire
processus
de co-culture, NEO-STIM, pour amorcer, activer et développer des
cellules T autologues spécifiques de néoantigènes spécifiques soit pour
un ensemble personnel de néoantigènes pour chaque patient, soit pour un
ensemble de néoantigènes partagés sélectionnés.
A. Cellules CAR-T
En bref : notre plateforme CAR-T
•
Concept :
Thérapie CAR-T de deuxième génération conçue pour pallier les lacunes de la thérapie CAR-T dans les tumeurs solides.
•
Mécanisme :
lymphocytes
T avec des CAR conçus pour cibler des antigènes spécifiques du cancer, y
compris de nouveaux antigènes sélectionnés dans notre bibliothèque
d'antigènes exclusive et administrés avec un rappel immunitaire à base
d'ARNm, que nous appelons CARVac, pour améliorer l'expansion et la
persistance des cellules CAR-T .
•
Approche de développement :
droits mondiaux ; en propriété exclusive.
•
Candidat principal :
BNT211 pour les tumeurs solides multiples.
Les
CAR sont des récepteurs artificiels constitués d'un domaine de
reconnaissance d'antigène dérivé d'un anticorps spécifique de la tumeur
lié aux domaines de signalisation des lymphocytes T intracellulaires. Les
CAR redirigent les cellules T pour éradiquer les tumeurs grâce à la
reconnaissance spécifique des protéines de surface natives exprimées sur
les cellules tumorales d'une manière non restreinte au CMH. Par
conséquent, les cellules CAR-T peuvent être utilisées pour le
traitement de tous les individus dont la tumeur exprime la cible
respective, indépendamment du génotype HLA de l'individu. Les CAR peuvent être utilisés pour la redirection des lymphocytes T CD4+ et CD8+.
136
CAR de deuxième génération.
La
figure ci-dessus illustre la structure de base d'un CAR de deuxième
génération, comme ceux inclus dans nos produits candidats BNT211 et
BNT212.
Bien
que la thérapie CAR-T ait montré de puissantes réponses anti-tumorales
chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B,
l'efficacité clinique dans les tumeurs solides est jusqu'à présent
limitée. Les principaux obstacles à l'application des thérapies CAR-T dans les tumeurs solides sont :
•
Absence de cibles hautement sélectives pour les tumeurs, qui sont nécessaires pour un ciblage sûr et efficace des tumeurs ; et
•
Faible activité anti-tumorale en raison d'une expansion insuffisante des lymphocytes T modifiés.
Nous développons la prochaine génération de thérapies cellulaires T conçues qui :
•
cibler
des antigènes spécifiques de tumeurs nouveaux et connus, y compris des
néo-antigènes mutants, et un large spectre d'antigènes associés à des
tumeurs exprimés dans un large éventail de cancers ; et
•
tirer parti de notre technologie exclusive CARVac pour la
stimulation, l'activation et l'expansion contrôlées in vivo des lymphocytes T modifiés.
Les
puissantes caractéristiques des cellules CAR-T, y compris leur
potentiel à éradiquer les cellules tumorales ciblées en combinaison avec
leur persistance potentiellement à vie chez l'hôte, nécessitent une
sélection minutieuse des cibles. Nous pensons que les caractéristiques essentielles d'un antigène idéal pour l'immunothérapie à base de lymphocytes T sont :
•
Absence d'expression de tout tissu non malin pertinent pour la toxicité, pour prévenir la toxicité hors tumeur/sur la cible ; et
•
Expression
à la surface cellulaire des cellules tumorales à des niveaux suffisants
pour permettre la reconnaissance et la lyse par les cellules CAR-T.
Nous développons des programmes CAR-T ciblant deux membres différents de la famille Claudin, à savoir CLDN6 et CLDN18.2. Les
claudines, ou CLDN, sont des composants centraux des jonctions serrées
qui régulent la fonction de barrière et la polarité des cellules
épithéliales. La plupart
des CLDN sont largement exprimés, tandis que CLDN6 et CLDN18.2 sont
exclusivement exprimés dans différents cancers nécessitant des soins
médicaux élevés. La
perturbation et la dérégulation des molécules des jonctions serrées sont
une caractéristique fréquente des cellules cancéreuses et sont souvent
associées à une transformation maligne et à des métastases et, par
conséquent, à la progression de la maladie.
137
Expansion in vivo
de lymphocytes T modifiés à l'aide d'ARNm formulé de manière liposomale
Outre
le ciblage d'un antigène idéal spécifique à la tumeur, la fréquence et
la persistance des cellules CAR-T chez le patient respectif est un
facteur critique déterminant l'efficacité antitumorale. Une
corrélation positive entre le résultat clinique et la greffe et la
persistance des cellules CAR-T a été démontrée dans plusieurs essais
CAR-T ciblant CD19. Les
deux ont tendance à être beaucoup plus limités dans le cadre d'une
tumeur solide, probablement en raison du manque de cellules
présentatrices d'antigène circulantes, ou APC, telles que les cellules
dendritiques exprimant l'antigène CAR cible.
Pour répondre à ce facteur critique, nous avons développé une approche de stimulation
in vivo
des
cellules CAR-T qui s'appuie sur notre technologie exclusive FixVac pour
l'administration systémique d'ARNm en combinaison avec nos produits
candidats CAR-T. L'administration
intraveineuse d'un FixVac codant pour l'antigène tumoral induit
l'expression de la cible souhaitée sur les cellules présentatrices
d'antigène dans les tissus lymphoïdes secondaires. Le traitement FixVac facilite l' expansion
in vivo
des cellules CAR-T de manière dose-dépendante. De
plus, l'administration répétitive de FixVac entraîne une amélioration
de la persistance des cellules CAR-T ainsi qu'une augmentation de
l'activité anti-tumorale.
Nos immunothérapies cellulaires CAR-T combinées à l' expansion
in vivo médiée par CARVac
.
(A) Les lymphocytes T autologues conçus pour exprimer un CAR sont transférés de manière adoptive chez le patient. (B)
L'ARNm codant pour la cible CAR pleine longueur est complexé avec des
liposomes pour former des lipoplexes ARN-LPX (CARVac). (C)
CARVac administré par voie intraveineuse cible sélectivement les APC
dans les organes lymphoïdes secondaires facilitant l'absorption,
l'expression de l'antigène et la maturation des APC. L'exposition des cellules CAR-T à leur cible entraîne une
expansion in vivo des cellules CAR-T.
(D)
CARVac peut être administré de manière répétitive pour obtenir une
expansion et une persistance contrôlées des cellules CAR-T dans la
fenêtre thérapeutique.
B. Cellules T ciblant les néoantigènes
En bref : notre plateforme de cellules T ciblant les néoantigènes
•
Concept :
Thérapies cellulaires T adoptives ciblant des ensembles personnels ou partagés de néoantigènes du cancer.
•
Mécanisme :
Cellules
T autologues spécifiques des néo-antigènes amorcées, activées et
développées à l'aide d'un protocole exclusif d'induction des cellules T
spécifiques de l'antigène, NEO-STIM, pour cibler soit un ensemble
personnel de néo-antigènes pour chaque patient, soit un ensemble de
néo-antigènes partagés sélectionnés.
•
Approche de développement :
droits mondiaux.
138
•
Candidat principal :
BNT221 pour le mélanome métastatique et d'autres indications potentielles de cancer.
Grâce à notre acquisition de Neon en 2020, nous avons obtenu une plateforme de lymphocytes T ciblant les néoantigènes. Cette
plate-forme peut être utilisée pour développer des produits candidats
dans plusieurs thérapies cellulaires T non conçues et conçues ciblant
les néoantigènes en utilisant deux approches distinctes :
•
Une
approche individualisée permettant des thérapies ciblées sur les
néoantigènes adaptées au profil individuel de la tumeur de chaque
patient.
•
Une
approche néo-antigène partagée permettant des thérapies néo-antigènes
qui ciblent les néo-antigènes prévalents qui sont partagés par des
sous-ensembles de patients ou de types de tumeurs.
Notre
moteur bioinformatique RECON est conçu pour prédire les cibles
néo-antigènes les plus pertinentes sur le plan thérapeutique associées à
la tumeur de chaque patient. Une
prédiction efficace est essentielle car, bien que de nombreuses
mutations dans la tumeur d'un patient conduisent à la production d'une
protéine mutée, toutes les protéines mutées ne conduisent pas à des
cibles néo-antigènes thérapeutiques appropriées. RECON
utilise un certain nombre d'entrées de chaque patient, y compris des
séquences d'ADN provenant d'échantillons de tumeurs et de tissus
normaux, des séquences d'ARN provenant d'échantillons de tumeurs et le
profil spécifique d'allèles du CMH du patient. RECON
traite les données de ces entrées à l'aide d'une combinaison exclusive
d'algorithmes afin de produire une liste prioritaire de peptides ciblant
les néoantigènes qui peuvent être fabriqués pour être utilisés dans des
produits candidats. Après sélection des néoantigènes cibles, notre méthode propriétaire de
La stimulation des lymphocytes T ex vivo
,
que nous appelons NEO-STIM, nous permet d'amorcer, d'activer et
d'étendre directement les lymphocytes T spécifiques de l'antigène.
C. TCR
Le
récepteur des lymphocytes T, ou TCR, fait partie d'une machinerie de
signalisation complexe, qui comprend les chaînes a et ß du TCR
responsables de la reconnaissance de l'antigène, le co-récepteur CD4+ ou
CD8+ et le complexe de transduction du signal CD3. Les
TCR reconnaissent les antigènes présentés à la surface des cellules
sous forme de petits peptides chargés sur les molécules HLA des
patients. Ces peptides sont issus de protéines après dégradation intracellulaire. Contrairement
aux CAR qui reconnaissent uniquement les protéines membranaires
natives, le répertoire d'antigènes cibles TCR appropriés comprend les
TAA et les néo-antigènes mutants.
Notre plateforme de découverte et de validation de TCR
Nous
avons développé une plate-forme technologique intégrée pour
l'identification systématique de TCR fonctionnels et entièrement humains
à partir de cellules T réactives à l'antigène unique. Cette
technologie consiste en une approche exclusive à haut débit pour la
récupération rapide, le clonage et la validation rapide de nouvelles
séquences appariées de récepteurs de lymphocytes T. Notre
approche facilite l'isolement des TCR spécifiques des cellules
tumorales contre plusieurs antigènes et divers allèles HLA de classe I
et II.
Nous
pensons que notre technologie de découverte de TCR a le potentiel de
débloquer un éventail de TCR spécifiques aux patients et aux tumeurs
adaptés à une utilisation clinique. Nous pensons que cette technologie a une utilité potentielle pour :
•
les produits TCR thérapeutiques englobant des TCR uniques pour cibler un antigène spécifique ;
•
un entrepôt de TCR thérapeutiques englobant plusieurs TCR pour cibler un ou plusieurs antigènes tumoraux ; ou alors
•
thérapie
cellulaire T individualisée impliquant l'identification à la demande et
la fabrication en temps opportun de cellules T personnalisées et
modifiées avec des TCR autologues contre des néoépitopes pour un
transfert adoptif.
IX. Classe de médicaments des anticorps
Au
cours des dernières décennies, les anticorps monoclonaux, ou mAbs, sont
passés d'outils scientifiques à de puissantes thérapeutiques humaines. En
tant que l'une des classes de médicaments à la croissance la plus
rapide, à ce jour, des dizaines de mAb ont été approuvés pour traiter
diverses maladies, notamment le cancer, l'inflammation, les maladies
auto-immunes et autres. De
plus, les domaines de liaison à l'antigène identifiés sont également
des éléments fondamentaux pour la construction de nouveaux formats et
formulations thérapeutiques, tels que les cellules CAR-T
, les thérapeutiques bispécifiques et les nanoparticules ciblées.
Nous
avons développé et intégré plusieurs technologies complémentaires
d'anticorps et de protéines mimétiques d'anticorps dans notre
portefeuille global d'approches thérapeutiques.
139
A. Nos immunomodulateurs Checkpoint de nouvelle génération
En bref : nos immunomodulateurs Checkpoint de nouvelle génération
•
Concept :
Anticorps
bispécifiques pour la double immunomodulation, ciblant initialement
4-1BB, un point de contrôle immunitaire qui s'exprime sur les cellules T
et les cellules NK et peut améliorer la prolifération et l'activation
des cellules immunitaires, en combinaison avec une inhibition simultanée
du point de contrôle.
•
Mécanisme :
activation
conditionnelle du point de contrôle 4-1BB uniquement lors de la liaison
simultanée de PD-L1 ou de CD40 (dans le cas de nos candidats initiaux),
évitant potentiellement les toxicités observées lors de tentatives
antérieures d'agonisme 4-1BB en localisant l'activation de 4-1BB au
environnement tumoral.
•
Approche de développement :
partage
des coûts et des bénéfices à 50/50 avec Genmab, combinant nos anticorps
immunostimulateurs et ceux de Genmab et notre vaste expertise en
immunologie avec la
plateforme d'anticorps bispécifiques DuoBody ® de Genmab.
•
Candidat principal :
GEN1046 (BNT311), notre produit candidat PD-L1x4-1BB pour les tumeurs solides multiples.
Suite
au succès des anticorps bloquant les points de contrôle immunitaires
ciblant CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 dans le traitement du cancer, les
approches d'anticorps bispécifiques représentent la prochaine génération
d'immunothérapies émergentes avec le potentiel d'améliorer encore
l'efficacité clinique. En
plus des formats bispécifiques d'engagement des lymphocytes T, qui
redirigent la cytotoxicité des lymphocytes T vers les cellules malignes,
les anticorps bispécifiques peuvent être formatés en immunomodulateurs
ciblés sur la tumeur et en immunomodulateurs doubles. Les
immunomodulateurs ciblés sur la tumeur dirigent une puissante
stimulation immunitaire vers les cellules immunitaires infiltrant la
tumeur, tandis que les immunomodulateurs doubles adressent simultanément
deux cibles immunomodulatrices, entraînant le blocage des cibles
inhibitrices, l'épuisement des cellules suppressives ou l'activation des
cellules immunitaires effectrices.
Nous
développons, en collaboration avec Genmab, des anticorps bispécifiques
qui fonctionnent comme des immunomodulateurs ciblés sur la tumeur et
doubles, en appliquant la technologie exclusive DuoBody
® de Genmab
en combinaison avec notre expertise conjointe en identification de cible et en concept de produit. On
pense que ces immunomodulateurs de point de contrôle de nouvelle
génération induisent une co-stimulation bénéfique, favorisant
l'activation spécifique des lymphocytes T, la survie, la prolifération
et les fonctions effectrices des lymphocytes T. Notre collaboration englobe trois classes potentielles d'anticorps bispécifiques immunothérapeutiques :
• Les molécules
DuoBody
® ciblées sur la tumeur
sont
des anticorps bispécifiques ciblant un antigène spécifique de la tumeur
exprimé par la cellule maligne et un récepteur immunomodulateur exprimé
par les cellules immunitaires infiltrant la tumeur. Cela
devrait induire une activation puissante des cellules immunitaires
effectrices spécifiques à la tumeur avec un risque réduit d'événements
indésirables liés au système immunitaire.
• Les molécules
Cis-activatrices DuoBody
®
sont des anticorps bispécifiques qui lient deux cibles immunomodulatrices distinctes présentées sur la même cellule. Ces
cibles sont spécifiquement exprimées sur les cellules immunitaires
activées dans le but de stimuler les réponses immunitaires existantes
par des effets additifs ou synergiques de la double immunomodulation.
• Les molécules
DuoBody
® trans-activatrices
sont
des anticorps bispécifiques qui lient deux cibles immunomodulatrices
distinctes exprimées sur deux sous-ensembles cellulaires distincts. En
ciblant simultanément, par exemple, les cellules immunitaires
effectrices et les cellules présentatrices d'antigène, on pense que ces
composés amplifient le processus d'amorçage des cellules immunitaires et
augmentent les réponses effectrices ultérieures.
140
Immunomodulateurs de point de contrôle de nouvelle génération.
Notre
collaboration avec Genmab inclut potentiellement des anticorps
bispécifiques de trois classes différentes : les anticorps
trans-activateurs, cis-activateurs et ciblant les tumeurs.
X. Classe de médicaments immunomodulateurs à petites molécules
En bref : Immunomodulateurs à petites molécules
•
Concept :
Thérapies
à petites molécules, avec un accent particulier sur les TLR, qui
peuvent être utilisées en synergie avec d'autres thérapies
anticancéreuses, y compris d'autres produits candidats de notre
portefeuille.
•
Approche de développement :
droits mondiaux ; en propriété exclusive.
•
Candidat principal :
BNT411,
notre produit candidat agoniste du TLR7 destiné à être utilisé en
monothérapie ou en association avec une chimiothérapie et/ou des
inhibiteurs de point de contrôle.
Les
thérapies anticancéreuses à petites molécules peuvent être utilisées
pour réguler la croissance du cancer, arrêter la formation de vaisseaux
sanguins dans les tumeurs, délivrer des toxines aux cellules cancéreuses
et marquer les cellules cancéreuses en vue de leur destruction par le
système immunitaire. Contrairement
aux thérapies anticancéreuses à base d'anticorps plus larges, les
composés à petites molécules sont souvent développés pour des cibles
situées dans les cellules, car ils peuvent pénétrer plus facilement dans
les cellules en raison de leurs propriétés physiques et de leur faible
poids moléculaire. Les
petites molécules ont également souvent d'autres avantages intrinsèques,
notamment une facilité et un coût de production relatifs par rapport à
des composés plus gros, ainsi qu'un potentiel d'administration orale
plus fréquent aux patients. Ils
peuvent également souvent être utilisés en synergie en combinaison avec
d'autres agents thérapeutiques tels que l'ARNm, les inhibiteurs de
points de contrôle, la radiothérapie et la chimiothérapie.
Notre
classe de produits à petites molécules immunomodulatrices se concentre
sur une gamme de cibles endosomales et intracellulaires connues pour
stimuler l'activité d'un large éventail de cellules immunitaires. Nous
mettons un accent particulier sur les TLR, une famille de récepteurs de
reconnaissance de formes qui fonctionnent comme des capteurs primaires
du système immunitaire inné pour reconnaître les agents pathogènes. Nous
pensons que les TLR représentent une classe cible prometteuse pour
l'immunothérapie du cancer, en particulier pour la reprogrammation
inflammatoire du microenvironnement tumoral. Dans
de nombreux cancers, les tumeurs sont protégées par un environnement
anti-inflammatoire, ce qui réduit la capacité du système immunitaire à
attaquer les cellules cancéreuses. Les
agonistes de TLR7 sont capables d'initier une réponse immunitaire
cellulaire directe, par exemple en activant les cellules dendritiques
immatures, les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules NK, ainsi
que la stimulation de la libération de molécules signal telles que les
cytokines et les chimiokines, notamment l'IFN-a et l'IP-10, qui peuvent
être dirigées contre les cellules tumorales. L'activation
du système immunitaire inné et adaptatif et la libération de cytokines
et de chimiokines, par exemple par notre petite molécule agoniste TLR7,
entraînent une puissante stimulation des cellules T spécifiques de
l'antigène, des cellules B et des cellules immunitaires innées telles
que les cellules NK et les macrophages. .
Nous
nous concentrons initialement sur les produits candidats à petites
molécules qui activent le système immunitaire inné et adaptatif via TLR7
et sont conçus pour être utilisés en association avec des agents
chimiothérapeutiques ainsi que des inhibiteurs de points de contrôle.
141
XI. Ventes, marketing et distribution
Notre
organisation commerciale se concentre sur le soutien des ventes de
notre vaccin COVID-19 en Allemagne et sur certains marchés où il est
approuvé ou autorisé. Nos
organisations de vente et de marketing sont chargées de promouvoir nos
produits auprès des prestataires de soins de santé et de fournir des
informations aux parties prenantes, y compris les organisations
gouvernementales, dans les pays où nous avons l'autorisation de vendre
le vaccin. Notre
organisation commerciale est également chargée de préparer et d'obtenir
le remboursement des tiers payeurs, y compris les organisations
gouvernementales, pour notre vaccin COVID-19 et aura les mêmes
responsabilités pour nos produits candidats en oncologie au stade
clinique, s'ils sont approuvés.
Notre
équipe commerciale allemande est composée d'un petit nombre de
personnes pour soutenir la commercialisation de notre vaccin COVID-19. Nous
concentrons nos efforts de marketing et de vente en Allemagne sur tous
les médecins et professionnels de la santé impliqués dans les efforts de
vaccination contre le COVID-19.
Les
modèles de commercialisation dans les pays où nous avons le droit de
commercialiser sont ajustés en fonction des accords de commercialisation
respectifs avec nos collaborateurs ainsi que de la nature des accords
d'approvisionnement avec les gouvernements pour notre vaccin COVID-19.
XII. Fabrication
Nous
construisons une société de biotechnologie entièrement intégrée, avec
des opérations allant de la recherche au développement clinique, et de
la fabrication aux ventes et au marketing. Nous
exploitons quatre installations de fabrication certifiées GMP en
Allemagne, où nous fabriquons des thérapies par ARNm et des thérapies
cellulaires conçues pour notre propre pipeline et pour des clients
externes, y compris une installation de fabrication de pointe,
multiplateforme et certifiée GMP située dans un parc industriel des
sciences de la vie à Marburg, en Allemagne, que nous avons acquis en
octobre 2020 auprès de Novartis AG pour augmenter la capacité de
fabrication de notre vaccin COVID-19 pour un approvisionnement
commercial à partir de 2021. Nous exploitons également une cinquième
installation en Allemagne où nous fabriquons des peptides personnalisés
pour soutenir nos vastes activités d'immunomonitoring dans le cadre de
nos programmes de développement.
Nous
avons élargi notre capacité à produire et à fournir des médicaments
pour soutenir le développement clinique de nos produits candidats et de
ceux de nos collaborateurs. À ce jour, nous avons fabriqué environ 1 000 lots de substances médicamenteuses dans nos installations de fabrication.
Notre
approche a consisté à renforcer de manière proactive les capacités en
prévision de la demande de la recherche et du développement internes,
ainsi que de nos collaborateurs. Nous
l'avons fait en continuant à faire des investissements importants dans
l'infrastructure de fabrication et en élargissant de plus en plus notre
capacité à fabriquer de l'ARNm, des vecteurs viraux, des produits
cellulaires et des peptides. Nous
pensons que le développement et l'optimisation de nos processus de
fabrication parallèlement au développement de médicaments sont
essentiels à notre succès. Nous
avons également collaboré avec Siemens pour développer un processus de
production entièrement automatisée et à la demande de thérapies par
ARNm.
A.
Opérations de
fabrication
Vaccin contre le covid19.
Notre
site de fabrication récemment acquis à Marburg a été approuvé par l'EMA
pour la fabrication du médicament COVID-19 en mars 2021. Cette
approbation en fait l'un des plus grands sites de fabrication d'ARNm au
monde aux côtés de deux de nos installations GMP existantes, qui
produisent actuellement le COVID-19. -19 candidats vaccins pour essais
cliniques. Marburg a
atteint une capacité annuelle de plus d'un milliard de doses de
substance médicamenteuse à base d'ARNm en 2021. Pour 2022, nous
prévoyons d'étendre la capacité jusqu'à 3 milliards de doses de
substance médicamenteuse à base d'ARNm. Les
premiers vaccins fabriqués sur le site de Marburg ont été livrés en
avril 2021. Nous nous appuyons sur un réseau de sous-traitants pour
fournir la substance médicamenteuse, le conjugué médicamenteux, le
produit médicamenteux et les services de remplissage et de finition pour
permettre la production. À la mi-mars 2022, nous avons signé des commandes pour 2. 4
milliards de doses de vaccin pour 2022 et déjà plus de 500 millions de
doses contractées pour 2023, sur la base des accords d'approvisionnement
existants avec les gouvernements du monde entier. Des discussions pour des engagements de doses supplémentaires sont en cours. À
la fin de 2021, nous et Pfizer avons fourni plus de 2,6 milliards de
doses de notre vaccin COVID-19, dont plus d'un milliard de doses à des
pays à revenu faible ou intermédiaire, à plus de
165
pays et régions du monde. Cette
estimation est basée sur les six sites de fabrication BioNTech et
Pfizer produisant le vaccin, l'étiquette mise à jour autorisant six
doses par flacon et les améliorations et l'expansion continues des
processus dans nos installations actuelles. Cela
dépend en outre du fait que nous concluons des contrats avec davantage
de fournisseurs et de fabricants sous contrat externes pour étendre la
TNL et la capacité de remplissage et de finition.
142
Le
site de Marburg contient environ 100 000 pieds carrés de laboratoires
et de bureaux, dont 50 000 pieds carrés d'installations GMP et emploie
actuellement plus de 400 personnes. Nous
prévoyons de fabriquer d'autres candidats-médicaments thérapeutiques et
vaccinaux à l'usine, tels que d'autres vaccins ARNm et
candidats-produits anticorps pour soutenir le développement de notre
portefeuille de produits. Le
site est également entièrement équipé pour accueillir des laboratoires
de culture cellulaire et produire des vecteurs viraux, avec un potentiel
supplémentaire de croissance et d'expansion à long terme.
ARNm
. Nous
pensons que la mise à l'échelle de la fabrication d'ARNm peut être
mieux exécutée dans le cadre d'une approche de fabrication exclusive, et
non dans le cadre d'une stratégie d'externalisation. Nous
pensons que cette approche nous permet de garder le contrôle de nos
processus exclusifs et nous donne la flexibilité dont nous avons besoin
pour programmer la production par lots de nos substances médicamenteuses
afin de correspondre à nos plans de développement à mesure qu'ils
évoluent. Notre
fabrication d'ARNm est actuellement effectuée dans notre usine BioNTech
IMFS interne, dans notre usine BioNTech East Wing et dans notre usine de
Marburg. L'installation de l'aile est est dédiée à la fabrication d'iNeST (produit fini) et d'ARNm en vrac. Notre
processus de fabrication d'ARNm implique une production standardisée de
toutes les constructions d'ARNm et des restrictions minimales dans la
longueur des constructions. Nous avons la capacité d'entreprendre la filtration stérile et le remplissage final jusqu'à 1, 200 flacons de différentes tailles dans l'EastWing et environ 7000 flacons à l'IMfS. Les tailles de lots vont de quelques milligrammes pour des applications individualisées (
c'est-à- dire
iNeST) à 10 g pour les applications d'ARNm standard ( c'est-à
-dire
FixVac, immunothérapies intratumorales et maladies infectieuses), et jusqu'à 360 g de lots pour le COVID-19. En 2022, nous augmenterons encore la taille des lots.
À ce jour, nous avons produit plus de 1 000 lots de substance médicamenteuse à base d'ARNm pour soutenir nos études. Nous
disposons actuellement d'une infrastructure capable de produire plus de
100 lots de substance médicamenteuse à ARNm et de produit
pharmaceutique formulé par mois avec un délai d'environ 30 à 40 jours
entre l'identification de la séquence et la libération du produit. Nous
pensons que nous avons actuellement la capacité de répondre aux besoins
de nos produits candidats dans les essais cliniques jusqu'à
l'enregistrement.
Ces
dernières années, nous avons réussi à réduire le temps nécessaire pour
administrer une immunothérapie individualisée aux patients. En
2014, il nous a fallu plus de trois mois pour fabriquer manuellement et
délivrer des immunothérapies individualisées aux patients. Depuis
décembre 2017, avec la mise en place de la fabrication semi-automatique
GMP en collaboration avec Siemens, nous fabriquons et livrons
systématiquement des immunothérapies individualisées en moins de six
semaines. Cette avancée
représente un progrès significatif vers notre objectif de délai de
fabrication commerciale de moins de 28 jours et nous avons déjà démontré
<30 jours en 2021. Nous prévoyons de continuer à développer des
améliorations de processus supplémentaires, ce qui, selon nous, réduira
encore nos délais d'exécution à mesure que nous progressons. par le
développement clinique.
Produits de thérapie cellulaire
. Nous avons des capacités de bout en bout et plus de 20 ans d'expérience dans la fabrication de produits de thérapie cellulaire. Notre
processus de fabrication de produits cellulaires implique l'isolement
de cellules humaines primaires et de sous-populations, y compris les
cellules CD34+ et CD3+. Nous
nous engageons dans la culture, l'expansion et la modification
génétique de cellules humaines primaires ainsi que de lignées
cellulaires de mammifères. Nos
processus incluent la production de vecteurs pour la transfection de
cellules avec des CAR, la banque de cellules et la cryoconservation.
Nous
avons mis en place une large gamme de tests de contrôle qualité pour la
caractérisation des produits de thérapie cellulaire qui nous permettent
de certifier les produits pharmaceutiques fabriqués dans des délais
courts. Nous sommes un leader dans la production de vecteurs rétroviraux gamma. À ce jour, nous avons produit plus de 50 produits de thérapie cellulaire différents.
Peptides.
Notre
activité de synthèse de peptides sur mesure a développé des
technologies uniques pour produire plusieurs millions de peptides au
cours des trois dernières années afin de soutenir notre pipeline
clinique en pleine croissance. Celles-ci
incluent la fabrication rapide à petite échelle de peptides pour la
découverte de cibles et d'épitopes ainsi que pour la caractérisation de
néoépitopes et la production de puces à haute teneur. Il
est important de synthétiser des peptides hautement purifiés afin
d'éviter les faux positifs en immunomonitoring dans nos essais
d'immunothérapie par ARNm. Nous utilisons également ces peptides comme matière première dans nos thérapies cellulaires modifiées. Nous
avons développé un savoir-faire pour produire des pools de peptides
hautement complexes et purifiés qui consistent en des peptides se
chevauchant couvrant des antigènes entiers ou des néoépitopes. Nous prévoyons d'établir une nouvelle usine de production, qui doublera à peu près notre capacité actuelle.
B. Installations de fabrication
En plus de notre site de Marburg, nous exploitons quatre autres sites de fabrication et de conditionnement en Allemagne. Dans
ces installations, nous fabriquons et conditionnons des ARNm
individualisés, des ARNm en vrac, des vecteurs rétroviraux, des produits
cellulaires et des peptides. À
Mayence, nous construisons actuellement une autre installation pour la
fabrication d'iNeST à l'échelle commerciale, qui devrait être qualifiée
en 2023 et approvisionnera les marchés principalement en Europe et aux
États-Unis.
143
BioNTech IMFS
. Nos
opérations de fabrication de vecteurs rétroviraux, de produits de
thérapie cellulaire et d'ARNm sont hébergées dans notre filiale en
propriété exclusive, BioNTech IMFS. Fondée en 1997, BioNTech IMFS est spécialisée dans les services aux approches thérapeutiques innovantes. En
2009, BioNTech IMFS est devenue notre filiale en propriété exclusive,
nous donnant accès à des plateformes synergiques et à une expertise
complémentaire pour les services de développement, de test et de
fabrication. BioNTech IMFS
et ses prédécesseurs disposent de capacités de fabrication de thérapies
cellulaires et géniques certifiées GMP depuis 1999 et ont obtenu
l'autorisation de fabrication GMP pour la production d'ARNm en 2011. En
2017, BioNTech IMFS a commencé la fabrication automatisée du produit
candidat iNeST et est entré dans son premier approvisionnement
commercial contrat pour les vecteurs rétroviraux. Située près de Mayence, l'installation BioNTech IMFS occupe plus de 30 000 pieds carrés.
Fabrication clinique BioNTech iNeST (Aile Est)
. Nous
dédions notre usine de fabrication certifiée GMP à notre siège social à
Mayence, en Allemagne, à la production d'immunothérapies iNeST. En
2015, notre filiale en propriété exclusive, BioNTech RNA
Pharmaceuticals GmbH, ou BioNTech RNA, et Siemens ont annoncé une
collaboration pour le développement d'un site de production automatisé,
sans papier et numérisé d'ARNm individualisé. Nous
avons obtenu notre autorisation de fabrication GMP pour la production
d'iNeST dans notre usine de l'aile est en juin 2018 et y avons lancé
notre premier médicament le mois suivant.
Cette
installation contient environ 17 000 pieds carrés d'espace de
laboratoire et de bureaux, dont 4 300 pieds carrés d'installations GMP. Environ 200 membres du personnel sont employés dans cette installation et l'exploitent sept jours par semaine. Au
cours de sa première année d'exploitation, l'installation a fabriqué et
libéré plus de 250 lots d'ARNm et a, depuis sa création, fabriqué et
libéré plus de 1 000 lots d'ARNm.
Fabrication clinique BioNTech.
Notre
usine de fabrication certifiée GMP située à Kupferbergterrasse,
Mayence, en Allemagne, est autorisée à effectuer l'emballage secondaire,
l'étiquetage, le stockage et la libération des lots de médicaments
expérimentaux emballés primaires. Cette
installation contient environ 11 500 pieds carrés d'espace de
laboratoire et de bureaux, dont 1 250 pieds carrés d'installations GMP.
JPT.
JPT,
notre usine de fabrication de peptides, a été créée en 2004 et est
devenue une filiale en propriété exclusive de BioNTech en 2008. JPT est
située à Berlin, en Allemagne, et occupe plus de 16 000 pieds carrés de
salles blanches, de laboratoires et de bureaux.
Installation de fabrication clinique de Gaithersburg.
En
août 2021, nous avons acquis la plate-forme de R&D sur les
récepteurs des lymphocytes T néoantigènes de tumeur solide et les actifs
et les baux de l'installation de fabrication clinique à Gaithersburg,
MD, auprès de Kite, une société de Gilead Sciences, Inc.. L'acquisition
renforce le portefeuille de thérapies cellulaires de BioNTech en
accélérant le programme de recherche et de développement sur la thérapie
cellulaire individualisée des tumeurs solides Neoantigen TCR. Il
élargit également les capacités de thérapie cellulaire et l'empreinte
de fabrication de la société en Amérique du Nord, en s'appuyant sur son
acquisition de Neon Therapeutics en 2020.
Nous
et Pfizer étendons également nos capacités de fabrication mondiales
avec des solutions régionales en Afrique et en Amérique latine. Cela
inclut la lettre d'intention que nous avons signée avec Eurofarma
Laboratorios au Brésil pour fabriquer notre vaccin COVID-19. Selon
l'accord, Eurofarma obtiendra des produits pharmaceutiques auprès
d'installations aux États-Unis et la fabrication des doses finies
devrait commencer en 2022. À pleine capacité opérationnelle, la
production annuelle devrait dépasser 100 millions de doses finies par
an. BioVac (Afrique du Sud) doit commencer la fabrication (remplissage et finition) de jusqu'à 100 millions de doses par an en 2022.
De
plus, en 2021, nous avons signé un protocole d'accord avec le
gouvernement rwandais et l'Institut Pasteur de Dakar et annoncé notre
intention de commencer la construction à la mi-2022 du premier site de
fabrication modulaire de pointe pour les vaccins à base d'ARNm. dans
l'Union Africaine. Nous
pensons que cette installation peut devenir un nœud dans un réseau de
fabrication africain décentralisé et robuste de bout en bout pour
fournir un approvisionnement durable en vaccins sur le continent
africain. La mise en place
de ce réseau régional devrait permettre une capacité de fabrication
annuelle de plusieurs centaines de millions de doses de vaccin à ARNm.
En
février 2022, BioNTech a annoncé sa solution de fabrication clé en
main, nommée "BioNTainer, qui est conçue pour permettre la production
évolutive de vaccins prophylactiques à ARNm en vrac. La nouvelle
approche utilise une unité de fabrication modulaire composée de
conteneurs de fabrication à la pointe de la technologie. BioNTainers
sera équipé pour fabriquer une gamme de vaccins prophylactiques à base
d'ARNm, qui peuvent être ciblés sur les besoins locaux en matière de
maladies infectieuses.
144
L'installation
de fabrication d'ARNm dans l'Union africaine devrait démarrer à la
mi-2022 et le premier BioNTainer devrait arriver en Afrique au second
semestre 2022.
C. Autres certifications
BioNTech
Diagnostics dispose d'un système de gestion de la qualité certifié
selon la norme ISO 13485:2016 et JPT maintient un système de gestion de
la qualité certifié ISO 9001:2015 pour permettre la production de
diagnostics compagnons européens marqués CE.
D. Assurance qualité
Nous avons mis en place et maintenons plusieurs systèmes d'assurance qualité. BioNTech
IMFS, BioNTech Clinical Manufacturing et BioNTech iNeST Clinical
Manufacturing ont mis en place des systèmes d'assurance qualité
certifiés GMP. BioNTech
Diagnostics dispose d'un système de gestion de la qualité certifié selon
la norme ISO 13485:2016 et JPT maintient un système de gestion de la
qualité certifié ISO 9001:2015.
XIII. Collaborations avec des tiers
Nous
avons noué des collaborations productives avec des sociétés
pharmaceutiques et des instituts de recherche universitaires disposant
d'une expertise et de ressources dans le domaine dans le but de faire
progresser et d'accélérer nos programmes de découverte et de
développement en oncologie, et également de tirer parti de nos classes
de médicaments dans des indications de maladies supplémentaires tout en
minimisant nos coûts supplémentaires.
Nos collaborations incluent :
•
Pfizer
pour notre COVID-19 et la grippe, qui tirent parti de la technologie de
notre plateforme basée sur l'ARNm des maladies infectieuses ;
•
Fosun Pharma pour notre programme de vaccination contre le COVID-19 ;
•
Genentech pour notre plateforme iNeST dans notre classe de médicaments ARNm ;
•
Sanofi pour notre plateforme de thérapie intratumorale dans notre classe de médicaments ARNm ; et
•
Genmab pour notre plate-forme d'immunomodulateurs de point de contrôle de nouvelle génération dans notre classe d'anticorps.
Nous
possédons entièrement ou conservons des droits significatifs sur tous
nos programmes de stade clinique, soit sous la forme d'une part globale
des bénéfices et de droits de co-commercialisation avec nos
collaborateurs sur certains marchés, soit de redevances et d'étapes
importantes. Nous
prévoyons de continuer à identifier des collaborateurs potentiels qui
peuvent apporter des ressources et des idées significatives à nos
programmes et nous permettre d'étendre plus rapidement notre impact à
des populations de patients plus larges.
A. Collaboration Pfizer-COVID-19
Le
9 avril 2020, à compter du 17 mars 2020, nous avons conclu un accord de
collaboration avec Pfizer pour la recherche et le développement de
compositions immunogènes comprenant de l'ARN codant pour un polypeptide
SARS-CoV-2 ou un fragment de celui-ci pour la prophylaxie contre le
SARS-CoV- 2 chez l'homme, que nous appelons le Pfizer Corona Field. Le
29 janvier 2021, à compter du 17 mars 2020, nous avons conclu un accord
de collaboration modifié et reformulé avec Pfizer pour la recherche, le
développement et la commercialisation de compositions immunogènes
comprenant de l'ARN dans le Pfizer Corona Field, que nous appelons le
Pfizer Accord.
Nous
et Pfizer avons convenu de collaborer à la recherche, au développement
et à la commercialisation dans le Pfizer Corona Field dans le monde
entier (à l'exclusion du territoire de collaboration Fosun), que nous
appelons le territoire de collaboration Pfizer. Les détails de ces activités sont définis dans un plan de recherche et de développement régi par un comité directeur conjoint. Chaque
partie supporte ses propres coûts de personnel et d'investissement,
mais les parties partageront équitablement les coûts de toutes les
autres activités de développement convenues (y compris les coûts de
fabrication du matériel à utiliser dans les essais cliniques). Chaque
partie cherchera, de bonne foi, un financement auprès de fonds
gouvernementaux, d'organisations non gouvernementales et d'autres
organisations tierces pour soutenir ses activités de recherche et de
développement. En vertu de l'accord Pfizer,
145
BioNTech
ne peut commercialiser le vaccin qu'en Allemagne et en Turquie
(collectivement appelés le territoire de commercialisation de BioNTech,
qui est un sous-ensemble du territoire de collaboration Pfizer). Nous
avons la possibilité de refuser la commercialisation du vaccin en
Allemagne et/ou en Turquie, après quoi ces pays feront partie du
territoire de commercialisation Pfizer du territoire de collaboration
Pfizer.
Pfizer a le droit de commercialiser tout vaccin COVID-19 approuvé dans le reste du territoire de collaboration Pfizer. Sur
une base pays par pays en ce qui concerne les Émirats arabes unis,
l'Asie du Sud-Est et certains pays en développement, si nous obtenons un
financement d'une organisation tierce qui nous oblige à commercialiser
un vaccin approuvé dans ce pays, nous sommes obligés de demander par
écrit à Pfizer une décision quant à savoir si Pfizer souhaite
commercialiser ou distribuer ce vaccin dans ce pays conformément aux
exigences convenues avec le bailleur de fonds tiers. Si
Pfizer choisit de ne pas commercialiser le vaccin dans ce pays, ce pays
fera alors partie du territoire de commercialisation de BioNTech.
Si
notre accord de collaboration avec Fosun expire ou est autrement
résilié pour quelque raison que ce soit, entre nous et tout groupe
pharmaceutique international dont le siège se trouve en dehors de la
Chine, nous avons accordé à Pfizer un droit de première négociation pour
étendre le territoire de commercialisation de Pfizer afin d'inclure le
territoire de Fosun. Voir « Collaboration Fosun-COVID-19 » ci-dessous pour plus d'informations sur l'accord Fosun.
Nous et Pfizer partagerons les responsabilités de fabrication et de fourniture d'un vaccin COVID-19 approuvé. Si
l'approvisionnement est insuffisant pour satisfaire la totalité de la
demande d'un vaccin dans le Territoire de collaboration Pfizer, nous et
Pfizer avons convenu de déterminer d'un commun accord l'allocation des
fournitures sur une base juste et équitable, sous réserve également de
toute loi applicable, des contrôles à l'exportation, et en tenant compte
des obligations d'approvisionnement gouvernementales ou des obligations
d'approvisionnement incluses dans tout accord conclu avec un organisme
de financement tiers.
En
vertu de l'accord Pfizer, nous avons accordé à Pfizer une licence
exclusive pouvant faire l'objet d'une sous-licence dans le territoire de
collaboration Pfizer sous certaines de nos propriétés intellectuelles, y
compris nos brevets et notre savoir-faire, concernant l'ARN d'uridine,
l'ARN modifié et les réplicons dans le champ Pfizer Corona ainsi que
certaines propriétés intellectuelles que nous avons concédées sous
licence à des tiers, pour utiliser, rechercher, développer, fabriquer,
commercialiser et autrement exploiter des candidats et des produits
sélectionnés dans le cadre de l'accord Pfizer. Nous
nous engageons à maintenir pleinement en vigueur toutes les licences de
propriété intellectuelle que nous détenons au moment où nous avons
conclu le Contrat Pfizer et à ne pas modifier ou amender une telle
licence d'une manière qui porterait atteinte à l'un des droits accordés à
Pfizer en vertu du Contrat Pfizer. . Nous
sommes tenus d'informer Pfizer de toute violation de nos licences
actuelles et pouvons être tenus de prendre des mesures pour maintenir
l'accès de Pfizer à toute propriété intellectuelle concédée sous ces
licences. En vertu de
l'accord Pfizer, nous sommes tenus d'indemniser Pfizer en cas de
réclamations pour contrefaçon de brevet que Pfizer choisit de contrôler.
Pendant
la durée de l'accord Pfizer et une certaine période par la suite, nous
et Pfizer nous sommes engagés à ne pas rechercher, développer,
fabriquer, commercialiser ou autrement exploiter des compositions
immunogènes comprenant de l'ARN dans le Pfizer Corona Field, ou
exploiter des candidats vaccins ou des produits développés dans le cadre
de l'accord pour toute utilisation, autre qu'en vertu de l'accord
Pfizer, à condition, toutefois, que Pfizer ait le droit de travailler en
tant que fabricant sous contrat pour un tiers et que Pfizer ne soit pas
empêché d'acquérir un tiers ou d'être acquis par un tiers partie qui,
au moment de l'acquisition, est active dans le développement ou la
commercialisation d'une composition immunogène comprenant de l'ARNm dans
le Pfizer Corona Field.
Le
9 avril 2020, Pfizer a également souscrit pour 113 millions de dollars
de nos actions ordinaires dans le cadre d'un accord d'investissement
distinct. De plus, dans le
cadre de l'accord Pfizer, Pfizer a effectué un paiement initial de 72
millions de dollars et a accepté d'effectuer des paiements potentiels
pouvant atteindre 563 millions de dollars une fois les étapes
réglementaires et commerciales atteintes. Nous et Pfizer avons convenu de partager les coûts de développement à parts égales. Nous
et Pfizer partagerons équitablement les bénéfices bruts de la
commercialisation d'un vaccin, ainsi que les frais d'expédition. L'accord
Pfizer se poursuit tant qu'au moins un vaccin est développé pour être
utilisé dans le territoire de collaboration Pfizer ou qu'un vaccin est
commercialisé n'importe où dans le territoire de collaboration Pfizer. En plus des droits de résiliation accordés à chaque partie en cas de manquement grave non corrigé de l'autre partie,
B. Collaboration Fosun-COVID-19
146
Le
13 mars 2020, nous avons conclu un accord de développement et de
licence avec Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development, Co.,
Ltd, ou Fosun Pharma, pour le développement et la commercialisation en
Chine continentale, région administrative spéciale de Hong Kong, ou RAS,
Macao RAS et dans la région de Taiwan, ou collectivement le Fosun
Collaboration Territory, de compositions immunogènes générées par
BioNTech et comprenant de l'ARN d'uridine, de l'ARN modifié et/ou une
technologie de réplicon pour la prophylaxie contre le SARS-CoV-2 chez
l'homme. Nous appelons cet accord l'Accord Fosun.
Les
détails des activités de développement à entreprendre par Fosun Pharma
doivent être définis dans un plan de développement supervisé par un
comité de pilotage conjoint. Les activités de développement de Fosun Pharma doivent être entreprises à ses frais et dépens. Fosun
Pharma a la seule responsabilité de préparer, d'obtenir et de maintenir
les approbations réglementaires pour les vaccins candidats sur le
territoire de Fosun. Nous avons convenu d'apporter à Fosun Pharma une assistance raisonnable sur les aspects réglementaires de ces activités.
Fosun
Pharma a la responsabilité, l'autorité et le contrôle exclusifs de la
commercialisation d'un vaccin candidat dans le territoire de la
collaboration Fosun, mais doit déployer des efforts commercialement
raisonnables pour le faire conformément à un plan de commercialisation
convenu, y compris en lançant un produit vaccinal dans la collaboration
Fosun Territoire dans les trois mois suivant la réception de
l'autorisation de mise sur le marché, à condition que des quantités
suffisantes de vaccin aient été livrées.
Nous
nous réservons le droit exclusif de fabriquer (ou de faire fabriquer)
et de fournir tous les vaccins candidats et produits à des fins de
développement et de vente commerciale sur le territoire de Fosun. Nous
avons convenu de fabriquer et de fournir toutes les quantités de
vaccins à partir d'une usine de fabrication d'ARN certifiée GMP. En
contrepartie de la fourniture du vaccin, Fosun Pharma nous remboursera
nos coûts de fabrication plus des frais administratifs compris entre 10
et 19 %.
En
vertu de l'accord Fosun, nous avons accordé à Fosun Pharma une licence
exclusive sur certaines de nos propriétés intellectuelles détenues ou
sous licence, y compris nos brevets relatifs aux réplicons, à l'ARN
d'uridine et à l'ARN modifié et à d'autres technologies d'ARNm ou à un
vaccin pour utiliser, développer, commercialiser et autrement exploiter
les vaccins candidats dans le territoire de Fosun. En
cas d'échec du développement d'un vaccin, nous avons convenu d'accorder
à Fosun Pharma un droit de première négociation sur un vaccin compétent
distinct pour la prophylaxie du COVID-19 dans le Territoire de
Collaboration Fosun.
En
contrepartie des droits accordés à Fosun Pharma en vertu de l'accord
Fosun, Fosun Pharma a souscrit pour 50 millions de dollars de nos
actions ordinaires dans le cadre d'un accord d'investissement distinct. En
outre, dans le cadre de l'accord Fosun, Fosun Pharma a effectué un
paiement initial de 1 million de dollars et a accepté des paiements
potentiels allant jusqu'à 14 millions de dollars lors de la réalisation
d'étapes de développement et réglementaires spécifiées et jusqu'à 70
millions de dollars lors de la réalisation d'étapes de vente spécifiées.
Fosun Pharma a en outre
accepté de nous verser un taux de redevance compris entre 30 et 50 % de
ses bénéfices sur les ventes nettes d'un vaccin, s'il est approuvé,
pendant une période de 15 ans à compter du lancement de ce vaccin sur le
territoire de Fosun.
L'accord Fosun prend fin à l'expiration de la durée des redevances. Fosun Pharma peut choisir de continuer à payer des redevances et de prolonger l'accord et ses droits en vertu de celui-ci. En
plus des droits de résiliation accordés à chaque partie en cas de
manquement grave non corrigé ou d'insolvabilité de l'autre partie, Fosun
Pharma peut résilier l'accord, en totalité, pour des raisons de
commodité et avec ou sans motif à tout moment moyennant un préavis écrit
de 180 jours. Si l'accord est résilié par Fosun Pharma pour un motif valable, les licences de Fosun Pharma survivent,
Pendant
la durée de l'accord Fosun, nous nous sommes engagés à ne pas
développer ou commercialiser le même vaccin candidat ou vaccin dans le
territoire de collaboration Fosun et à ne pas concéder sous licence la
propriété intellectuelle sous licence à un tiers.
C. Collaboration Genentech-iNeST
Accord de collaboration
Le
20 septembre 2016, nous et BioNTech RNA avons conclu un accord de
collaboration avec Genentech et F. Hoffman-La Roche Ltd, que, tel que
modifié le 1er juin 2018 et le 6 décembre 2019, nous appelons l'accord
de collaboration Genentech, pour rechercher, développer, fabriquer et
commercialiser conjointement certains produits pharmaceutiques
comprenant des ARN néoépitopes, ou les produits de la collaboration
Genentech, qui incluent nos candidats au développement iNeST,
147
pour toute utilisation dans le monde entier. Dans
le cadre de l'accord de collaboration Genentech, nous et Genentech
avons convenu d'effectuer des recherches conjointes dans le cadre d'un
plan de recherche afin d'améliorer encore notre plate-forme
technologique pour la fabrication des produits de collaboration
Genentech. Aux termes de
l'accord de collaboration Genentech, Genentech nous a versé 310 millions
de dollars en paiements d'étape initiaux et à court terme.
Nous
et Genentech devons déployer des efforts commercialement raisonnables
pour développer conjointement un ou plusieurs produits de collaboration
Genentech conformément à un plan de développement global convenu, les
coûts de ce développement devant être partagés à parts égales. Nous
poursuivrons certaines études cliniques qui ont été lancées avant la
signature de l'accord de collaboration Genentech à nos seuls frais, et
tout changement important futur dans le fonctionnement de ces études
cliniques nécessite l'approbation de Genentech. Genentech peut accéder et utiliser toutes les données générées dans ces études cliniques en cours.
En
plus des études cliniques incluses dans le plan de développement
global, nous pouvons proposer certaines études cliniques supplémentaires
pour des indications non incluses dans le plan de développement global,
et si le comité conjoint de développement formé par les parties ne
choisit pas d'inclure les études proposées dans le plan de développement
global, nous pouvons alors réaliser l'étude à nos seuls frais sous
certaines conditions et sous certaines restrictions. Genentech
a la possibilité de sélectionner tout candidat dans de telles études
pour un éventuel développement conjoint et/ou une commercialisation par
Genentech en tant que produit de collaboration Genentech. Dans
le cas où Genentech souhaite poursuivre le développement clinique d'un
Produit de la Collaboration Genentech dans une indication que nous ne
souhaitons pas poursuivre, alors sous certaines conditions,
Genentech
a le droit exclusif de commercialiser les produits de collaboration
Genentech à l'échelle mondiale, tous les profits et pertes de cette
commercialisation devant être partagés à parts égales avec nous. Si
nous exerçons notre droit de refuser de partager à parts égales les
coûts de développement futurs de tout produit de collaboration
Genentech, nous ne partagerons plus tous ces profits et pertes pour ces
produits de collaboration Genentech à parts égales avec Genentech et
nous recevrons à la place une redevance sur le net mondial annuel. les
ventes de ces produits de collaboration Genentech qui sont couverts par
une revendication valide incluse dans certains de nos brevets et
certains brevets conjoints qui découlent de la collaboration. En
outre, pour certains produits de collaboration Genentech pour lesquels
nous partageons les droits de co-promotion avec Genentech, nous
avons la possibilité d'assumer un pourcentage à déterminer de la force
de vente totale aux États-Unis et dans certains autres pays, y compris
l'Allemagne et d'autres grands marchés européens. En
outre, dans certaines circonstances réglementaires et autres, nous
avons le droit de commercialiser de manière indépendante les produits de
collaboration Genentech dans des indications que le comité de
développement conjoint refuse de poursuivre et que Genentech ne choisit
pas par la suite de commercialiser, à condition que nous
commercialisions ces produits de collaboration Genentech sous un une
marque distincte et une marque de commerce approuvées par le comité de
commercialisation conjoint établi par les parties comme ne prêtant pas à
confusion avec les produits de la collaboration Genentech
commercialisés par Genentech. Notre capacité à rechercher, développer,
Nous
avons accordé à Genentech une licence exclusive sous certaines de nos
propriétés intellectuelles, et notre intérêt dans toute propriété
intellectuelle détenue conjointement développée en vertu de cet accord,
pour rechercher, développer, fabriquer, vendre et importer tout produit
pharmaceutique comprenant de l'ARN néoépitope. Genentech
nous a accordé des licences exclusives, non transférables et
sous-licenciables en vertu de certaines propriétés intellectuelles de
Genentech, notre propriété intellectuelle sous licence exclusive à
Genentech, et leur intérêt dans toute propriété intellectuelle détenue
conjointement développée dans le cadre de cet accord pour la réalisation
de nos études cliniques en cours et l'exercice de nos droits et
obligations en vertu de l'accord de collaboration Genentech.
Jusqu'à
la première autorisation de mise sur le marché d'un produit de la
collaboration Genentech, nous avons accordé à Genentech le premier droit
de négocier une licence exclusive pour développer, fabriquer et
commercialiser des thérapies combinées impliquant des produits
pharmaceutiques à base d'ARN néoépitope et des produits pharmaceutiques à
base d'ARN non néoépitope pour le traitement de cancer chez l'homme.
L'accord
de collaboration Genentech restera en vigueur tant que les produits de
collaboration Genentech sont en cours de développement ou de
commercialisation, ou jusqu'à la date d'expiration de la dernière
période de redevance si BioNTech a exercé son option de se retirer du
développement conjoint des produits de collaboration Genentech. . Si l'accord expire, les licences accordées à Genentech deviennent entièrement libérées, libres de droits et irrévocables. Genentech
peut résilier l'accord de collaboration si nous ne parvenons pas à
atteindre certains objectifs d'étape ou à tout moment pour des raisons
de commodité avec ou sans raison moyennant un préavis écrit de 60 jours.
Dans le cas d'une telle
résiliation, tous les droits de développement et de commercialisation
des produits de collaboration Genentech développés dans le cadre de la
collaboration nous reviendraient et Genentech nous accorderait des
licences en vertu de
148
sa propriété intellectuelle pour poursuivre le développement et la commercialisation des produits de collaboration Genentech. Nous serions tenus de payer certaines redevances à Genentech pour ces licences. En
outre, chacune des parties peut résilier le contrat en cas de
manquement grave non corrigé ou d'insolvabilité de l'autre partie.
Accord de développement et d'approvisionnement de fabrication
Parallèlement
à l'accord de collaboration Genentech, nous avons conclu un accord de
développement et d'approvisionnement de fabrication avec Genentech et F.
Hoffman-La Roche Ltd, ou l'accord de fabrication Genentech, qui régit
la fabrication, les activités de développement de fabrication connexes
et la fourniture des produits de collaboration Genentech. Conformément
à l'accord de fabrication de Genentech, nous sommes responsables de la
fabrication et de l'approvisionnement cliniques, du développement et de
la mise en œuvre des processus de fabrication (y compris conformément
aux délais d'exécution cibles spécifiés) et de la construction, de la
mise en service, de la qualification et de l'obtention des permis pour
les installations cliniques. Nous sommes autorisés à sous-traiter certaines étapes du processus de fabrication clinique à notre filiale, BioNTech IMFS.
De
plus, nous sommes responsables du développement du processus de
fabrication commerciale, qui nécessite des délais d'exécution plus
stricts que le processus de fabrication clinique. Genentech sera généralement responsable de la réalisation de la fabrication commerciale. Nous
sommes tenus de déployer des efforts commercialement raisonnables pour
atteindre certains engagements prédéterminés en matière de capacité de
fabrication clinique.
Dans
le cadre de l'accord de fabrication de Genentech, nous et Genentech
développerons conjointement un plan de réseau de fabrication détaillant
l'emplacement, la capacité, la mise à l'échelle, le calendrier associé
et d'autres détails appropriés des installations de fabrication
commerciales. Nous pouvons
participer à la fabrication commerciale par le biais de notre droit
d'inclure dans le cadre du réseau de fabrication commerciale l'une de
nos propres installations dans l'Union européenne ou aux États-Unis et
l'une de nos propres installations dans une autre région à convenir avec
Genentech (à condition que dans chaque région, notre usine n'est pas la
première à être incluse dans le réseau de fabrication commerciale).
D. Collaboration Sanofi-Thérapie intratumorale
Le
2 novembre 2015, BioNTech RNA a conclu un accord de collaboration et de
licence avec Sanofi, que nous appelons l'accord Sanofi. Conformément
à l'accord Sanofi, nous et Sanofi collaborerons sur des thérapies à
base d'ARNm administrées par voie intratumorale pour le traitement des
tumeurs solides chez l'homme.
L'Accord
Sanofi envisage : (i) la recherche, (ii) le développement et la
commercialisation et (iii) d'éventuelles activités de co-développement
et de co-commercialisation avec nous.
Au
cours de la phase de recherche, les parties ont cherché à identifier,
caractériser et valider jusqu'à cinq « mélanges » de deux ou plusieurs
ARNm codant différentes protéines administrées ensemble dans la même
solution. Sanofi, à sa
seule discrétion, a pu sélectionner jusqu'à cinq mélanges créés dans le
cadre du plan de recherche pour un développement et une
commercialisation ultérieurs, que nous appelons Sanofi Collaboration
Products.
Après
la sélection d'un Produit Sanofi Collaboration, Sanofi était
responsable de toutes les activités de développement et de
commercialisation impliquant ce produit. Nous
avons la possibilité, moyennant le paiement d'une commission
d'exercice, de co-développer et de co-commercialiser jusqu'à deux
produits de collaboration Sanofi principalement aux États-Unis et dans
certains pays européens, dont le Royaume-Uni, la France, l'Allemagne,
l'Italie et l'Espagne. Si
nous exerçons une telle option, les coûts de co-développement et de
co-commercialisation des Produits de la Collaboration Sanofi choisis
seraient répartis entre les parties. À
son tour, Sanofi a la possibilité de co-développer et de
co-commercialiser certains mélanges développés par nous ou avec des
tiers qui contiennent une certaine quantité d'ARNm d'un Produit de la
Collaboration Sanofi.
En
mars 2018, Sanofi a sélectionné le premier produit de collaboration
Sanofi pour un développement et une commercialisation plus poussés et
nous avons exercé notre option de co-développement et de
co-commercialisation du produit de collaboration Sanofi. À
compter de mars 2018, les parties ont conclu un accord de développement
distinct pour le co-développement de ce produit de collaboration
Sanofi.
Dans le cadre de l'accord Sanofi, Sanofi a versé des paiements initiaux et d'étape à court terme d'environ 60 millions d'euros. Nous
sommes en droit de recevoir jusqu'à environ 260 millions d'euros par
produit à la réalisation de certaines étapes de développement,
réglementaires et commerciales. En
cas de commercialisation réussie, nous serions également éligibles à
des redevances échelonnées allant d'un chiffre moyen à très faible à
deux chiffres sur les ventes nettes pays par pays et produit par produit
jusqu'à la dernière des dates suivantes : (i)
149
l'expiration
du dernier brevet pertinent couvrant ce produit dans ce pays, (ii) 10
ans après la première vente commerciale de ce produit dans ce pays,
(iii) l'expiration de l'exclusivité des données réglementaires pour ce
produit dans ce pays ou (iv) l'entrée sur le marché d'un produit
biologique générique avec une certaine part de marché par rapport à ce
produit dans ce pays.
L'Accord
Sanofi restera en vigueur jusqu'à la dernière échéance des redevances
(ou, lorsqu'une option de co-développement a été exercée, jusqu'à
l'achèvement de toutes les activités de co-développement et de
co-commercialisation). Les
parties peuvent résilier l'Accord Sanofi dans son intégralité ou mettre
fin à certaines activités de co-développement pour convenance, avec ou
sans motif.
L'accord
Sanofi prévoit que nous ne pouvons pas nous engager dans certaines
activités de recherche et développement relatives à l'injection
intratumorale d'ARNm.
En
juillet 2021, les parties ont conclu un avenant à l'accord de
collaboration et de licence pour mettre un terme à la phase de
recherche. À la fin de la
phase de recherche, l'option de Sanofi de sélectionner tout autre
mélange créé dans le cadre du plan de recherche a cessé.
E. Collaboration Genmab-Immunomodulateurs de nouvelle génération
Le
19 mai 2015, nous avons conclu un accord de licence et de collaboration
avec Genmab (ainsi que tous les avenants et lettres d'accompagnement,
collectivement appelés l'accord Genmab) pour rechercher, développer et
commercialiser conjointement des anticorps bispécifiques à base de
polypeptides contre certaines combinaisons cibles. pour le traitement du
cancer dans le monde, ou le Genmab Agreement Field, utilisant certaines
technologies Genmab. Dans le cadre de notre conclusion de l'accord Genmab, Genmab nous a payé des frais initiaux de 10 millions de dollars.
En
vertu de l'accord Genmab, nous et Genmab devons déployer des efforts
commercialement raisonnables pour rechercher et développer des candidats
cliniques, y compris nos immunomodulateurs de point de contrôle de
nouvelle génération, les coûts étant répartis à parts égales pendant la
phase de recherche et d'évaluation. Nos
activités conjointes dans cette phase sont régies par un plan de
recherche, qui fait l'objet d'une révision et de mises à jour annuelles,
et qui précise les candidats cliniques à développer. Cette phase de recherche et d'évaluation doit actuellement expirer le 19 mai 2022, mais a été prolongée par le passé.
Au
cours de la phase de recherche et d'évaluation, nous et Genmab pouvons
proposer des candidats cliniques à examiner par un comité de recherche
conjoint pour un développement préclinique et clinique ultérieur. Si
une partie, par l'intermédiaire du comité mixte de recherche, indique
qu'elle n'est pas intéressée par le développement et la
commercialisation d'un candidat clinique, l'autre partie peut poursuivre
le développement et la commercialisation de ces produits sur une base
unilatérale, à ses seuls frais. La
partie qui poursuit ce développement et cette commercialisation est
tenue de verser à l'autre partie certains paiements d'étape de
développement, réglementaires et de vente et des redevances sur les
ventes nettes des produits unilatéraux applicables. Au cours du développement et de la commercialisation d'un produit unilatéral par l'une ou l'autre des parties,
Nous
et Genmab devons déployer des efforts commercialement raisonnables pour
développer les candidats sélectionnés par le comité de recherche
conjoint, ou les produits de la collaboration Genmab, par le biais du
développement préclinique et clinique. En
outre, le comité mixte de recherche peut sélectionner un candidat
supplémentaire, ou le Candidat Substitut Genmab, en tant que remplaçant
pour chaque Produit de la Collaboration Genmab et peut décider à tout
moment de remplacer le Produit de la Collaboration Genmab par son
Candidat Substitut Genmab. . Le
développement préclinique et clinique des produits de la collaboration
Genmab serait effectué conformément à un plan de développement à
convenir entre nous et Genmab, les coûts devant être partagés à parts
égales. Le comité de
pilotage conjoint peut désigner un tiers comme fabricant d'un produit de
collaboration Genmab ou de l'un de ses composants.
Nous
et Genmab devons déployer des efforts commercialement raisonnables pour
commercialiser conjointement tous les produits de collaboration Genmab
et partager à parts égales toutes les dépenses et tous les bénéfices
découlant de cette commercialisation. Nous
et Genmab, sur une base produit par produit et au moins 12 mois avant
le début prévu d'un essai clinique pivot pour un produit de
collaboration Genmab, désignerons conjointement entre nous deux une
partie principale chargée d'établir la distribution et opérations de
commercialisation dans chaque zone géographique. Chaque
partie aurait le droit de co-promouvoir les produits de manière égale
en vertu d'un accord de commercialisation mondial négocié séparément que
les parties conviennent de négocier.
Sauf
accord contraire du comité directeur conjoint établi en vertu de
l'accord, Genmab est responsable de toutes les mesures réglementaires et
détient toutes les approbations réglementaires obtenues pour les
produits de collaboration Genmab. Genmab est tenu de nous fournir des mises à jour régulières sur les activités réglementaires.
150
Chaque
partie accorde à l'autre partie une licence mondiale, co-exclusive,
pouvant faire l'objet d'une sous-licence et libre de droits sur
certaines des propriétés intellectuelles de la première partie, y
compris certains brevets et savoir-faire, pour effectuer la recherche
dans le cadre du présent accord et pour rechercher, développer,
fabriquer, importer, utiliser et vendre des produits de collaboration
Genmab dans le champ de l'accord Genmab conformément aux termes de
l'accord Genmab. Ces
licences se poursuivront pays par pays et produit par produit aussi
longtemps que des activités de développement ou de commercialisation
sont envisagées dans le cadre de l'accord Genmab.
Au
cours de la phase de recherche et d'évaluation précédant la sélection
d'un Produit de la Collaboration Genmab, ni nous ni Genmab ne pouvons
nous engager dans une quelconque activité de recherche et développement
dans le Domaine de l'Accord Genmab concernant le développement de tout
anticorps bispécifique qui cible toute combinaison faisant l'objet de
notre plan de recherche commun. Au
cours de la phase de développement préclinique et clinique de tout
produit de la collaboration Genmab, engagement unilatéral dans des
activités de recherche et développement dans le domaine de l'accord
Genmab par une partie concernant un produit de la collaboration Genmab
ou son candidat auxiliaire Genmab ou tout anticorps bispécifique ciblant
la même cible combinaison pour laquelle un tel Produit de collaboration
Genmab ou un Candidat de secours Genmab a été développé nécessiterait
le consentement écrit préalable de l'autre partie.
Chaque
partie a le droit d'interrompre sa participation au développement et à
la commercialisation d'un produit de collaboration Genmab à deux
moments : (i) lorsqu'un dossier de soumission d'IND a été convenu par
les parties et (ii) lorsque le projet de rapport d'essai clinique de le
premier essai clinique de phase 1/2 devient disponible. La
partie qui souhaite se retirer de ce développement et de cette
commercialisation peut choisir d'autoriser l'autre partie à poursuivre
le développement et la commercialisation du produit de collaboration
Genmab ou de céder sa participation dans ce produit de collaboration
Genmab. Si la partie de
non-participation autorise la poursuite du développement et de la
commercialisation, l'autre partie peut choisir de poursuivre le
développement et la commercialisation de ce produit de collaboration
Genmab seul en tant que produit unilatéral, à
ses propres frais et sous réserve de paiements d'étapes et de
redevances prédéfinis et de certaines conditions supplémentaires
prédéfinies. Si l'autre
partie souhaite ne pas poursuivre ce développement et cette
commercialisation continus moyennant un paiement prédéfini et des
conditions supplémentaires, les parties céderont conjointement leur
intérêt dans ce produit de collaboration Genmab à un tiers, et si cette
cession échoue, les parties cesser tout développement et
commercialisation d'un tel produit de collaboration Genmab. Alternativement,
si la partie opt-out cherche à céder unilatéralement son intérêt dans
le produit de collaboration Genmab applicable, l'autre partie a le droit
de première négociation exclusive pour obtenir les droits mondiaux
exclusifs de développer et de commercialiser ledit produit de
collaboration Genmab.
L'accord
Genmab restera en vigueur jusqu'à (i) l'expiration de la dernière
période de redevance pour tout produit unilatéral ou (ii) le moment où
aucun produit de collaboration Genmab n'est développé ou commercialisé
dans le cadre de cet accord. L'une
ou l'autre des parties peut résilier l'accord dans son intégralité ou
produit par produit avec effet immédiat en cas de manquement grave ou
d'insolvabilité non résolue de l'autre partie.
F. Collaboration Pfizer-Influenza
Le
20 juillet 2018, nous et BioNTech RNA avons conclu un accord de
collaboration et de licence de recherche avec Pfizer, ou l'accord Pfizer
Influenza, pour la recherche, le développement et la commercialisation
par Pfizer de compositions immunogènes comprenant de l'ARN modifié et/ou
une technologie de réplicon pour la prophylaxie contre la grippe chez
l'homme, que nous appelons le Pfizer Influenza Agreement Field.
Nous
et Pfizer avons convenu de collaborer à la recherche dans le domaine de
l'accord Pfizer sur la grippe pour une période initiale de trois ans. Les
détails de ces recherches ont été définis dans un plan de recherche
régi par un comité directeur conjoint, Pfizer détenant le droit de
décision finale. Chaque partie supportera ses propres frais dans le cadre du plan de recherche. La
durée de la recherche sera automatiquement prolongée d'une durée
raisonnable si les activités ou les produits livrables dans le cadre du
plan de recherche sont retardés en raison de notre violation
substantielle de nos obligations de recherche dans le cadre du plan de
recherche. De plus, Pfizer
peut prolonger unilatéralement la durée de la recherche jusqu'à un an
en nous versant un paiement supplémentaire.
Après
l'expiration du terme de recherche, Pfizer a la responsabilité,
l'autorité et le contrôle exclusifs du développement, de la fabrication
et de la commercialisation de tous les candidats et produits. Pfizer
s'engage à déployer des efforts commercialement raisonnables pour
obtenir l'approbation réglementaire d'un produit aux États-Unis et dans
deux pays hors de France, d'Allemagne, d'Italie,
151
l'Espagne,
le Royaume-Uni et le Japon, et de commercialiser ce produit dans les
pays où ce produit a reçu l'approbation réglementaire.
Dans
le cadre de l'accord Pfizer Influenza, nous accordons à Pfizer une
licence exclusive, mondiale, sous-licenciable sur certaines de nos
propriétés intellectuelles, y compris nos brevets et notre savoir-faire,
concernant les réplicons et l'ARN modifié dans le domaine de l'accord
Pfizer Influenza ainsi que certaines propriétés intellectuelles sous
licence accordée par nous à des tiers, pour utiliser, rechercher,
développer, fabriquer, commercialiser et autrement exploiter des
candidats et des produits sélectionnés dans le cadre de l'accord Pfizer
sur la grippe. Nous
accordons également à Pfizer une licence non exclusive, libre de droits
et pouvant faire l'objet d'une sous-licence dans le cadre de toute
propriété intellectuelle contrôlée par nous ou nos sociétés affiliées
pour utiliser, développer, fabriquer, commercialiser et autrement
exploiter les candidats et produits sélectionnés dans le cadre de
l'Accord Pfizer Influenza dans le Pfizer Influenza Champ d'accord. Nous
nous engageons à maintenir pleinement en vigueur toutes les licences de
propriété intellectuelle que nous détenons au moment où nous avons
conclu l'accord et à ne pas modifier ou amender une telle licence d'une
manière qui porterait atteinte à l'un des droits accordés à Pfizer en
vertu de l'accord Pfizer contre la grippe. . Nous
sommes tenus d'informer Pfizer de toute violation de nos licences
actuelles et pouvons être tenus de prendre des mesures pour maintenir
l'accès de Pfizer à toute propriété intellectuelle concédée sous ces
licences.
Nous
avons également accordé à Pfizer un droit de première négociation pour
acquérir une licence mondiale exclusive sous certaines propriétés
intellectuelles que nous contrôlons pour que Pfizer développe, fabrique
et commercialise des produits immunogènes comprenant de l'ARN pour la
prophylaxie contre le virus respiratoire syncytial ou le cytomégalovirus
humain. Le droit de première négociation peut être exercé jusqu'à la fin du terme de recherche.
En
contrepartie des droits accordés à Pfizer en vertu de l'accord, Pfizer a
souscrit des actions de BioNTech AG dans le cadre d'un accord
d'investissement distinct. En
outre, dans le cadre de l'accord Pfizer sur la grippe, Pfizer a
effectué un paiement initial de 50 millions de dollars et a accepté des
paiements potentiels pouvant atteindre 325 millions de dollars à la
réalisation d'étapes de développement, réglementaires et commerciales
spécifiées. Pfizer a en
outre accepté une redevance à deux chiffres entre un chiffre moyen et
très faible sur les ventes nettes si un produit est commercialisé. Les redevances sont assujetties aux dispositions de cumul. L'obligation
de Pfizer de payer des redevances prend fin, pays par pays et produit
par produit, à la plus tardive des dates suivantes : (i) l'expiration du
dernier droit de brevet sous licence valide couvrant cette catégorie de
produits dans ce pays, (ii)
10 ans après la première vente commerciale d'un produit de cette
catégorie de produits dans ce pays et (iii) l'expiration de
l'exclusivité réglementaire des données pour le premier produit de cette
catégorie de produits dans ce pays. Il n'existe que deux catégories de produits : une pour les ARN modifiés et une seconde pour les produits réplicons.
Pendant
la durée de l'accord Pfizer Influenza, nous nous sommes engagés à ne
pas rechercher, développer, fabriquer, commercialiser ou autrement
exploiter des compositions immunogènes compromettant l'ARN dans le
domaine de l'accord Pfizer Influenza autrement qu'en vertu de l'accord
Pfizer Influenza.
L'accord
Pfizer Influenza prend fin pays par pays à l'expiration de la dernière
période de redevance pour tout produit dans ce pays. Par
la suite, les licences accordées à Pfizer concernant ce produit dans ce
pays seront converties en une licence perpétuelle, exclusive,
entièrement libérée et libre de droits. En
plus des droits de résiliation accordés à chaque partie en cas de
violation substantielle non corrigée de l'autre partie, Pfizer peut
résilier le contrat, en tout ou en partie, pour des raisons de commodité
et avec ou sans motif à tout moment moyennant un préavis écrit de 60
jours. En outre, Pfizer
est en droit de résilier l'accord et d'initier un transfert de
technologie de certaines propriétés intellectuelles si l'un de ses
principaux concurrents acquiert le contrôle sur nous.
XIV. La réglementation gouvernementale
Les
autorités gouvernementales aux États-Unis, aux niveaux fédéral,
étatique et local, ainsi que dans l'Union européenne et d'autres pays et
juridictions, réglementent largement, entre autres, la recherche, le
développement, les tests, la fabrication, le contrôle de la qualité,
l'approbation, l'emballage, stockage, tenue de registres, étiquetage,
publicité, promotion, distribution, commercialisation, surveillance et
notification après approbation et importation et exportation de produits
pharmaceutiques, y compris de produits biologiques. De plus, certaines juridictions réglementent la tarification des produits pharmaceutiques. Les
processus d'obtention des approbations de commercialisation aux
États-Unis et dans les pays et juridictions étrangers, ainsi que la
conformité ultérieure aux lois et règlements applicables et aux autres
exigences des autorités réglementaires,
152
A. Réglementation et procédures régissant l'approbation des médicaments et des produits biologiques aux États-Unis
Aux
États-Unis, la FDA réglemente les médicaments en vertu du Federal Food,
Drug, and Cosmetic Act, ou FDCA, et de ses règlements d'application et
des produits biologiques en vertu du FDCA, du Public Health Service Act,
ou PHSA, et de leurs règlements d'application. Les médicaments et les produits biologiques sont soumis à d'autres lois et réglementations fédérales, étatiques et locales. Le
processus d'obtention des approbations réglementaires et la conformité
subséquente aux lois et réglementations fédérales, étatiques et locales
applicables nécessitent une dépense de temps et de ressources
financières considérables. Le
non-respect des exigences américaines applicables à tout moment pendant
le processus de développement du produit, le processus d'approbation ou
après l'approbation peut exposer un sponsor à des sanctions
administratives ou judiciaires. Ces sanctions pourraient inclure, entre autres actions, le
refus de la FDA d'approuver les demandes en cours, le retrait d'une
approbation, la révocation d'une licence, la suspension clinique, les
lettres sans titre ou d'avertissement, les rappels de produits
volontaires ou obligatoires, les retraits du marché, les saisies de
produits, la suspension totale ou partielle de la production ou de la
distribution, les injonctions, les amendes, les refus des marchés
publics, la restitution, le dégorgement et les sanctions civiles ou
pénales. Toute action d'agence ou d'exécution judiciaire pourrait avoir un effet défavorable important sur nous.
Un
promoteur qui demande l'autorisation de commercialiser et de distribuer
un nouveau médicament ou produit biologique aux États-Unis doit
généralement suivre de manière satisfaisante chacune des étapes
suivantes :
•
les
tests précliniques en laboratoire, les études animales et les études de
formulation, tous réalisés conformément aux réglementations
applicables, y compris les bonnes pratiques de laboratoire de la FDA, ou
réglementations BPL ;
•
soumission
à la FDA d'une demande d'IND pour des essais cliniques sur l'homme, qui
doit devenir effective avant que les essais cliniques sur l'homme
puissent commencer ;
•
approbation par l'IRB représentant chaque site clinique avant le début de chaque essai clinique ;
•
la
réalisation d'essais cliniques humains adéquats et bien contrôlés pour
établir l'innocuité, la puissance et la pureté du produit candidat pour
chaque indication proposée, conformément aux réglementations
applicables, y compris les réglementations GCP ;
•
préparation
et soumission à la FDA d'une NDA pour un produit médicamenteux, ou
d'une BLA pour un produit biologique demandant une autorisation de mise
sur le marché pour une ou plusieurs indications proposées, y compris la
soumission d'informations détaillées sur la fabrication et la
composition du produit en développement clinique, les preuves de
l'innocuité, de la pureté et de l'activité des essais précliniques et
des essais cliniques, et de l'étiquetage proposé ;
•
examen du produit par un comité consultatif de la FDA, le cas échéant ;
•
réalisation
satisfaisante d'une ou plusieurs inspections FDA de l'installation ou
des installations de fabrication, y compris celles de tiers, dans
lesquelles le produit ou ses composants sont fabriqués pour évaluer la
conformité aux exigences actuelles des BPF et pour s'assurer que les
installations, les méthodes et les contrôles sont adéquates pour
préserver l'identité, la force, la qualité et la pureté du produit;
•
l'achèvement
satisfaisant de tous les audits de la FDA des sites d'études cliniques
pour assurer la conformité aux BPC et l'intégrité des données cliniques à
l'appui de la NDA ou de la BLA ;
•
le paiement des frais d'utilisation et l'obtention de l'approbation de la FDA pour la NDA ou la BLA ; et
•
la
conformité à toutes les exigences post-approbation, y compris
l'exigence potentielle de mettre en œuvre un REMS et de mener toutes les
études post-approbation requises par la FDA.
Les
tests précliniques et cliniques et le processus d'approbation
nécessitent beaucoup de temps, d'efforts et de ressources financières,
et nous ne pouvons pas être certains que les approbations de nos
produits candidats et de tout futur produit candidat seront accordées en
temps opportun, voire pas du tout.
Études précliniques et demande de nouveau médicament expérimental
Avant
de tester un médicament ou un produit biologique candidat chez l'homme,
le produit candidat doit subir des tests précliniques. Les
tests précliniques comprennent des évaluations en laboratoire de la
chimie, de la formulation et de la stabilité du produit, ainsi que des
études sur des animaux pour évaluer le potentiel d'activité et de
toxicité. La conduite des
tests précliniques et la formulation des composés à tester doivent être
conformes aux réglementations et exigences fédérales. Les
résultats des tests précliniques, ainsi que les informations de
fabrication, les données analytiques, toutes les données cliniques ou la
littérature disponibles et un protocole clinique proposé, sont soumis à
la FDA dans le cadre d'une demande IND. L'IND
entre automatiquement en vigueur 30 jours après réception par la FDA, à
moins qu'avant cette date, la FDA soulève des préoccupations ou des
questions concernant le produit ou la conduite de l'étude clinique
proposée.
153
l'essai,
y compris les craintes que les patients soient exposés à des risques
déraisonnables pour la santé, et suspend l'essai clinique. Dans
ce cas, le promoteur de l'IND et la FDA doivent résoudre toute
préoccupation en suspens de la FDA avant que l'essai clinique puisse
commencer.
En
conséquence, la soumission de l'IND peut avoir pour conséquence que la
FDA n'autorise pas le début de l'essai ou qu'il ne soit pas mené selon
les conditions initialement spécifiées par le promoteur dans l'IND. Si
la FDA soulève des préoccupations ou des questions soit au cours de
cette période initiale de 30 jours, soit à tout moment au cours du
processus IND, elle peut choisir d'imposer une suspension clinique
partielle ou complète. Si
la FDA impose une suspension clinique, les essais ne peuvent pas
reprendre sans l'autorisation de la FDA et uniquement selon les
conditions autorisées par la FDA. Une
suspension clinique émise par la FDA peut donc retarder une étude
clinique proposée ou entraîner la suspension d'une étude en cours,
jusqu'à ce que toutes les préoccupations en suspens aient été traitées
de manière adéquate et que la FDA ait informé la société que l'enquête
peut se poursuivre. Cela pourrait entraîner des difficultés importantes pour mener à bien les essais cliniques prévus en temps opportun.
La
FDA peut imposer des blocages cliniques sur un candidat-produit
biologique à tout moment avant ou pendant les essais cliniques en raison
de problèmes de sécurité ou de non-conformité.
Essais cliniques humains à l'appui d'une NDA ou d'une BLA
Les
essais cliniques impliquent l'administration du produit candidat
expérimental à des volontaires sains ou à des patients atteints de la
maladie à traiter sous la supervision d'investigateurs principaux
qualifiés, généralement des médecins non employés par ou sous le
contrôle du promoteur de l'essai, conformément aux exigences des BPC,
qui incluent la l'exigence que tous les patients donnent leur
consentement éclairé pour leur participation. Les
essais cliniques sont menés selon des protocoles d'étude détaillant,
entre autres, les objectifs de l'étude, les critères d'inclusion et
d'exclusion, les paramètres à utiliser pour surveiller la sécurité, les
modalités de dosage et les critères d'efficacité à évaluer. Un
protocole pour chaque essai clinique et toute modification ultérieure
du protocole doivent être soumis à la FDA dans le cadre de l'IND.
Un
promoteur qui souhaite mener un essai clinique en dehors des États-Unis
peut, mais n'est pas obligé, obtenir l'autorisation de la FDA pour
mener l'essai clinique dans le cadre d'un IND. Si
un essai clinique étranger n'est pas mené dans le cadre d'un IND, le
promoteur peut soumettre les données de l'essai clinique à la FDA à
l'appui de la NDA ou de la BLA tant que l'essai clinique est bien conçu
et bien mené conformément aux BPC, y compris l'examen et l'approbation
par un comité d'éthique indépendant, et la FDA est en mesure de valider
les données de l'étude par une inspection sur place, si nécessaire.
De
plus, chaque essai clinique doit être examiné et approuvé par un IRB,
soit de manière centralisée, soit individuellement dans chaque
établissement où l'essai clinique sera mené. L'IRB
examinera, entre autres, la conception des essais cliniques, le
consentement éclairé du patient, les facteurs éthiques et la sécurité
des patients. Un IRB doit fonctionner conformément aux réglementations de la FDA. La
FDA, l'IRB ou le promoteur de l'essai clinique peuvent suspendre ou
interrompre un essai clinique à tout moment pour diverses raisons, y
compris la conclusion que l'essai clinique n'est pas mené conformément
aux exigences de la FDA ou que les patients sont exposés à un
environnement inacceptable. risque sanitaire. Les tests cliniques doivent également satisfaire aux règles étendues des BPC et aux exigences de consentement éclairé. L'IRB
approuve également la forme et le contenu du consentement éclairé qui
doit être signé par chaque sujet d'essai clinique ou son représentant
légal et doit surveiller l'essai clinique jusqu'à son achèvement. De
plus, certains essais cliniques sont supervisés par un groupe
indépendant d'experts qualifiés organisé par le promoteur de l'essai
clinique, connu sous le nom de comité ou comité de surveillance de la
sécurité des données, ou DSMB. Ce
groupe peut recommander la poursuite de l'étude comme prévu, des
changements dans la conduite de l'étude ou l'arrêt de l'étude à des
points de contrôle désignés en fonction de l'accès à certaines données
de l'étude. connu sous le nom de conseil ou comité de surveillance de la sécurité des données, ou DSMB. Ce
groupe peut recommander la poursuite de l'étude comme prévu, des
changements dans la conduite de l'étude ou l'arrêt de l'étude à des
points de contrôle désignés en fonction de l'accès à certaines données
de l'étude. connu sous le nom de conseil ou comité de surveillance de la sécurité des données, ou DSMB. Ce
groupe peut recommander la poursuite de l'étude comme prévu, des
changements dans la conduite de l'étude ou l'arrêt de l'étude à des
points de contrôle désignés en fonction de l'accès à certaines données
de l'étude.
Les
essais cliniques sont généralement menés en trois phases séquentielles,
mais les phases peuvent se chevaucher ou être combinées. Des études supplémentaires peuvent être requises après approbation.
•
Les
essais cliniques de phase 1 (ou phase 1) sont initialement menés dans
une population limitée pour tester l'innocuité du produit candidat, y
compris les effets indésirables, la tolérance à la dose, l'absorption,
le métabolisme, la distribution, l'excrétion et la pharmacodynamique
chez l'homme en bonne santé ou, à l'occasion, chez patients, comme dans
le cas de certains produits pour des maladies graves ou potentiellement
mortelles, en particulier lorsque le produit peut être trop toxique en
soi pour être administré de manière éthique à des volontaires sains.
•
Les
essais cliniques de phase 2 (ou phase 2) sont généralement menés sur
une population limitée de patients afin d'identifier les éventuels
effets indésirables et les risques de sécurité, d'évaluer préalablement
l'efficacité du produit candidat pour des indications ciblées
spécifiques et de déterminer la tolérance à la dose et la posologie
optimale. Plusieurs essais
cliniques de phase 2 peuvent être menés par le promoteur pour obtenir
des informations avant de commencer des essais cliniques de phase 3 plus
importants. Lorsqu'un
médicament est destiné à traiter des maladies potentiellement mortelles
ou gravement débilitantes, la FDA peut accepter des essais cliniques de
phase 2 bien contrôlés
154
comme
suffisant pour fournir suffisamment de données sur l'innocuité et
l'efficacité du médicament pour étayer une décision sur son approbation
pour la commercialisation, auquel cas des essais cliniques de phase 3 ne
seraient pas nécessaires.
•
Les
essais cliniques de phase 3 (ou phase 3) se poursuivent si les essais
cliniques de phase 2 démontrent qu'une certaine dose ou gamme de doses
du produit candidat est potentiellement efficace et présente un profil
d'innocuité acceptable. Les
essais cliniques de phase 3 sont entrepris au sein d'une population
élargie de patients, souvent sur des sites d'essais cliniques
géographiquement dispersés, afin de recueillir des informations
supplémentaires sur l'innocuité et l'efficacité nécessaires pour évaluer
la relation bénéfice-risque globale du produit et pour fournir une base
adéquate pour l'étiquetage du produit.
Dans
certains cas, la FDA peut approuver une NDA ou une BLA pour un produit
candidat, mais exiger que le promoteur mène des essais cliniques
supplémentaires pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité du
produit candidat après approbation. Ces essais post-approbation sont généralement appelés essais cliniques de phase 4 (ou phase 4). Ces
études peuvent être utilisées pour acquérir une expérience
supplémentaire du traitement des patients dans l'indication
thérapeutique prévue et pour documenter un bénéfice clinique dans le cas
de produits biologiques approuvés en vertu des réglementations
d'approbation accélérée. Si
la FDA approuve un produit alors qu'une entreprise a des essais
cliniques en cours qui n'étaient pas nécessaires pour l'approbation, une
entreprise peut être en mesure d'utiliser les données de ces essais
cliniques pour répondre à tout ou partie de toute exigence d'essai
clinique de phase 4 ou pour demander un changement dans l'étiquetage du
produit.
Au
cours de toutes les phases du développement clinique, les organismes de
réglementation exigent une surveillance et un audit approfondis de
toutes les activités cliniques, des données cliniques et des
investigateurs des essais cliniques. Des rapports d'avancement annuels détaillant les résultats des essais cliniques doivent être soumis à la FDA. Les
rapports de sécurité IND écrits doivent être rapidement soumis à la FDA
et aux enquêteurs pour les événements indésirables graves et
inattendus, les résultats d'autres essais, les tests sur des animaux de
laboratoire ou
in vitro
tests
qui suggèrent un risque significatif pour les patients, ou toute
augmentation cliniquement importante du taux d'effet indésirable
suspecté grave par rapport à celui indiqué dans le protocole ou la
brochure de l'investigateur. Le
sponsor doit soumettre un rapport de sécurité IND dans les 15 jours
calendaires après que le sponsor a déterminé que les informations sont
éligibles pour le rapport. Le
promoteur doit également informer la FDA de tout effet indésirable
suspecté fatal ou potentiellement mortel dans les sept jours civils
suivant la réception initiale de l'information par le promoteur. La
FDA ou le promoteur ou son DSMB peuvent suspendre un essai clinique à
tout moment pour divers motifs, y compris la constatation que les
patients sont exposés à un risque inacceptable pour la santé. De la même manière,
Il
existe également des exigences régissant la déclaration des essais
cliniques en cours et des résultats d'essais cliniques achevés aux
registres publics. Les
promoteurs d'essais cliniques de produits réglementés par la FDA, y
compris les produits biologiques, sont tenus d'enregistrer et de
divulguer certaines informations sur les essais cliniques, qui sont
accessibles au public sur www.clinicaltrials.gov. Les
informations relatives au produit, à la population de patients, à la
phase d'investigation, aux sites d'essai et aux investigateurs, ainsi
qu'à d'autres aspects de l'essai clinique sont ensuite rendues publiques
dans le cadre de l'enregistrement. Les promoteurs sont également tenus de discuter des résultats de leurs essais cliniques après leur achèvement. La
divulgation des résultats de ces essais peut être retardée jusqu'à ce
que le nouveau produit ou la nouvelle indication à l'étude ait été
approuvé.
Conformité aux exigences des BPF
Avant
d'approuver une NDA ou une BLA, la FDA inspecte généralement
l'installation ou les installations où le produit est fabriqué. La
FDA n'approuvera pas une demande à moins qu'elle ne détermine que les
processus et les installations de fabrication sont entièrement conformes
aux exigences des BPF et adéquates pour assurer une production
constante du produit dans les spécifications requises. Entre
autres choses, le promoteur doit développer des méthodes pour tester
l'identité, la force, la qualité, la puissance et la pureté du
médicament final ou du produit biologique. De
plus, un emballage approprié doit être sélectionné et testé et des
études de stabilité doivent être menées pour démontrer que le médicament
ou le produit biologique ne subit pas de détérioration inacceptable au
cours de sa durée de conservation. En particulier,
Les
fabricants et autres personnes impliquées dans la fabrication et la
distribution de médicaments et de produits biologiques doivent également
enregistrer leurs établissements auprès de la FDA et de certaines
agences d'État. Les
établissements de fabrication nationaux et étrangers doivent
s'enregistrer et fournir des informations supplémentaires à la FDA lors
de leur participation initiale au processus de fabrication.
155
Les
installations de fabrication peuvent être soumises à des inspections
périodiques inopinées par les autorités gouvernementales pour assurer la
conformité aux BPF et à d'autres lois. Les
fabricants peuvent être tenus de fournir, sur demande, des
enregistrements électroniques ou physiques concernant leurs
établissements. Retarder, refuser, limiter ou refuser l'inspection par la FDA peut conduire à ce qu'un produit soit considéré comme falsifié.
Examen et approbation d'une NDA ou d'une BLA
Les
résultats du développement du produit candidat, des tests précliniques
et des essais cliniques, y compris les résultats négatifs ou ambigus
ainsi que les résultats positifs, sont soumis à la FDA dans le cadre
d'une NDA ou d'une BLA demandant une licence pour commercialiser le
produit. Ces demandes
doivent contenir des informations détaillées sur la fabrication et des
informations détaillées sur la composition du produit et l'étiquetage
proposé. La FDA ajuste la
loi sur les frais d'utilisation des médicaments sur ordonnance, ou
PDUFA, les frais d'utilisation sur une base annuelle. Des
dispenses ou des réductions de frais sont disponibles dans certaines
circonstances, y compris une dispense des frais de demande pour la
première demande déposée par une petite entreprise. De
plus, aucun frais d'utilisation n'est imposé sur les NDA ou les BLA
pour les produits désignés comme médicaments orphelins, à moins que le
produit ne comprenne également une indication non orpheline.
La
FDA dispose de 60 jours après la soumission de la demande pour
effectuer un examen initial afin de déterminer si la NDA ou la BLA est
suffisante pour accepter le dépôt sur la base de la détermination du
seuil de l'agence selon laquelle elle est substantiellement complète
afin de permettre un examen de fond. Une fois que la soumission a été acceptée pour dépôt, la FDA commence un examen approfondi de la demande. Dans
le cadre des objectifs et des politiques convenus par la FDA dans le
cadre de la PDUFA, la FDA vise à terminer son examen initial d'une
demande standard et à répondre au promoteur dans les dix mois suivant la
date de dépôt de 60 jours, et pour une demande d'examen prioritaire
dans les six mois. . La
FDA ne respecte pas toujours ses dates d'objectif PDUFA pour les
demandes NDA ou BLA standard et prioritaires, et ses objectifs d'examen
sont susceptibles de changer de temps à autre. Le
processus d'examen peut souvent être considérablement prolongé par des
demandes de la FDA pour des informations supplémentaires ou des
éclaircissements. Le
processus d'examen et la date d'objectif de la PDUFA peuvent également
être prolongés de trois mois si la FDA le demande ou si le promoteur
fournit des informations supplémentaires ou des éclaircissements
concernant les informations déjà fournies dans la soumission au cours
des trois derniers mois avant la date d'objectif de la PDUFA.
La
FDA examine les demandes NDA et BLA pour déterminer, entre autres, si
le produit proposé est sûr et puissant, et/ou efficace, pour son
utilisation prévue, et a un profil de pureté acceptable, et si le
produit est fabriqué conformément à Exigences GMP pour assurer et
préserver l'identité, la sécurité, la force, la qualité, la puissance et
la pureté du produit. Sur
la base de l'évaluation par la FDA de la demande et des informations
qui l'accompagnent, y compris les résultats de l'inspection des
installations de fabrication et de tout audit par la FDA des sites
d'essais cliniques pour assurer la conformité aux BPC, la FDA peut
émettre une lettre d'approbation, une lettre de refus ou une lettre de
réponse. Une lettre
d'approbation autorise la commercialisation du produit avec des
informations de prescription spécifiques pour des indications
spécifiques. En vertu du FDCA, la
FDA peut approuver une NDA si elle détermine que le produit est sûr et
efficace pour l'usage auquel il est destiné, que les avantages du
médicament l'emportent sur les risques et que les méthodes utilisées
dans la fabrication du médicament et les contrôles utilisés pour
maintenir la qualité du médicament sont adéquats pour préserver
l'identité, la force, la qualité et la pureté du médicament. En
vertu de la PHSA, la FDA peut approuver une BLA si elle détermine que
le produit est sûr, pur et puissant et que l'installation où le produit
sera fabriqué répond aux normes conçues pour garantir qu'il continue
d'être sûr, pur et puissant. Si
la demande n'est pas approuvée, la FDA peut émettre une lettre de
réponse complète, qui contiendra les conditions qui doivent être
remplies afin d'obtenir l'approbation finale de la demande, et, si possible, décrira les mesures recommandées que le promoteur pourrait prendre pour obtenir l'approbation de la demande. Si
une lettre de réponse complète est émise, le promoteur peut soit
soumettre à nouveau la NDA ou la BLA, en corrigeant toutes les lacunes
identifiées dans la lettre, soit retirer la demande.
Les
promoteurs qui reçoivent une lettre de réponse complète et qui
choisissent de remédier aux lacunes peuvent soumettre à la FDA des
informations qui représentent une réponse complète aux problèmes
identifiés par la FDA dans la lettre de réponse. De
telles resoumissions sont classées sous PDUFA comme Classe 1 ou Classe
2, sur la base des informations soumises par un promoteur en réponse à
une lettre d'action. Dans
le cadre des objectifs et des politiques convenus par la FDA dans le
cadre de la PDUFA, la FDA vise à examiner et à agir sur une nouvelle
soumission de classe 1 dans les deux mois suivant la réception et, en ce
qui concerne une nouvelle soumission de classe 2, dans les six mois
suivant la réception. La
FDA n'approuvera pas une demande tant que les problèmes identifiés dans
la lettre de réponse complète n'auront pas été résolus.
La
FDA peut également renvoyer la demande à un comité consultatif pour
examen, évaluation et recommandation quant à savoir si la demande doit
être approuvée et dans quelles conditions. En
particulier, la FDA peut renvoyer à un comité consultatif les demandes
de nouveaux médicaments ou produits biologiques ou de médicaments ou
produits biologiques qui soulèvent des questions difficiles d'innocuité
ou d'efficacité. En règle
générale, un comité consultatif est un groupe d'experts indépendants,
comprenant des cliniciens et d'autres experts scientifiques. La
FDA n'est pas liée par les recommandations d'un comité consultatif,
mais elle examine attentivement ces recommandations lors de la prise de
décisions.
156
Si
la FDA approuve un nouveau produit, elle peut limiter les indications
approuvées pour l'utilisation du produit ou limiter l'approbation à des
dosages spécifiques. Il
peut également exiger que certaines contre-indications, mises en garde
ou précautions soient incluses dans l'étiquetage du produit. En
outre, la FDA peut demander des études post-approbation, y compris des
essais cliniques de phase 4, pour évaluer plus avant la sécurité du
produit après son approbation. L'agence
peut également exiger des programmes de test et de surveillance pour
surveiller le produit après sa commercialisation, ou imposer d'autres
conditions, y compris des restrictions de distribution ou d'autres
mécanismes de gestion des risques, y compris des stratégies d'évaluation
et d'atténuation des risques, ou REMS, pour aider à garantir que les
avantages du produit l'emportent sur les risques potentiels. REMS peut inclure des guides de médicaments, des plans de communication pour les professionnels de la santé, et des éléments pour assurer une utilisation sûre, ou ETASU. L'ETASU
peut inclure, mais sans s'y limiter, une formation ou une certification
spéciale pour la prescription ou la délivrance, la délivrance
uniquement dans certaines circonstances, une surveillance spéciale et
l'utilisation de registres de brevets. Si la FDA conclut qu'un REMS est nécessaire, le promoteur de la NDA ou de la BLA doit soumettre une proposition de REMS ; la FDA n'approuvera pas la NDA ou la BLA sans un REMS, si nécessaire. La
FDA peut empêcher ou limiter la commercialisation ultérieure d'un
produit sur la base des résultats d'études post-commercialisation ou de
programmes de surveillance. Après
approbation, de nombreux types de modifications apportées au produit
approuvé, telles que l'ajout de nouvelles indications, les modifications
de fabrication et les allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
soumises à des exigences de test supplémentaires et à l'examen et à
l'approbation de la FDA. une
formation ou une certification spéciale pour prescrire ou délivrer, ne
délivrer que dans certaines circonstances, une surveillance spéciale et
l'utilisation des registres de brevets. Si la FDA conclut qu'un REMS est nécessaire, le promoteur de la NDA ou de la BLA doit soumettre une proposition de REMS ; la FDA n'approuvera pas la NDA ou la BLA sans un REMS, si nécessaire. La
FDA peut empêcher ou limiter la commercialisation ultérieure d'un
produit sur la base des résultats d'études post-commercialisation ou de
programmes de surveillance. Après
approbation, de nombreux types de modifications apportées au produit
approuvé, telles que l'ajout de nouvelles indications, les modifications
de fabrication et les allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
soumises à des exigences de test supplémentaires et à l'examen et à
l'approbation de la FDA. une
formation ou une certification spéciale pour prescrire ou délivrer, ne
délivrer que dans certaines circonstances, une surveillance spéciale et
l'utilisation des registres de brevets. Si la FDA conclut qu'un REMS est nécessaire, le promoteur de la NDA ou de la BLA doit soumettre une proposition de REMS ; la FDA n'approuvera pas la NDA ou la BLA sans un REMS, si nécessaire. La
FDA peut empêcher ou limiter la commercialisation ultérieure d'un
produit sur la base des résultats d'études post-commercialisation ou de
programmes de surveillance. Après
approbation, de nombreux types de modifications apportées au produit
approuvé, telles que l'ajout de nouvelles indications, les modifications
de fabrication et les allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
soumises à des exigences de test supplémentaires et à l'examen et à
l'approbation de la FDA. Si la FDA conclut qu'un REMS est nécessaire, le promoteur de la NDA ou de la BLA doit soumettre une proposition de REMS ; la FDA n'approuvera pas la NDA ou la BLA sans un REMS, si nécessaire. La
FDA peut empêcher ou limiter la commercialisation ultérieure d'un
produit sur la base des résultats d'études post-commercialisation ou de
programmes de surveillance. Après
approbation, de nombreux types de modifications apportées au produit
approuvé, telles que l'ajout de nouvelles indications, les modifications
de fabrication et les allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
soumises à des exigences de test supplémentaires et à l'examen et à
l'approbation de la FDA. Si la FDA conclut qu'un REMS est nécessaire, le promoteur de la NDA ou de la BLA doit soumettre une proposition de REMS ; la FDA n'approuvera pas la NDA ou la BLA sans un REMS, si nécessaire. La
FDA peut empêcher ou limiter la commercialisation ultérieure d'un
produit sur la base des résultats d'études post-commercialisation ou de
programmes de surveillance. Après
approbation, de nombreux types de modifications apportées au produit
approuvé, telles que l'ajout de nouvelles indications, les modifications
de fabrication et les allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
soumises à des exigences de test supplémentaires et à l'examen et à
l'approbation de la FDA.
Désignations Fast Track, Breakthrough Therapy et Priority Review
La
FDA peut désigner certains produits pour un examen accéléré s'ils sont
destinés à répondre à un besoin médical non satisfait dans le traitement
d'une maladie ou d'un état grave ou potentiellement mortel. Ces
programmes comprennent la désignation accélérée, la désignation de
traitement révolutionnaire et la désignation d'examen prioritaire.
La
FDA peut désigner un produit pour un examen accéléré s'il est destiné,
seul ou en association avec un ou plusieurs autres produits, au
traitement d'une maladie ou d'un état grave ou potentiellement mortel,
et s'il démontre le potentiel de répondre aux problèmes médicaux non
satisfaits. besoins pour une telle maladie ou condition. La désignation accélérée s'applique à la combinaison du produit et de l'indication spécifique pour laquelle il est étudié. Le
promoteur d'un nouveau médicament ou produit biologique peut demander à
la FDA de désigner le médicament ou le produit biologique comme produit
accéléré à tout moment pendant le développement clinique du produit. Pour
les produits accélérés, les sponsors peuvent avoir des interactions
plus importantes avec la FDA et la FDA peut lancer l'examen des sections
d'une demande de produit accéléré avant que la demande ne soit
complète. Cet examen
continu peut être disponible si la FDA détermine, après une évaluation
préliminaire des données cliniques soumises par le promoteur, qu'un
produit accéléré peut être efficace. Le
promoteur doit également fournir, et la FDA doit approuver, un
calendrier pour la soumission des informations restantes et le promoteur
doit payer les frais d'utilisation applicables. Cependant,
l'objectif de délai de la FDA pour l'examen d'une demande accélérée ne
commence pas avant la soumission de la dernière section de la demande. La
désignation accélérée peut être retirée par la FDA si la FDA estime que
la désignation n'est plus étayée par des données émergeant dans le
processus d'essai clinique. un calendrier pour la soumission des informations restantes et le promoteur doit payer les frais d'utilisation applicables. Cependant,
l'objectif de délai de la FDA pour l'examen d'une demande accélérée ne
commence pas avant la soumission de la dernière section de la demande. La
désignation accélérée peut être retirée par la FDA si la FDA estime que
la désignation n'est plus étayée par des données émergeant dans le
processus d'essai clinique. un calendrier pour la soumission des informations restantes et le promoteur doit payer les frais d'utilisation applicables. Cependant,
l'objectif de délai de la FDA pour l'examen d'une demande accélérée ne
commence pas avant la soumission de la dernière section de la demande. La
désignation accélérée peut être retirée par la FDA si la FDA estime que
la désignation n'est plus étayée par des données émergeant dans le
processus d'essai clinique.
En 2012, le Congrès a promulgué la Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, ou FDASIA. Cette
loi a établi un nouveau régime réglementaire permettant un examen
accéléré des produits désignés comme « thérapies révolutionnaires ». Un
produit peut être désigné comme une percée thérapeutique s'il est
destiné, seul ou en association avec un ou plusieurs autres produits, à
traiter une maladie ou un état grave ou potentiellement mortel et que
des preuves cliniques préliminaires indiquent que le produit peut
démontrer une amélioration substantielle par rapport à thérapies
existantes sur un ou plusieurs critères d'évaluation cliniquement
significatifs, tels que les effets substantiels du traitement observés
au début du développement clinique. La
FDA peut prendre certaines mesures concernant les thérapies
révolutionnaires, y compris la tenue de réunions avec le promoteur tout
au long du processus de développement ; fournir des conseils opportuns au promoteur du produit concernant le développement et l'approbation ; faire participer davantage de cadres supérieurs au processus d'examen; désigner un chef de projet interdisciplinaire pour l'équipe d'examen; et prendre d'autres mesures pour faciliter la conception d'essais cliniques de manière efficace.
La
FDA peut désigner un produit pour un examen prioritaire s'il s'agit
d'un produit qui traite une affection grave et, s'il est approuvé,
apporterait une amélioration significative de la sécurité ou de
l'efficacité. La FDA
détermine, au cas par cas, si le produit proposé représente une
amélioration significative par rapport aux autres thérapies disponibles.
Une amélioration
significative peut être illustrée par la preuve d'une efficacité accrue
dans le traitement d'une affection, l'élimination ou la réduction
substantielle d'une réaction au produit limitant le traitement,
l'amélioration documentée de l'observance du patient pouvant entraîner
une amélioration des résultats graves et la preuve de l'innocuité et de
l'efficacité dans un nouvelle sous-population. Une désignation prioritaire vise à diriger l'attention et les ressources globales vers l'évaluation de ces demandes,
La
désignation accélérée, l'examen prioritaire et la désignation de
traitement révolutionnaire peuvent accélérer le processus de
développement ou d'approbation, mais ne modifient pas les normes
d'approbation.
157
Voie d'approbation accélérée
La
FDA peut accorder une approbation accélérée à un produit pour une
affection grave ou potentiellement mortelle qui offre un avantage
thérapeutique significatif aux patients par rapport aux traitements
existants sur la base d'une détermination que le produit a un effet sur
un paramètre de substitution qui est raisonnablement susceptible de
prédire un bénéfice clinique. La
FDA peut également accorder une approbation accélérée pour une telle
condition lorsque le produit a un effet sur un critère d'évaluation
clinique intermédiaire qui peut être mesuré plus tôt qu'un effet sur la
morbidité ou la mortalité irréversible, ou IMM, et qui est
raisonnablement susceptible de prédire un effet sur l'IMM ou tout autre
avantage clinique, en tenant compte de la gravité, de la rareté ou de la
prévalence de la maladie et de la disponibilité ou de l'absence de
traitements alternatifs.
Aux
fins de l'approbation accélérée, un paramètre de substitution est un
marqueur, tel qu'une mesure de laboratoire, une image radiographique, un
signe physique ou une autre mesure censée prédire le bénéfice clinique,
mais qui n'est pas lui-même une mesure du bénéfice clinique. Les paramètres de substitution peuvent souvent être mesurés plus facilement ou plus rapidement que les paramètres cliniques. Un
critère d'évaluation clinique intermédiaire est une mesure d'un effet
thérapeutique qui est considéré comme raisonnablement susceptible de
prédire le bénéfice clinique d'un produit, tel qu'un effet sur l'IMM. La
FDA a déclaré que bien qu'elle ait une expérience limitée des
approbations accélérées basées sur des critères d'évaluation cliniques
intermédiaires, ces critères d'évaluation peuvent généralement soutenir
une approbation accélérée lorsque l'effet thérapeutique mesuré par le
critère d'évaluation n'est pas lui-même un avantage clinique et une base
pour l'approbation traditionnelle,
La
voie d'approbation accélérée est le plus souvent utilisée dans les
contextes où l'évolution d'une maladie est longue et où une longue
période de temps est nécessaire pour mesurer le bénéfice clinique
attendu d'un produit. Ainsi,
l'approbation accélérée a été largement utilisée dans le développement
et l'approbation de produits pour le traitement de divers cancers dans
lesquels l'objectif du traitement est généralement d'améliorer la survie
ou de réduire la morbidité et la durée de l'évolution typique de la
maladie nécessite des essais longs et parfois de grande envergure.
démontrer un bénéfice clinique ou de survie.
La
voie d'approbation accélérée dépend généralement de l'accord d'un
promoteur pour mener, de manière diligente, des études de confirmation
post-approbation supplémentaires pour vérifier et décrire les avantages
cliniques du produit. Par
conséquent, un produit candidat approuvé sur cette base est soumis à des
exigences de conformité post-commercialisation rigoureuses, y compris
l'achèvement d'essais cliniques de phase 4 ou post-approbation pour
confirmer l'effet sur le critère d'évaluation clinique. Le
défaut de mener les études post-approbation requises ou de confirmer un
bénéfice clinique lors des études post-commercialisation peut conduire
la FDA à retirer le produit du marché. Tous
les supports promotionnels des produits candidats approuvés dans le
cadre d'une réglementation accélérée sont soumis à un examen préalable
par la FDA.
Des
voies d'approbation accélérées sont disponibles pour les thérapies de
médecine régénérative qui remplissent certaines conditions. Les
thérapies de médecine régénérative comprennent les thérapies
cellulaires (à la fois allogéniques et autologues), les produits
d'ingénierie tissulaire thérapeutique, les produits cellulaires et
tissulaires humains et les produits combinés utilisant ces thérapies ou
produits, à l'exception de ceux réglementés en vertu de l'article 361 de
la PHSA. Les thérapies
géniques humaines, y compris les cellules génétiquement modifiées, qui
conduisent à un effet durable sur les cellules ou les tissus, peuvent
également répondre à la définition d'une thérapie de médecine
régénérative, tout comme les produits cellulaires xénogéniques.
Les
thérapies de médecine régénérative conçues pour traiter, modifier,
inverser ou guérir des affections graves sont éligibles aux programmes
accélérés de la FDA, y compris la désignation accélérée, la désignation
de thérapie révolutionnaire, l'examen prioritaire et l'approbation
accélérée, si elles répondent aux critères de ces programmes. Ils peuvent également être éligibles à la désignation de thérapie avancée en médecine régénérative ou à la désignation RMAT.
Un
médicament expérimental est éligible à la désignation RMAT s'il répond à
la définition de thérapie de médecine régénérative, s'il est destiné à
traiter, modifier, inverser ou guérir une maladie grave, et si des
preuves cliniques préliminaires indiquent que la thérapie de médecine
régénérative a le potentiel de répondre à des problèmes médicaux non
satisfaits. besoins pour une telle condition. Un
besoin médical non satisfait est une condition dont le traitement ou le
diagnostic n'est pas traité de manière adéquate par la thérapie
disponible.
La
désignation RMAT confère tous les avantages des programmes de
désignation de traitement accéléré et révolutionnaire, y compris des
interactions précoces avec la FDA. La
FDA examine chaque demande au cas par cas pour déterminer si les
preuves cliniques sont suffisantes pour justifier la désignation RMAT,
en tenant compte de facteurs tels que la rigueur de la collecte de
données, la cohérence et la force de persuasion des résultats, le nombre
de patients et la gravité, la rareté ou la prévalence de
158
état, entre autres facteurs. La FDA peut refuser d'accorder la désignation RMAT si elle estime que les preuves cliniques sont insuffisantes.
La
désignation RMAT peut accélérer le processus de développement ou
d'approbation, mais elle ne change pas les normes d'approbation.
Autorisations d'utilisation d'urgence
Le
secrétaire à la Santé et aux Services sociaux a le pouvoir d'autoriser
la commercialisation de produits médicaux non approuvés, y compris les
vaccins, dans le contexte d'une urgence réelle ou potentielle qui a été
désignée par des responsables gouvernementaux. La pandémie de COVID-19 a été désignée comme une telle urgence nationale. Après
l'annonce d'une urgence, le secrétaire à la Santé et aux Services
sociaux peut autoriser la délivrance, et le commissaire de la FDA, peut
délivrer des autorisations d'utilisation d'urgence, ou EUA, pour
l'utilisation de produits spécifiques sur la base de critères établis
par la loi, y compris que le produit en cause peut être efficace pour
diagnostiquer, traiter ou prévenir des maladies graves ou
potentiellement mortelles lorsqu'il n'existe pas d'alternative adéquate,
approuvée et disponible. Un EUA est soumis à des conditions et restrictions supplémentaires et est spécifique au produit. Une EUA prend fin lorsque la détermination d'urgence sous-jacente à l'EUA prend fin. Un
EUA n'est pas une alternative à long terme à l'obtention d'une
approbation, d'une licence ou d'une autorisation de la FDA pour un
produit. La FDA peut
révoquer un EUA lorsqu'il est déterminé que l'urgence sanitaire
sous-jacente n'existe plus ou ne justifie plus une telle autorisation,
il n'est donc pas possible de prédire combien de temps un EUA peut
rester en place.
Règlement post-approbation
Si
l'approbation réglementaire pour la commercialisation d'un produit ou
pour une nouvelle indication pour un produit existant est obtenue, le
promoteur sera tenu de se conformer à des exigences réglementaires
rigoureuses et étendues après l'approbation ainsi qu'à toutes les
exigences post-approbation que la FDA a imposées à le produit
particulier dans le cadre du processus d'approbation. Le
promoteur devra, entre autres, signaler certains effets indésirables et
problèmes de production à la FDA, fournir des informations actualisées
sur l'innocuité et l'efficacité et se conformer aux exigences concernant
l'étiquetage publicitaire et promotionnel. Les
fabricants et certains de leurs sous-traitants sont tenus d'enregistrer
leurs établissements auprès de la FDA et de certaines agences
étatiques, et sont soumis à
des inspections périodiques inopinées par la FDA et certains organismes
d'État pour se conformer aux exigences réglementaires en vigueur, y
compris les réglementations GMP, qui imposent certaines exigences de
procédure et de documentation aux fabricants. En
conséquence, le titulaire de la BLA et ses fabricants tiers doivent
continuer à consacrer du temps, de l'argent et des efforts dans les
domaines de la production et du contrôle de la qualité pour maintenir la
conformité aux réglementations GMP et autres exigences réglementaires. En
outre, les modifications apportées au processus de fabrication ou à
l'installation nécessitent généralement l'approbation préalable de la
FDA avant d'être mises en œuvre, et d'autres types de modifications
apportées au produit approuvé, telles que l'ajout de nouvelles
indications et des allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
également soumises à un examen et à une approbation supplémentaires de
la FDA. qui imposent certaines exigences procédurales et documentaires aux fabricants. En
conséquence, le titulaire de la BLA et ses fabricants tiers doivent
continuer à consacrer du temps, de l'argent et des efforts dans les
domaines de la production et du contrôle de la qualité pour maintenir la
conformité aux réglementations GMP et autres exigences réglementaires. En
outre, les modifications apportées au processus de fabrication ou à
l'installation nécessitent généralement l'approbation préalable de la
FDA avant d'être mises en œuvre, et d'autres types de modifications
apportées au produit approuvé, telles que l'ajout de nouvelles
indications et des allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
également soumises à un examen et à une approbation supplémentaires de
la FDA. qui imposent certaines exigences procédurales et documentaires aux fabricants. En
conséquence, le titulaire de la BLA et ses fabricants tiers doivent
continuer à consacrer du temps, de l'argent et des efforts dans les
domaines de la production et du contrôle de la qualité pour maintenir la
conformité aux réglementations GMP et autres exigences réglementaires. En
outre, les modifications apportées au processus de fabrication ou à
l'installation nécessitent généralement l'approbation préalable de la
FDA avant d'être mises en œuvre, et d'autres types de modifications
apportées au produit approuvé, telles que l'ajout de nouvelles
indications et des allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
également soumises à un examen et à une approbation supplémentaires de
la FDA. de l'argent et des
efforts dans les domaines de la production et du contrôle de la qualité
pour maintenir la conformité aux réglementations GMP et autres
exigences réglementaires. En
outre, les modifications apportées au processus de fabrication ou à
l'installation nécessitent généralement l'approbation préalable de la
FDA avant d'être mises en œuvre, et d'autres types de modifications
apportées au produit approuvé, telles que l'ajout de nouvelles
indications et des allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
également soumises à un examen et à une approbation supplémentaires de
la FDA. de l'argent et des
efforts dans les domaines de la production et du contrôle de la qualité
pour maintenir la conformité aux réglementations GMP et autres
exigences réglementaires. En
outre, les modifications apportées au processus de fabrication ou à
l'installation nécessitent généralement l'approbation préalable de la
FDA avant d'être mises en œuvre, et d'autres types de modifications
apportées au produit approuvé, telles que l'ajout de nouvelles
indications et des allégations d'étiquetage supplémentaires, sont
également soumises à un examen et à une approbation supplémentaires de
la FDA.
Une
fois qu'une approbation est accordée, la FDA peut retirer l'approbation
si la conformité aux exigences réglementaires et aux normes n'est pas
maintenue ou si des problèmes surviennent après la mise sur le marché du
produit. La découverte
ultérieure de problèmes auparavant inconnus avec un produit, y compris
des événements indésirables d'une gravité ou d'une fréquence imprévues,
ou avec des procédés de fabrication, ou le non-respect des exigences
réglementaires, peut entraîner des révisions de l'étiquetage approuvé
pour ajouter de nouvelles informations de sécurité ; l'imposition d'exigences d'études post-commercialisation ou d'essais cliniques pour évaluer les nouveaux risques de sécurité ; ou l'imposition de restrictions de distribution ou d'autres restrictions dans le cadre d'un programme REMS. Les autres conséquences potentielles incluent, entre autres :
•
restrictions de commercialisation ou de fabrication du produit, retrait complet du produit du marché ou rappels de produits ;
•
amendes, lettres sans titre ou lettres d'avertissement ou retenues sur les essais cliniques post-approbation ;
•
publicité négative ;
•
le
refus de la FDA d'approuver les demandes en attente ou les suppléments
aux demandes approuvées, ou la suspension ou la révocation des
approbations de licence de produit ;
•
saisie ou détention de produits, ou refus d'autoriser l'importation ou l'exportation de produits ; ou alors
•
des injonctions, des amendes, des exclusions, des restitutions de bénéfices ou l'imposition de sanctions civiles ou pénales.
La FDA réglemente strictement le marketing, l'étiquetage, la publicité et la promotion des produits mis sur le marché. Les
produits pharmaceutiques ne peuvent faire l'objet d'une promotion que
pour les indications approuvées et conformément aux dispositions de la
159
étiquette homologuée. La
FDA et d'autres agences appliquent activement les lois et
réglementations interdisant la promotion d'utilisations hors AMM, et une
entreprise qui s'avère avoir indûment promu des utilisations hors AMM
peut être passible d'une responsabilité importante.
Désignation de médicament orphelin
La
désignation de médicament orphelin aux États-Unis vise à encourager les
promoteurs à développer des produits destinés aux maladies ou
affections rares. Aux
États-Unis, une maladie ou affection rare est définie par la loi comme
une maladie ou affection qui touche moins de 200 000 personnes aux
États-Unis ou qui touche plus de 200 000 personnes aux États-Unis, mais
pour laquelle il n'existe aucune attente raisonnable que le coût du
développement et de la mise à disposition du produit pour la maladie ou
l'état seront récupérés sur les ventes du produit aux États-Unis.
La
désignation de médicament orphelin permet à une entreprise de
bénéficier de certaines incitations financières, y compris des avantages
fiscaux et, si le produit reçoit la première approbation de la FDA pour
l'indication pour laquelle il a la désignation orpheline, une
exclusivité commerciale pendant sept ans à compter de la date
d'autorisation de mise sur le marché du produit. Une
demande de désignation comme produit orphelin peut être faite à tout
moment avant le dépôt d'une demande d'autorisation de mise sur le marché
du produit. Une fois
qu'un produit reçoit la désignation de médicament orphelin du Bureau du
développement des produits orphelins de la FDA, le produit doit ensuite
passer par le processus d'examen et d'approbation comme tout autre
produit.
En
outre, le promoteur d'un produit qui est par ailleurs le même produit
qu'un médicament orphelin déjà approuvé peut demander et obtenir la
désignation de médicament orphelin pour le produit suivant pour la même
maladie ou affection rare s'il peut présenter une hypothèse plausible
selon laquelle son produit pourrait être cliniquement supérieur au
premier produit. Plusieurs
promoteurs peuvent recevoir la désignation de médicament orphelin pour
le même produit pour la même maladie ou affection rare, mais chaque
promoteur souhaitant obtenir la désignation de médicament orphelin doit
déposer une demande de désignation complète.
La
période d'exclusivité commence à la date à laquelle la demande de mise
sur le marché est approuvée par la FDA et ne s'applique qu'à
l'indication pour laquelle le produit a été désigné. La
FDA peut approuver une deuxième demande pour le même produit pour un
usage différent ou une deuxième demande pour une version cliniquement
supérieure du produit pour le même usage. La
FDA ne peut cependant approuver le même produit fabriqué par un autre
fabricant pour la même indication pendant la période d'exclusivité
commerciale que si elle a le consentement du promoteur, si le fabricant
démontre une supériorité clinique sur le produit à exclusivité
orpheline, ou si le promoteur n'est pas en mesure de fournir des
quantités suffisantes.
La
désignation de produit orphelin ne confère aucun avantage ni ne
raccourcit la durée du processus d'examen réglementaire et
d'approbation.
Études pédiatriques et exclusivité
En
vertu de la Pediatric Research Equity Act de 2003, une NDA ou une BLA
ou un supplément à celle-ci doit contenir des données adéquates pour
évaluer l'innocuité et l'efficacité du produit pour les indications
revendiquées dans toutes les sous-populations pédiatriques pertinentes,
et pour étayer le dosage et l'administration pour chaque sous-population
pédiatrique pour laquelle le produit est sûr et efficace. Les
promoteurs qui envisagent de soumettre une demande de commercialisation
pour un médicament ou un produit biologique qui comprend un nouveau
principe actif, une nouvelle indication, une nouvelle forme posologique,
un nouveau schéma posologique ou une nouvelle voie d'administration
doivent également soumettre des plans d'étude pédiatrique avant les
données d'évaluation, et au plus tard 60 jours calendaires après une
réunion de fin de phase 2 avec la FDA ou, s'il n'y a pas une telle
réunion, dès que possible avant le début de l'étude de phase 3 ou de
phase 2/3. Les plans
d'études pédiatriques doivent contenir un aperçu de l'étude ou des
études pédiatriques proposées que le promoteur prévoit de mener, y
compris les objectifs et la conception de l'étude, toute demande de
report ou de dérogation et toute autre information requise par la
réglementation. Le
promoteur, la FDA et le comité d'examen interne de la FDA doivent
ensuite examiner les informations soumises, se consulter et convenir
d'un plan final. La FDA ou le promoteur peut demander une modification du plan à tout moment.
La
FDA peut, de sa propre initiative ou à la demande du promoteur,
accorder des reports de soumission de tout ou partie des données
pédiatriques jusqu'à l'approbation du produit pour une utilisation chez
l'adulte, ou des dérogations totales ou partielles aux exigences en
matière de données pédiatriques. Des
exigences et procédures supplémentaires relatives aux demandes de
report et aux demandes de prolongation de report sont contenues dans la
FDASIA. Sauf exigence
réglementaire contraire, les exigences en matière de données
pédiatriques ne s'appliquent pas aux produits portant la désignation
orpheline.
L'exclusivité
pédiatrique est un autre type d'exclusivité commerciale non brevetée
aux États-Unis et, si elle est accordée, prévoit l'attachement de six
mois supplémentaires de protection commerciale à la durée de toute
exclusivité réglementaire existante, y compris l'exclusivité non
brevetée et orpheline. Cette exclusivité de six mois peut être accordée si un sponsor NDA ou BLA
160
soumet des données pédiatriques qui répondent équitablement à une demande écrite de la FDA pour de telles données. Les données n'ont pas besoin de montrer que le produit est efficace dans la population pédiatrique étudiée ; au
contraire, si l'essai clinique est réputé répondre équitablement à la
demande de la FDA, la protection supplémentaire est accordée. Si
des rapports d'études pédiatriques demandées sont soumis et acceptés
par la FDA dans les délais légaux, quelles que soient les périodes
légales ou réglementaires d'exclusivité ou de protection par brevet
couvrant le produit, elles sont prolongées de six mois. Il
ne s'agit pas d'une prolongation de la durée du brevet, mais cela
prolonge effectivement la période réglementaire pendant laquelle la FDA
ne peut pas approuver une autre demande.
Biosimilaires et exclusivité des produits de référence
La
loi sur la protection des patients et les soins abordables, telle que
modifiée par la loi sur la réconciliation des soins de santé et de
l'éducation, ou collectivement, l'ACA, promulguée en 2010, comprend un
sous-titre appelé loi sur la concurrence et l'innovation en matière de
prix des produits biologiques de 2009, ou BPCIA, qui a créé une voie
d'approbation abrégée pour les produits biologiques qui sont
biosimilaires ou interchangeables avec un produit biologique de
référence approuvé par la FDA. À
ce jour, un certain nombre de biosimilaires ont été autorisés en vertu
de la BPCIA et de nombreux biosimilaires ont été approuvés en Europe.
En
vertu de la BPCIA, une demande pour un produit biosimilaire ne peut
être soumise à la FDA que quatre ans après la date à laquelle le produit
de référence a été homologué pour la première fois par la FDA. De
plus, l'approbation d'un produit biosimilaire ne peut être rendue
effective par la FDA que 12 ans après la date à laquelle le produit de
référence a été homologué pour la première fois. Au
cours de cette période d'exclusivité de 12 ans, une autre société peut
toujours commercialiser une version concurrente du produit de référence
si la FDA approuve une BLA complète pour le produit concurrent contenant
les propres données précliniques de ce promoteur et des données issues
d'essais cliniques adéquats et bien contrôlés pour démontrer la
sécurité, la pureté et la puissance de son produit. La BPCIA a également créé certaines périodes d'exclusivité pour les biosimilaires agréés comme produits interchangeables. A ce stade,
La FDA a publié plusieurs documents d'orientation décrivant une approche d'examen et d'approbation des biosimilaires. La
biosimilarité, qui exige qu'il n'y ait pas de différences cliniquement
significatives entre le produit biologique et le produit de référence en
termes de sécurité, de pureté et d'activité, peut être démontrée par
des études analytiques, des études animales et une ou plusieurs études
cliniques. L'interchangeabilité
exige qu'un produit soit biosimilaire au produit de référence et que le
produit doit démontrer qu'il peut produire les mêmes résultats
cliniques que le produit de référence chez un patient donné et, pour les
produits qui sont administrés plusieurs fois à un individu, le
produit biologique et le produit biologique de référence peuvent être
alternés ou échangés après que l'un a déjà été administré sans augmenter
les risques d'innocuité ou les risques de diminution de l'efficacité
par rapport à l'utilisation exclusive du produit biologique de
référence. Les complexités
associées aux structures plus grandes et souvent plus complexes des
produits biologiques, ainsi que les processus par lesquels ces produits
sont fabriqués, posent des obstacles importants à la mise en œuvre de la
voie d'approbation abrégée qui sont toujours en cours d'élaboration par
la FDA.
La BPCIA est complexe et continue d'être interprétée et mise en œuvre par la FDA. De
plus, de récentes propositions gouvernementales ont cherché à réduire
la période d'exclusivité de 12 ans du produit de référence. D'autres
aspects de la BPCIA, dont certains peuvent avoir une incidence sur les
dispositions d'exclusivité de la BPCIA, ont également fait l'objet de
litiges récents. Par conséquent, la mise en œuvre et l'impact ultimes de la BPCIA sont soumis à une grande incertitude.
B. Réglementation des produits combinés aux États-Unis
Certains
produits peuvent être composés de composants qui seraient normalement
réglementés par différents types d'autorités réglementaires et
fréquemment par différents centres de la FDA. Ces produits sont appelés produits combinés. Plus précisément, en vertu des réglementations émises par la FDA, un produit combiné peut être :
•
Un
produit composé de deux composants réglementés ou plus qui sont
physiquement, chimiquement ou autrement combinés ou mélangés et produits
comme une seule entité ;
•
Deux
ou plusieurs produits distincts emballés ensemble dans un seul
emballage ou en tant qu'unité et composés de médicaments et de
dispositifs, de dispositifs et de produits biologiques, ou de produits
biologiques et de médicaments ;
•
Un
médicament, un dispositif ou un produit biologique emballé séparément
qui, selon son plan de recherche ou son étiquetage proposé, est destiné à
être utilisé uniquement avec un médicament, un dispositif ou un produit
biologique approuvé et spécifié individuellement lorsque les deux sont
nécessaires pour atteindre l'utilisation, l'indication ou l'effet prévu
et lorsque, lors de l'approbation du produit proposé, l'étiquetage du
produit approuvé devrait être modifié,
p
. ou alors
161
•
Tout
médicament expérimental, appareil ou produit biologique emballé
séparément qui, selon son étiquetage proposé, est destiné à être utilisé
uniquement avec un autre médicament expérimental, appareil ou produit
biologique spécifié individuellement lorsque les deux sont nécessaires
pour obtenir l'utilisation, l'indication ou l'effet prévu.
En
vertu de la FDCA, la FDA est chargée d'attribuer un centre de
compétence principale, ou un centre principal, pour l'examen d'un
produit combiné. Cette détermination est fondée sur le « principal mode d'action » du produit combiné. Ainsi,
si le principal mode d'action d'un produit combiné
dispositif-biologique est attribuable au produit biologique, le centre
de la FDA chargé de l'examen avant commercialisation du produit
biologique aurait la compétence principale pour le produit combiné. La
FDA a également créé un bureau des produits combinés pour résoudre les
problèmes liés aux produits combinés et fournir plus de certitude au
processus d'examen réglementaire. Ce bureau sert de point focal pour les problèmes de produits combinés pour les examinateurs des agences et l'industrie.
Afin
de commercialiser tout produit en dehors des États-Unis, une entreprise
doit également se conformer à de nombreuses exigences réglementaires
variées d'autres pays et juridictions en matière de qualité, de sécurité
et d'efficacité régissant, entre autres, les essais cliniques,
l'autorisation de mise sur le marché, les ventes commerciales et la
distribution. de produits. Qu'il
obtienne ou non l'approbation de la FDA pour un produit, un demandeur
devra obtenir les approbations nécessaires des autorités réglementaires
étrangères comparables avant de pouvoir lancer des essais cliniques ou
commercialiser et vendre le produit dans ces pays ou juridictions.
C. Réglementation et procédures régissant l'approbation des médicaments dans l'Union européenne
Le
processus régissant l'approbation des médicaments, y compris les
médicaments biologiques et les médicaments de thérapie innovante, ou
MTI, qui comprennent les produits de thérapie génique, les produits de
thérapie cellulaire somatique et les produits issus de l'ingénierie
tissulaire, dans l'Union européenne suit généralement les mêmes lignes
qu'aux États-Unis États. Il
implique l'achèvement satisfaisant du développement pharmaceutique, des
études non cliniques et cliniques pour établir la sécurité et
l'efficacité du médicament pour chaque indication proposée. De plus, un demandeur doit également démontrer sa capacité à fabriquer le produit avec une qualité appropriée.
Approbation des essais cliniques
Jusqu'à
récemment, conformément à la directive 2001/20/CE sur les essais
cliniques et à la directive 2005/28/CE sur les BPC, un système
d'approbation des essais cliniques dans l'Union européenne était mis en
place par le biais de la législation nationale des États membres. Dans
ce système, un promoteur doit obtenir l'approbation de l'autorité
nationale compétente d'un État membre de l'Union européenne dans lequel
l'essai clinique doit être mené ou dans plusieurs États membres si
l'essai clinique doit être mené dans plusieurs États membres. De
plus, le promoteur ne peut démarrer un essai clinique sur un site
d'étude spécifique qu'après avis favorable du comité d'éthique
indépendant.
En
avril 2014, l'Union européenne a adopté un nouveau règlement (UE) n°
536/2014 sur les essais cliniques, qui est entré en vigueur le 31
janvier 2022 et remplace l'actuelle directive sur les essais cliniques
2001/20/CE.
Le règlement d'exécution (UE) 2017/556 de la Commission remplace la directive GCP 2005/28/CE. Le règlement révise le système actuel d'approbation des essais cliniques dans l'Union européenne. Plus
précisément, le règlement, qui est directement applicable dans tous les
États membres, vise à simplifier et à rationaliser l'approbation des
essais cliniques dans l'Union européenne. Par
exemple, il prévoit une procédure de demande simplifiée utilisant un
point d'entrée unique et des délais strictement définis pour
l'évaluation des demandes d'essais cliniques. Cela
signifie qu'une autorité nationale prend l'initiative d'examiner la
demande et que les autres autorités nationales n'ont qu'une
participation limitée.
Conformément
aux dispositions transitoires du règlement, les essais pour lesquels
une demande d'approbation a été soumise avant le 31 janvier 2022 peuvent
se poursuivre dans le cadre des transpositions nationales des
directives pendant une période pouvant aller jusqu'à trois ans.
De plus, pendant une période de 18 mois à compter du 31 janvier 2022, les parrains choisissent le processus à suivre.
Dans
les deux cas, les essais cliniques doivent être menés conformément aux
réglementations nationales et de l'Union européenne et aux directives de
la Conférence internationale sur l'harmonisation, ou ICH, sur les BPC. Des
lignes directrices supplémentaires sur les BPC de la Commission
européenne, axées en particulier sur la traçabilité, s'appliquent aux
essais cliniques de MTI. Si
le promoteur de l'essai clinique n'est pas établi dans l'Union
européenne, il doit désigner une entité au sein de l'Union européenne
pour agir en tant que son représentant légal.
162
La
demande d'essai clinique doit être accompagnée d'une copie du protocole
d'essai et d'un dossier de médicament expérimental avec les
informations à l'appui prescrites par la législation applicable, comme
détaillé dans les documents d'orientation applicables. De
plus, le promoteur doit souscrire une police d'assurance d'essai
clinique et, dans la plupart des pays de l'Union européenne, le
promoteur est tenu d'indemniser « sans faute » tout sujet d'étude blessé
lors de l'essai clinique.
Le
promoteur d'un essai clinique doit enregistrer l'essai clinique à
l'avance, et les informations relatives au produit, à la population de
patients, à la phase d'investigation, aux sites d'étude et aux
investigateurs, et à d'autres aspects de l'essai clinique seront rendues
publiques dans le cadre de l'enregistrement. Les
résultats de l'essai clinique doivent être soumis aux autorités
compétentes et, à l'exception des essais de phase 1 non pédiatriques,
seront rendus publics au plus tard dans les 12 mois suivant la fin de
l'essai.
Au
cours du développement d'un médicament, l'Agence européenne des
médicaments, ou EMA, et les autorités nationales de réglementation des
médicaments au sein de l'Union européenne offrent la possibilité d'un
dialogue et de conseils sur le programme de développement. Au
niveau de l'EMA, cela se fait généralement sous la forme d'un avis
scientifique, qui est donné par le groupe de travail sur les avis
scientifiques du comité des médicaments à usage humain, ou CHMP. Des frais sont encourus pour chaque procédure d'avis scientifique. Les
conseils de l'EMA sont généralement fournis sur la base de questions
concernant, par exemple, la qualité (tests chimiques, de fabrication et
de contrôle), les tests non cliniques et les études cliniques, ainsi que
les plans de pharmacovigilance et les programmes de gestion des
risques. Les conseils ne
sont pas juridiquement contraignants en ce qui concerne toute future
demande d'autorisation de mise sur le marché du produit concerné.
Autorisation de marketing
Pour
obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un produit dans le
cadre du système réglementaire de l'Union européenne, un promoteur doit
soumettre une demande d'autorisation de mise sur le marché, ou AMM, soit
selon une procédure centralisée administrée par l'EMA, soit selon l'une
des procédures administrées par les autorités compétentes des États
membres de l'Union européenne. (procédure décentralisée, procédure
nationale ou procédure de reconnaissance mutuelle).
Toutes
les procédures de demande nécessitent une demande dans le format de
document technique commun, ou CTD, qui comprend la soumission
d'informations détaillées sur la fabrication et la qualité du produit,
ainsi que des informations sur les essais cliniques et non cliniques. Il
existe une tendance croissante dans l'Union européenne vers une plus
grande transparence et, alors que les informations de fabrication ou de
qualité sont actuellement généralement protégées en tant qu'informations
confidentielles, l'EMA et les autorités réglementaires nationales sont
désormais susceptibles de divulguer une grande partie des informations
non cliniques et cliniques dans les dossiers d'autorisation de mise sur
le marché. , y compris les rapports d'études cliniques complets, en
réponse aux demandes d'accès à l'information après l'octroi de
l'autorisation de mise sur le marché. En octobre 2014, l'EMA
a adopté une politique en vertu de laquelle les rapports d'études
cliniques seraient publiés sur le site Web de l'agence après l'octroi,
le refus ou le retrait d'une AMM, sous réserve de procédures de
suppression limitée et de protection contre l'utilisation commerciale
déloyale. Le fonctionnement de cette politique a été suspendu ces dernières années. Cependant, il continue d'appliquer la politique aux vaccins et aux traitements contre la COVID-19. Une
exigence de transparence similaire est contenue dans le nouveau
règlement sur les essais cliniques (date d'application : 31 janvier
2022).
Une autorisation de mise sur le marché ne peut être accordée qu'à un promoteur établi dans l'Union européenne. Le
règlement (CE) n° 1901/2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique
prévoit qu'avant d'obtenir une autorisation de mise sur le marché dans
l'Union européenne dans le cadre de la procédure centralisée, un
promoteur doit démontrer le respect de toutes les mesures incluses dans
un plan d'investigation pédiatrique approuvé par l'EMA couvrant tous les
sous-ensembles de la population pédiatrique, sauf si l'EMA a accordé
une dérogation spécifique au produit, une dérogation de classe ou un
report pour une ou plusieurs des mesures incluses dans le plan
d'investigation pédiatrique.
La
procédure centralisée prévoit l'octroi d'une autorisation de mise sur
le marché unique par la Commission européenne valable pour tous les
États membres de l'Union européenne. Conformément
au règlement (CE) n° 726/2004, la procédure centralisée est obligatoire
pour des produits spécifiques, y compris pour les médicaments (y
compris les vaccins) obtenus par certains procédés biotechnologiques,
les produits désignés comme médicaments orphelins, les médicaments de
thérapie innovante et les produits avec une nouvelle substance active
indiquée pour le traitement de certaines maladies, y compris les
produits pour le traitement du cancer. Pour
les produits avec une nouvelle substance active indiquée pour le
traitement d'autres maladies et les produits très innovants ou pour
lesquels une procédure centralisée est dans l'intérêt des patients, la
procédure centralisée peut être facultative.
Dans
le cadre de la procédure centralisée, le CHMP établi à l'EMA est chargé
de procéder à l'évaluation d'un produit pour définir son profil
bénéfice/risque. Dans le
cadre de la procédure centralisée, le délai maximal d'évaluation d'un
AMM est de 210 jours, hors arrêts d'horloge lorsque des informations
complémentaires ou des explications écrites ou orales doivent être
fournies par le demandeur en réponse aux questions du CHMP. Une évaluation accélérée peut être accordée par le CHMP dans des cas exceptionnels.
163
cas,
lorsqu'un médicament présente un intérêt majeur du point de vue de la
santé publique déterminé par trois critères cumulatifs : (i) la gravité
de la maladie (
par exemple
,
maladies lourdes invalidantes ou engageant le pronostic vital) à
traiter, (ii ) l'absence ou l'insuffisance d'une approche thérapeutique
alternative appropriée, et (iii) l'anticipation d'un bénéfice
thérapeutique élevé.
Si
le CHMP accepte une telle demande, le délai de 210 jours sera réduit à
150 jours, mais il est possible que le CHMP revienne au délai standard
pour la procédure centralisée s'il détermine qu'il n'est plus approprié
de mener une évaluation accélérée. Le Comité des Thérapies Innovantes, ou CAT, est chargé en liaison avec le CHMP de l'évaluation des MTI. Le
CAT est principalement responsable de l'évaluation scientifique des MTI
et prépare un projet d'avis sur la qualité, la sécurité et l'efficacité
de chaque MTI pour lequel une AMM est soumise. L'avis
du CAT est ensuite pris en compte par le CHMP lorsqu'il donne sa
recommandation finale concernant l'autorisation d'un produit au regard
de la balance bénéfice/risque identifiée. Bien que le projet d'avis du CAT soit soumis au CHMP pour approbation finale, le CHMP peut s'écarter du projet d'avis s'il fournit une justification scientifique détaillée. Le
CHMP et le CAT sont également chargés de fournir des lignes directrices
sur les MTI et ont publié de nombreuses lignes directrices, y compris
des lignes directrices spécifiques sur les thérapies géniques et les
thérapies cellulaires. Ces
lignes directrices, qui ne sont pas juridiquement contraignantes,
fournissent des orientations supplémentaires sur les facteurs que l'EMA
prendra en compte dans le cadre du développement et de l'évaluation des
MTI et incluent, entre autres, les études précliniques nécessaires pour
caractériser les MTI, les informations de fabrication et de contrôle qui
doivent être soumis dans un MAA ; et
les mesures post-approbation nécessaires pour surveiller les patients
et évaluer l'efficacité à long terme et les effets indésirables
potentiels des MTI. Le
CHMP et le CAT sont également chargés de fournir des lignes directrices
sur les MTI et ont publié de nombreuses lignes directrices, y compris
des lignes directrices spécifiques sur les thérapies géniques et les
thérapies cellulaires. Ces
lignes directrices, qui ne sont pas juridiquement contraignantes,
fournissent des orientations supplémentaires sur les facteurs que l'EMA
prendra en compte dans le cadre du développement et de l'évaluation des
MTI et incluent, entre autres, les études précliniques nécessaires pour
caractériser les MTI, les informations de fabrication et de contrôle qui
doivent être soumis dans un MAA ; et
les mesures post-approbation nécessaires pour surveiller les patients
et évaluer l'efficacité à long terme et les effets indésirables
potentiels des MTI. Le
CHMP et le CAT sont également chargés de fournir des lignes directrices
sur les MTI et ont publié de nombreuses lignes directrices, y compris
des lignes directrices spécifiques sur les thérapies géniques et les
thérapies cellulaires. Ces
lignes directrices, qui ne sont pas juridiquement contraignantes,
fournissent des orientations supplémentaires sur les facteurs que l'EMA
prendra en compte dans le cadre du développement et de l'évaluation des
MTI et incluent, entre autres, les études précliniques nécessaires pour
caractériser les MTI, les informations de fabrication et de contrôle qui
doivent être soumis dans un MAA ; et
les mesures post-approbation nécessaires pour surveiller les patients
et évaluer l'efficacité à long terme et les effets indésirables
potentiels des MTI. fournir
des orientations supplémentaires sur les facteurs que l'EMA prendra en
considération en ce qui concerne le développement et l'évaluation des
MTI et inclure, entre autres, les études précliniques nécessaires pour
caractériser les MTI, les informations de fabrication et de contrôle qui
doivent être soumises dans un AMM ; et
les mesures post-approbation nécessaires pour surveiller les patients
et évaluer l'efficacité à long terme et les effets indésirables
potentiels des MTI. fournir
des orientations supplémentaires sur les facteurs que l'EMA prendra en
considération en ce qui concerne le développement et l'évaluation des
MTI et inclure, entre autres, les études précliniques nécessaires pour
caractériser les MTI, les informations de fabrication et de contrôle qui
doivent être soumises dans un AMM ; et
les mesures post-approbation nécessaires pour surveiller les patients
et évaluer l'efficacité à long terme et les effets indésirables
potentiels des MTI.
La Commission européenne peut accorder une « autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles ». Cette
autorisation est destinée aux produits pour lesquels le demandeur peut
démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des données complètes sur
l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'utilisation,
car les indications auxquelles le produit en question est destiné sont
si rarement rencontrées que le demandeur ne peut on peut raisonnablement
s'attendre à ce qu'elle fournisse des preuves complètes, ou dans l'état
actuel des connaissances scientifiques, des informations complètes ne
peuvent être fournies, ou il serait contraire aux principes généralement
acceptés de l'éthique médicale de recueillir de telles informations. Par
conséquent, une autorisation de mise sur le marché dans des
circonstances exceptionnelles peut être accordée sous réserve de
certaines obligations spécifiques, qui peuvent inclure les suivantes :
•
le
demandeur doit terminer un programme d'études identifié dans un délai
spécifié par l'autorité compétente, dont les résultats constituent la
base d'une réévaluation du profil bénéfice/risque ;
•
le
médicament en cause ne peut être délivré que sur prescription médicale
et ne peut dans certains cas être administré que sous stricte
surveillance médicale, éventuellement en milieu hospitalier, et s'il
s'agit d'un radiopharmaceutique, par une personne habilitée ; et
•
la
notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du
médecin traitant sur le fait que les indications disponibles concernant
le médicament en cause sont encore insuffisantes à certains égards
précisés.
Une
autorisation de mise sur le marché dans des circonstances
exceptionnelles est soumise à un examen annuel pour réévaluer le rapport
bénéfice/risque dans le cadre d'une procédure de réévaluation annuelle.
Le maintien de
l'autorisation est lié à la réévaluation annuelle et une évaluation
négative pourrait éventuellement entraîner la suspension ou le retrait
de l'autorisation de mise sur le marché. Le renouvellement de l'AMM d'un médicament dans des circonstances exceptionnelles suit les mêmes règles qu'une AMM « normale ». Après
cinq ans, l'autorisation de mise sur le marché sera alors renouvelée
dans des circonstances exceptionnelles pour une durée illimitée, sauf si
l'EMA décide, pour des motifs justifiés, de procéder à un
renouvellement supplémentaire de cinq ans.
La
Commission européenne peut également accorder une « autorisation de
mise sur le marché conditionnelle » avant d'obtenir les données
cliniques complètes requises pour une demande d'autorisation de mise sur
le marché complète. De
telles autorisations de mise sur le marché conditionnelles peuvent être
accordées pour des produits candidats (y compris des médicaments
désignés comme médicaments orphelins et des vaccins) si le CHMP constate
que toutes les exigences suivantes sont remplies :
•
le rapport bénéfice-risque du produit est positif ;
•
il est probable que le demandeur sera en mesure de fournir des données complètes ;
•
les besoins médicaux non satisfaits seront satisfaits ; et
•
le
bénéfice pour la santé publique de la disponibilité immédiate du
médicament sur le marché l'emporte sur les risques liés au besoin de
données complémentaires.
164
Une
autorisation de mise sur le marché conditionnelle peut contenir des
obligations spécifiques à remplir par le titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché, y compris des obligations en ce qui concerne
l'achèvement d'études en cours ou nouvelles, et en ce qui concerne la
collecte de données de pharmacovigilance. Les
autorisations de mise sur le marché conditionnelles sont valables un
an, et peuvent être renouvelées annuellement, si le rapport
bénéfice/risque reste positif, et après une évaluation de la nécessité
de conditions supplémentaires ou modifiées et/ou d'obligations
spécifiques. Les délais de
la procédure centralisée décrits ci-dessus s'appliquent également en ce
qui concerne l'examen par le CHMP des demandes d'autorisation de mise
sur le marché conditionnelle. Une fois que des données complètes sur le médicament ont été obtenues, l'autorisation
de mise sur le marché peut être transformée en une autorisation de mise
sur le marché standard qui n'est plus soumise à des obligations
spécifiques. Initialement, celui-ci est valable cinq ans, mais peut être renouvelé pour une validité illimitée.
Pour les vaccins COVID-19 à ce jour, l'EMA a suivi un processus dit de « révision continue », une procédure
ad hoc
par
laquelle les données sont évaluées au fur et à mesure qu'elles
deviennent disponibles dans le but d'accorder une autorisation de mise
sur le marché conditionnelle.
Les
règles de l'Union européenne en matière de médicaments autorisent
expressément les États membres à adopter une législation nationale
interdisant ou restreignant la vente, la fourniture ou l'utilisation de
tout médicament contenant, consistant en ou dérivé d'un type spécifique
de cellule humaine ou animale, comme les cellules souches embryonnaires.
Périodes d'autorisation et renouvellements
Une
autorisation de mise sur le marché est valable cinq ans, en principe,
et peut être renouvelée après cinq ans sur la base d'une réévaluation du
rapport bénéfice/risque par l'EMA ou par l'autorité compétente de
l'État membre d'autorisation. A
cette fin, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit
fournir à l'EMA ou à l'autorité compétente une version consolidée du
dossier en matière de qualité, de sécurité et d'efficacité, incluant
toutes les variations introduites depuis l'octroi de l'autorisation de
mise sur le marché, au moins six mois avant la mise sur le marché
l'autorisation cesse d'être valable. Une
fois renouvelée, l'autorisation de mise sur le marché est valable pour
une durée illimitée, sauf si la Commission européenne ou l'autorité
compétente décide, pour des motifs justifiés liés à la
pharmacovigilance, de procéder à une nouvelle période de renouvellement
de cinq ans.
Autorisations d'utilisation d'urgence
Les
règles de l'Union européenne sur les médicaments, telles qu'elles sont
transposées dans la législation nationale des États membres de l'UE,
permettent aux autorités nationales d'autoriser temporairement la
distribution d'un médicament non approuvé dans certaines situations
d'urgence, y compris la propagation suspectée ou confirmée d'agents
pathogènes. Une telle
autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) ne s'appliquerait que pendant
la durée de l'urgence et serait limitée à l'État membre dans lequel
elle a été délivrée. Lorsqu'il envisage d'accorder une EUA, l'État membre concerné décide des données dont il a besoin pour l'octroi de l'EUA. Pour les vaccins COVID-19 à ce jour, les États membres de l'UE ne se sont pas appuyés sur les EUA. Les
produits ont plutôt suivi la procédure centralisée associée à un examen
continu des données en vue de l'octroi d'autorisations de mise sur le
marché conditionnelles.
Exigences réglementaires après AMM
Suite
à l'approbation, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
est tenu de se conformer à une série d'exigences applicables à la
fabrication, la commercialisation, la promotion et la vente du
médicament. Il s'agit
notamment du respect des règles strictes de l'Union européenne en
matière de pharmacovigilance ou de rapport de sécurité, en vertu
desquelles des études post-autorisation et des obligations de
surveillance supplémentaires peuvent être imposées. Le
titulaire d'une autorisation de mise sur le marché doit établir et
maintenir un système de pharmacovigilance et nommer une personne
qualifiée pour la pharmacovigilance qui est responsable de la
surveillance de ce système. Les
principales obligations comprennent la notification accélérée des
effets indésirables graves suspectés et la soumission de rapports
périodiques de mise à jour de l'innocuité, ou PSUR. Tous les nouveaux AAM doivent inclure un plan de gestion des risques, ou RMP, décrivant
le système de gestion des risques que l'entreprise mettra en place et
documentant les mesures pour prévenir ou minimiser les risques associés
au produit. Les autorités
réglementaires peuvent également imposer des obligations spécifiques
comme condition de l'autorisation de mise sur le marché. Ces
mesures de minimisation des risques ou obligations post-autorisation
peuvent inclure une surveillance de sécurité supplémentaire, une
soumission plus fréquente de PSUR ou la conduite d'essais cliniques
supplémentaires ou d'études de sécurité post-autorisation. Les
RMP et les PSUR sont régulièrement disponibles pour les tiers qui en
demandent l'accès, sous réserve de suppressions limitées. Ces
mesures de minimisation des risques ou obligations post-autorisation
peuvent inclure une surveillance de sécurité supplémentaire, une
soumission plus fréquente de PSUR ou la conduite d'essais cliniques
supplémentaires ou d'études de sécurité post-autorisation. Les
RMP et les PSUR sont régulièrement disponibles pour les tiers qui en
demandent l'accès, sous réserve de suppressions limitées. Ces
mesures de minimisation des risques ou obligations post-autorisation
peuvent inclure une surveillance de sécurité supplémentaire, une
soumission plus fréquente de PSUR ou la conduite d'essais cliniques
supplémentaires ou d'études de sécurité post-autorisation. Les
RMP et les PSUR sont régulièrement disponibles pour les tiers qui en
demandent l'accès, sous réserve de suppressions limitées.
En
outre, la fabrication de produits autorisés, pour lesquels une licence
de fabricant distincte est obligatoire, doit également être effectuée
dans le strict respect des exigences GMP de l'EMA et des exigences
comparables d'autres organismes de réglementation de l'Union européenne,
qui imposent les méthodes, les installations et les contrôles utilisé
dans la fabrication, la transformation
165
et l'emballage des produits pour assurer leur sécurité et leur identité. Plus
précisément, les médicaments ne peuvent être fabriqués dans l'Union
européenne, ou importés dans l'Union européenne depuis un autre pays,
que par le titulaire d'une autorisation de fabrication/d'importation
délivrée par l'autorité nationale compétente. Le
fabricant ou l'importateur doit disposer d'une personne qualifiée
chargée de certifier que chaque lot de produit a été fabriqué
conformément aux normes de l'Union européenne en matière de bonnes
pratiques de fabrication, ou BPF, avant de libérer le produit pour
distribution commerciale dans l'Union européenne ou pour utilisation
dans un essai clinique. Les
installations de fabrication sont soumises à des inspections
périodiques par les autorités compétentes pour la conformité aux BPF.
Enfin,
la commercialisation et la promotion des produits autorisés, y compris
la formation médicale continue parrainée par l'industrie et la publicité
destinée aux prescripteurs de produits et/ou au grand public, sont
strictement réglementées dans l'Union européenne. En
principe, toutes les activités publicitaires et promotionnelles du
produit doivent être cohérentes avec le résumé approuvé des
caractéristiques du produit, et donc toute promotion hors AMM est
interdite. La publicité
directe au consommateur pour les médicaments délivrés sur ordonnance (y
compris les vaccins) est également interdite dans l'Union européenne. Bien
que les exigences générales pour la publicité et la promotion des
médicaments soient établies par la directive 2001/83/CE, telle que
modifiée, les détails sont régis par les réglementations de chaque État
membre et peuvent différer d'un pays à l'autre.
Cellules et tissus humains
Les
cellules et tissus humains destinés à des applications humaines mais
qui ne relèvent pas du champ d'application des règles régissant les
médicaments ou les dispositifs médicaux ne sont pas soumis à un examen
et à une approbation préalables à la commercialisation, et ne
nécessitent pas non plus d'essais précliniques et cliniques approfondis.
Cependant, il existe des
règles de l'Union européenne régissant le don, l'obtention, le test et
le stockage de cellules et de tissus humains destinés à une application
humaine, qu'ils soient ou non des MTI. Ces
règles couvrent également le traitement, la conservation et la
distribution de cellules et de tissus humains qui ne sont pas des MTI. Les
établissements qui mènent de telles activités doivent être titulaires
d'une licence et sont soumis à une inspection par les autorités
réglementaires. Ces
établissements doivent mettre en œuvre des systèmes de qualité
appropriés et tenir des registres appropriés pour s'assurer que les
cellules et les tissus peuvent être retracés du donneur au receveur et
vice versa. Il existe
également des exigences de notification des événements et réactions
indésirables graves liés à la qualité et à la sécurité des cellules et
des tissus. Des règles plus détaillées peuvent exister au niveau national.
Fournitures pour patients nommés
Les
règles de l'Union européenne sur les médicaments autorisent les États
membres à autoriser la fourniture d'un médicament sans autorisation de
mise sur le marché pour répondre à des besoins particuliers, lorsque le
produit est fourni en réponse à une commande non sollicitée de bonne
foi, formulée conformément aux spécifications d'un professionnel de la
santé et pour une utilisation par un patient individuel sous sa
responsabilité personnelle directe. Cela
peut également s'appliquer dans certains pays aux produits fabriqués
dans un pays hors de l'Union européenne et importés pour traiter des
patients spécifiques ou de petits groupes de patients.
Désignation et exclusivité de médicament orphelin
Le
règlement (CE) n° 141/2000 et le règlement (CE) n° 847/2000 prévoient
qu'un produit peut être désigné comme médicament orphelin par la
Commission européenne si son promoteur peut établir : que le produit est
destiné au diagnostic, à la prévention ou le traitement (i) d'une
affection potentiellement mortelle ou chroniquement invalidante
affectant au plus cinq personnes sur 10 000 dans l'Union européenne au
moment de la demande, ou (ii) d'une affection potentiellement mortelle,
gravement invalidante ou grave et chronique dans l'Union européenne
l'Union européenne et que sans incitations, il est peu probable que la
commercialisation du produit dans l'Union européenne génère un rendement
suffisant pour justifier l'investissement nécessaire. Pour l'une ou l'autre de ces affections, le promoteur doit démontrer qu'il n'existe pas de méthode de diagnostic satisfaisante,
Une
désignation de médicament orphelin offre un certain nombre d'avantages,
notamment des réductions de frais, une assistance réglementaire et la
possibilité de demander une autorisation de mise sur le marché
centralisée de l'Union européenne. L'autorisation de mise sur le marché d'un médicament orphelin entraîne une période d'exclusivité commerciale de 10 ans. Pendant
cette période d'exclusivité commerciale, ni l'EMA ni la Commission
européenne ou les États membres ne peuvent accepter une demande ou
accorder une autorisation de mise sur le marché pour un "médicament
similaire". Un «
médicament similaire » est défini comme un médicament contenant une ou
plusieurs substances actives similaires à celles contenues dans un
médicament orphelin actuellement autorisé, et qui est destiné à la même
indication thérapeutique. La période d'exclusivité commerciale pour l'indication thérapeutique autorisée peut toutefois être réduite à six ans si,
166
Lois européennes sur la collecte et la protection des données
Nous
sommes tenus de respecter la législation stricte en matière de
protection des données et de confidentialité dans les juridictions dans
lesquelles nous opérons, y compris le Règlement général sur la
protection des données (UE) 2016/679, ou RGPD. Le GDPR régit notre collecte et notre utilisation des données personnelles dans l'Union européenne relatives aux individus (
par exemple
., les patients). Le
RGPD impose plusieurs exigences aux organisations qui traitent ces
données, notamment : respecter les principes fondamentaux de traitement
des données ; se conformer à diverses mesures de responsabilisation; fournir des informations plus détaillées aux personnes sur les activités de traitement de données ; établir une base juridique pour traiter les données personnelles (y compris des exigences de consentement renforcées) ; maintenir l'intégrité, la sécurité et la confidentialité des données personnelles ; et de signaler les violations de données personnelles. Le GDPR limite également le transfert de données personnelles en dehors de l'Espace économique européen (
par exemple
.,
aux États-Unis et à d'autres pays qui ne sont pas réputés offrir une
protection adéquate en vertu de leur législation nationale). Le
GDPR peut imposer une responsabilité et une responsabilité
supplémentaires en ce qui concerne les données personnelles que nous
traitons, et nous obliger à mettre en place des mécanismes
supplémentaires garantissant le respect des nouvelles règles de
protection des données. Cela
pourrait être onéreux et avoir une incidence défavorable sur nos
activités, notre situation financière, nos résultats d'exploitation et
nos perspectives. Le
non-respect des exigences du RGPD et des lois nationales relatives à la
protection des données des États membres de l'Union européenne peut
entraîner diverses mesures d'exécution, notamment des amendes
importantes et d'autres mesures administratives. Le
GDPR a introduit des amendes substantielles pour les violations des
règles de protection des données, des pouvoirs accrus pour les
régulateurs, des droits renforcés pour les individus, et de nouvelles règles sur les recours judiciaires et les recours collectifs. Nous
pouvons faire l'objet de réclamations de la part de tiers, tels que des
patients ou des organismes de réglementation, selon lesquelles nous ou
nos employés ou sous-traitants indépendants ont par inadvertance ou
autrement enfreint le RGPD et les règles de protection des données
connexes. Une action en justice peut être nécessaire pour se défendre contre ces réclamations. Il
n'y a aucune garantie de succès dans la défense de ces réclamations, et
si nous ne l'emportons pas, nous pourrions être tenus de payer des
amendes et/ou des dommages-intérêts importants et pourrions subir une
atteinte importante à notre réputation. Même
si nous réussissons, les litiges pourraient entraîner des coûts
substantiels et être une source de distraction pour la direction et les
autres employés. que nous
ou nos employés ou sous-traitants indépendants avons enfreint par
inadvertance ou autrement le RGPD et les règles de protection des
données connexes. Une action en justice peut être nécessaire pour se défendre contre ces réclamations. Il
n'y a aucune garantie de succès dans la défense de ces réclamations, et
si nous ne l'emportons pas, nous pourrions être tenus de payer des
amendes et/ou des dommages-intérêts importants et pourrions subir une
atteinte importante à notre réputation. Même
si nous réussissons, les litiges pourraient entraîner des coûts
substantiels et être une source de distraction pour la direction et les
autres employés. que nous
ou nos employés ou sous-traitants indépendants avons enfreint par
inadvertance ou autrement le RGPD et les règles de protection des
données connexes. Une action en justice peut être nécessaire pour se défendre contre ces réclamations. Il
n'y a aucune garantie de succès dans la défense de ces réclamations, et
si nous ne l'emportons pas, nous pourrions être tenus de payer des
amendes et/ou des dommages-intérêts importants et pourrions subir une
atteinte importante à notre réputation. Même
si nous réussissons, les litiges pourraient entraîner des coûts
substantiels et être une source de distraction pour la direction et les
autres employés.
D. Couverture, tarification et remboursement
Une
incertitude importante existe quant à la couverture et au statut de
remboursement de tout produit candidat pour lequel nous pourrions
obtenir une approbation réglementaire. Même
si nos produits candidats sont approuvés pour la commercialisation, les
ventes de ces produits candidats dépendront, en partie, de la mesure
dans laquelle les tiers payeurs, y compris les programmes de santé
gouvernementaux aux États-Unis (tels que Medicare et Medicaid), les
assureurs-maladie commerciaux et les organisations de soins gérés,
fournir une couverture et établir des niveaux de remboursement adéquats
pour ces produits candidats. Aux
États-Unis, dans les États membres de l'Union européenne et sur les
marchés d'autres pays, les patients qui se voient prescrire des
traitements pour leurs affections et les prestataires exécutant les
services prescrits s'appuient généralement sur des tiers payeurs pour
rembourser tout ou partie des frais de santé associés. Les
règles et les niveaux de remboursement ne sont pas harmonisés dans
l'Union européenne et diffèrent donc d'un État membre à l'autre. Il
est peu probable que les patients utilisent les produits candidats que
nous pourrions développer à moins qu'une couverture ne soit fournie et
que le remboursement soit suffisant pour couvrir une partie importante
du coût de ces produits candidats. Le
processus permettant de déterminer si un payeur fournira une couverture
pour un produit peut être distinct du processus de fixation du prix ou
du taux de remboursement que le payeur paiera pour le produit une fois
la couverture approuvée. Les
tiers payeurs contestent de plus en plus le prix et examinent la
nécessité médicale et la rentabilité des produits et services médicaux
et imposent des contrôles pour gérer les coûts. Il
est peu probable que les patients utilisent les produits candidats que
nous pourrions développer à moins qu'une couverture ne soit fournie et
que le remboursement soit suffisant pour couvrir une partie importante
du coût de ces produits candidats. Le
processus permettant de déterminer si un payeur fournira une couverture
pour un produit peut être distinct du processus de fixation du prix ou
du taux de remboursement que le payeur paiera pour le produit une fois
la couverture approuvée. Les
tiers payeurs contestent de plus en plus le prix et examinent la
nécessité médicale et la rentabilité des produits et services médicaux
et imposent des contrôles pour gérer les coûts. Il
est peu probable que les patients utilisent les produits candidats que
nous pourrions développer à moins qu'une couverture ne soit fournie et
que le remboursement soit suffisant pour couvrir une partie importante
du coût de ces produits candidats. Le
processus permettant de déterminer si un payeur fournira une couverture
pour un produit peut être distinct du processus de fixation du prix ou
du taux de remboursement que le payeur paiera pour le produit une fois
la couverture approuvée. Les
tiers payeurs contestent de plus en plus le prix et examinent la
nécessité médicale et la rentabilité des produits et services médicaux
et imposent des contrôles pour gérer les coûts. Le
processus permettant de déterminer si un payeur fournira une couverture
pour un produit peut être distinct du processus de fixation du prix ou
du taux de remboursement que le payeur paiera pour le produit une fois
la couverture approuvée. Les
tiers payeurs contestent de plus en plus le prix et examinent la
nécessité médicale et la rentabilité des produits et services médicaux
et imposent des contrôles pour gérer les coûts. Le
processus permettant de déterminer si un payeur fournira une couverture
pour un produit peut être distinct du processus de fixation du prix ou
du taux de remboursement que le payeur paiera pour le produit une fois
la couverture approuvée. Les
tiers payeurs contestent de plus en plus le prix et examinent la
nécessité médicale et la rentabilité des produits et services médicaux
et imposent des contrôles pour gérer les coûts.
Afin
d'assurer la couverture et le remboursement de tout produit dont la
vente pourrait être approuvée, une entreprise peut avoir besoin de mener
des études pharmacoéconomiques coûteuses afin de démontrer la nécessité
médicale et la rentabilité du produit, et le coût de ces études serait
en en plus des coûts requis pour obtenir l'approbation de la FDA ou
d'autres autorisations de commercialisation comparables. Même
après la réalisation d'études pharmacoéconomiques, les produits
candidats peuvent ne pas être considérés comme médicalement nécessaires
ou rentables. La décision
d'un tiers payeur de ne pas couvrir les produits candidats que nous
pourrions développer pourrait réduire l'utilisation par les médecins de
ces produits candidats une fois approuvés et avoir un effet défavorable
important sur nos ventes, nos résultats d'exploitation et notre
situation financière. En outre, la
décision d'un payeur de fournir une couverture pour un produit
n'implique pas qu'un taux de remboursement adéquat sera approuvé. Par exemple, le payeur peut exiger des co-paiements que les patients trouvent inacceptables. De
plus, la décision d'un payeur de fournir une couverture pour un produit
ne garantit pas que cette couverture continuera ou que d'autres payeurs
fourniront également une couverture et un remboursement pour le
produit, et le niveau de couverture et de remboursement peut différer
considérablement d'un payeur à l'autre. Le
remboursement et la couverture de tiers peuvent ne pas être adéquats
pour nous permettre de maintenir des niveaux de prix suffisants pour
réaliser un retour approprié sur notre investissement dans le
développement de produits. La
couverture d'assurance et le statut de remboursement des produits
nouvellement approuvés pour les maladies orphelines sont
particulièrement incertains,
167
La
maîtrise des coûts des soins de santé est également devenue une
priorité des gouvernements fédéraux, étatiques et étrangers ainsi que
d'autres tiers payeurs tels que les caisses d'assurance maladie légales,
et les prix des produits pharmaceutiques ont été au centre de cet
effort. Les gouvernements
se sont montrés très intéressés par la mise en œuvre de programmes de
maîtrise des coûts, y compris le contrôle des prix, les restrictions de
remboursement et les exigences de substitution des produits génériques. L'adoption
de contrôles des prix et de mesures de maîtrise des coûts, ainsi que
l'adoption de politiques plus restrictives dans les juridictions
disposant de contrôles et de mesures existantes, pourraient limiter
davantage les revenus d'une entreprise provenant de la vente de tout
produit approuvé. Les politiques de couverture et les taux de remboursement des tiers peuvent changer à tout moment.
En
dehors des États-Unis, nous aurons des difficultés à garantir et à
obtenir une couverture et un paiement adéquats pour tout produit
candidat que nous pourrions développer. La
tarification des produits pharmaceutiques délivrés sur ordonnance est
soumise à un contrôle gouvernemental dans de nombreux pays, notamment
les États membres de l'Union européenne. Les
négociations de prix avec les autorités gouvernementales ou d'autres
tiers payeurs tels que les caisses d'assurance maladie légales peuvent
s'étendre bien au-delà de la réception de l'approbation réglementaire de
commercialisation d'un produit et peuvent nous obliger à mener un essai
clinique qui compare le rapport coût-efficacité de tout produit
candidat que nous pouvons évoluer vers d'autres thérapies disponibles. La conduite d'un tel essai clinique pourrait être coûteuse et entraîner des retards dans nos efforts de commercialisation.
Dans l'Union européenne, les systèmes de tarification et de remboursement varient considérablement d'un pays à l'autre. Certains pays prévoient que les produits ne peuvent être commercialisés qu'après accord sur un prix de remboursement. Certains
pays peuvent exiger la réalisation d'études supplémentaires qui
comparent le rapport coût-efficacité d'un produit candidat particulier
aux thérapies actuellement disponibles (appelées évaluations des
technologies de la santé) afin d'obtenir un remboursement ou une
approbation de prix. L'Union
européenne a récemment adopté le règlement (UE) 2021/2282 sur
l'évaluation des technologies de la santé, qui fournit un cadre
permettant aux États membres de coopérer sur les évaluations des
technologies de la santé au niveau de l'UE. Le
règlement est directement applicable dans tous les États membres de
l'UE et s'appliquera à partir du 12 janvier 2025. De plus, au niveau
national, Les États
membres de l'Union européenne peuvent restreindre l'éventail des
produits remboursés par leurs systèmes nationaux d'assurance maladie et
contrôler les prix des médicaments à usage humain. Les
États membres peuvent approuver un prix spécifique pour un produit ou
adopter à la place un système de contrôle direct ou indirect de la
rentabilité de l'entreprise qui met le produit sur le marché. D'autres
États membres autorisent les entreprises à fixer leurs propres prix
pour les produits, mais surveillent et contrôlent les volumes de
prescriptions et donnent des conseils aux médecins pour limiter les
prescriptions. Récemment,
de nombreux pays de l'Union européenne ont augmenté le montant des
remises requises sur les produits pharmaceutiques et ces efforts
pourraient se poursuivre alors que les pays tentent de gérer les
dépenses de santé, en
particulier à la lumière des graves crises budgétaires et de la dette
que connaissent de nombreux pays de l'Union européenne. La
pression à la baisse sur les coûts des soins de santé en général, en
particulier sur les produits d'ordonnance, est devenue intense. En conséquence, des barrières de plus en plus hautes sont érigées à l'entrée de nouveaux produits sur le marché. Les
évolutions politiques, économiques et réglementaires peuvent encore
compliquer les négociations tarifaires, et les négociations tarifaires
peuvent se poursuivre après l'obtention du remboursement. Les
prix de référence utilisés par divers États membres de l'Union
européenne et le commerce parallèle (arbitrage entre États membres à bas
prix et à prix élevés) peuvent encore réduire les prix. Des règles particulières de tarification et de remboursement peuvent s'appliquer aux médicaments orphelins. L'inclusion
des médicaments orphelins dans les systèmes de remboursement tend à se
concentrer sur l'utilité médicale, le besoin, des avantages qualitatifs et économiques pour les patients et le système de santé comme pour tout produit. L'acceptation
de tout médicament aux fins de remboursement peut s'accompagner de
restrictions de coût, d'utilisation et souvent de volume, qui là encore
peuvent varier selon les pays. De plus, des règles de remboursement basées sur les résultats peuvent s'appliquer. Rien
ne garantit qu'un pays qui applique des contrôles de prix ou des
limites de remboursement pour les produits pharmaceutiques autorisera
des modalités de remboursement et de tarification favorables pour l'un
de nos produits, s'ils sont approuvés dans ces pays.
Pour
les vaccins candidats COVID-19 dans l'Union européenne, aucune
discussion sur la tarification et le remboursement ou l'évaluation des
technologies de la santé n'a eu lieu avec les assurances maladie
respectives et les organismes compétents au niveau national des États
membres. Actuellement, les
vaccins candidats COVID-19 sont fournis dans l'Union européenne sur la
base d'accords d'approvisionnement en vaccins avec la Commission
européenne qui agit au nom et pour le compte des États membres de
l'Union européenne.
E. Brexit et cadre réglementaire au Royaume-Uni
Le
23 juin 2016, lors d'un référendum national, une majorité de
l'électorat a voté en faveur de la sortie du Royaume-Uni de l'Union
européenne (communément appelé « Brexit »). Le
29 mars 2017, le gouvernement du Royaume-Uni a formellement notifié à
l'Union européenne son intention de se retirer de l'Union conformément à
l'article 50 du traité sur l'Union européenne. Le
Royaume-Uni a officiellement quitté l'Union européenne le 31 janvier
2020. Conformément aux termes de l'accord de retrait entre l'Union
européenne et le Royaume-Uni, une période transitoire s'est écoulée
entre
168
1er
février 2020 et 31 décembre 2020, au cours desquels toute la
législation européenne applicable, y compris la réglementation des
médicaments, s'est appliquée au Royaume-Uni et au sein de celui-ci. Cette période transitoire est maintenant expirée. Le
24 décembre 2020, le Royaume-Uni et l'Union européenne ont annoncé
qu'ils étaient parvenus à un accord sur les termes de leur future
relation, tels qu'énoncés dans l'accord de commerce et de coopération («
ATC »). L'Union
européenne et le Royaume-Uni étaient convenus d'appliquer provisoirement
les termes de l'AET, tandis que l'exécution formelle était toujours en
cours. Le TCA est
officiellement entré en vigueur le 1er mai 2021. Bien que le TCA régisse
le libre-échange tarifaire et contingenté entre le Royaume-Uni et les
marchés de l'Union européenne, il ne prévoit pas d'alignement
réglementaire. Le cadre réglementaire des médicaments au Royaume-Uni est principalement dérivé du droit de l'Union européenne. Actuellement,
le droit interne du Royaume-Uni prévoit que l'ensemble du droit
existant de l'Union européenne est transposé en droit national, sous
réserve de certaines révisions devenues nécessaires à la suite du
Brexit. Ainsi, au moins dans un premier temps, les lois du Royaume-Uni et de l'Union européenne sont alignées. Cependant,
le Brexit pourrait avoir un impact significatif sur le régime
réglementaire au Royaume-Uni, car le pays est libre de s'écarter du
régime de l'Union européenne. Un exemple d'un tel écart est l'approbation des vaccins COVID-19. Alors
que dans l'Union européenne, les vaccins ont reçu des autorisations de
mise sur le marché conditionnelles, au Royaume-Uni, les candidats
vaccins ont obtenu des autorisations d'utilisation d'urgence. Le
droit interne du Royaume-Uni prévoit que l'ensemble du droit existant
de l'Union européenne est transposé en droit national, sous réserve de
certaines révisions devenues nécessaires à la suite du Brexit. Ainsi, au moins dans un premier temps, les lois du Royaume-Uni et de l'Union européenne sont alignées. Cependant,
le Brexit pourrait avoir un impact significatif sur le régime
réglementaire au Royaume-Uni, car le pays est libre de s'écarter du
régime de l'Union européenne. Un exemple d'un tel écart est l'approbation des vaccins COVID-19. Alors
que dans l'Union européenne, les vaccins ont reçu des autorisations de
mise sur le marché conditionnelles, au Royaume-Uni, les candidats
vaccins ont obtenu des autorisations d'utilisation d'urgence. Le
droit interne du Royaume-Uni prévoit que l'ensemble du droit existant
de l'Union européenne est transposé en droit national, sous réserve de
certaines révisions devenues nécessaires à la suite du Brexit. Ainsi, au moins dans un premier temps, les lois du Royaume-Uni et de l'Union européenne sont alignées. Cependant,
le Brexit pourrait avoir un impact significatif sur le régime
réglementaire au Royaume-Uni, car le pays est libre de s'écarter du
régime de l'Union européenne. Un exemple d'un tel écart est l'approbation des vaccins COVID-19. Alors
que dans l'Union européenne, les vaccins ont reçu des autorisations de
mise sur le marché conditionnelles, au Royaume-Uni, les candidats
vaccins ont obtenu des autorisations d'utilisation d'urgence. au moins dans un premier temps, les lois du Royaume-Uni et de l'Union européenne sont alignées. Cependant,
le Brexit pourrait avoir un impact significatif sur le régime
réglementaire au Royaume-Uni, car le pays est libre de s'écarter du
régime de l'Union européenne. Un exemple d'un tel écart est l'approbation des vaccins COVID-19. Alors
que dans l'Union européenne, les vaccins ont reçu des autorisations de
mise sur le marché conditionnelles, au Royaume-Uni, les candidats
vaccins ont obtenu des autorisations d'utilisation d'urgence. au moins dans un premier temps, les lois du Royaume-Uni et de l'Union européenne sont alignées. Cependant,
le Brexit pourrait avoir un impact significatif sur le régime
réglementaire au Royaume-Uni, car le pays est libre de s'écarter du
régime de l'Union européenne. Un exemple d'un tel écart est l'approbation des vaccins COVID-19. Alors
que dans l'Union européenne, les vaccins ont reçu des autorisations de
mise sur le marché conditionnelles, au Royaume-Uni, les candidats
vaccins ont obtenu des autorisations d'utilisation d'urgence.
F. Réglementation du reste du monde
Les
exigences régissant la conduite des essais cliniques, l'homologation
des produits (y compris les vaccins), la tarification et le
remboursement varient d'un pays à l'autre sur les marchés en dehors de
l'UE et des États-Unis. Sur
de nombreux marchés, les essais cliniques doivent être menés
conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux exigences
réglementaires applicables. Les normes éthiques suivent généralement les principes de la Déclaration d'Helsinki. En
réponse à la pandémie de COVID-19, certains marchés ont accordé ou
envisagent d'accorder des autorisations d'utilisation d'urgence pour des
vaccins candidats au lieu des voies d'approbation réglementaires
autrement disponibles. La
fourniture du vaccin COVID-19 à un certain nombre de pays en dehors des
États-Unis et de l'UE est également régie par des accords
d'approvisionnement en vaccins avec les gouvernements locaux.
Le
non-respect des exigences réglementaires peut entraîner, entre autres,
des amendes, la suspension ou le retrait d'autorisations ou
d'approbations réglementaires, des rappels de produits, la saisie de
produits, des restrictions ou des suspensions d'opérations ou des
poursuites pénales.
G. Grande Chine
a.)
Chine continentale
Semblable
aux États-Unis et à l'Union européenne, la Chine continentale a des
règles régissant l'approbation du développement et de la
commercialisation des médicaments, y compris des règles spécialisées
pour les vaccins. La loi
et la réglementation chinoises sur les médicaments exigent que le Centre
d'évaluation des médicaments ou CDE de l'Administration nationale des
produits médicaux, ou NMPA, approuve une demande d'essai clinique avant
de lancer une étude pour étayer l'innocuité et l'efficacité d'un
médicament. Cette demande
d'essai clinique et la procédure de test qui peut la précéder peuvent
être accélérées en cas d'urgence sanitaire déclarée urgente, comme ce
fut le cas avec COVID-19.
Une
fois approuvés, les essais cliniques de vaccins doivent être menés sur
des sites qualifiés pour la prévention et le contrôle des maladies, ou
des CDC, des institutions et des hôpitaux de niveau III, et la mise en
œuvre de l'essai doit être conforme aux réglementations chinoises sur
les bonnes pratiques cliniques en matière de vaccins et aux directives
connexes. En outre, avant
le début de l'essai clinique en Chine, les comités d'éthique de chaque
site doivent approuver l'essai, et le Bureau de l'administration des
ressources génétiques humaines doit approuver l'utilisation des
échantillons et des données connexes. L'approbation
des ressources génétiques humaines, ou HGR, nécessite une approbation
conjointe ou une demande d'enregistrement par les parties chinoises et
étrangères, indiquant les parties qui traiteront les données et les
échantillons, le type et la quantité d'échantillons qui seront utilisés
au cours de l'étude, le déroulement des tests/analyses, et
les plans de stockage ou de destruction, et l'accord de partage de la
propriété intellectuelle entre les parties, entre autres éléments. Une
fois approuvé, l'approbation/le dépôt HGR peut nécessiter des mises à
jour et des modifications et des procédures supplémentaires pour
transférer des données à certaines parties étrangères. Une
fois qu'un essai clinique en Chine est terminé et/ou que des données
étrangères sont rassemblées, une entreprise peut soumettre une demande
d'autorisation de mise sur le marché, ou AMM, du vaccin. Cette
procédure comprendra la soumission de données cliniques, d'informations
sur la fabrication et de résultats de tests, entre autres, et peut
inclure une vérification préalable à la commercialisation sur site par
la NMPA. Cette demande peut être considérée plus rapidement si le candidat se qualifie pour être admis à divers programmes accélérés, y
compris les procédures « d'approbation spéciale » pour les médicaments
nécessaires pour contrôler une urgence de santé publique et/ou les
procédures d'approbation conditionnelle. Les
procédures d'approbation conditionnelle permettent l'approbation d'un
médicament sur la base de données à un stade antérieur, mais soumettent
la poursuite de la commercialisation au respect des conditions
post-commercialisation avec une période de désignation, comme la
réalisation d'études supplémentaires. Les
produits biologiques thérapeutiques et les médicaments à petites
molécules suivent des étapes similaires à l'approbation du développement
et de la commercialisation. Ces étapes sont similaires pour les médicaments importés et ceux qui sont produits au pays en Les
produits biologiques thérapeutiques et les médicaments à petites
molécules suivent des étapes similaires à l'approbation du développement
et de la commercialisation. Ces étapes sont similaires pour les médicaments importés et ceux qui sont produits au pays en Les
produits biologiques thérapeutiques et les médicaments à petites
molécules suivent des étapes similaires à l'approbation du développement
et de la commercialisation. Ces étapes sont similaires pour les médicaments importés et ceux qui sont produits au pays en
169
Chine.
Cependant,
les médicaments produits au pays doivent être produits dans un
établissement qui obtient également une licence de fabrication de
médicaments basée, en partie, sur une inspection préalable à la
commercialisation des bonnes pratiques de fabrication.
Aux
stades de l'essai clinique et de l'AMM, les demandeurs de médicaments
situés en dehors de la Chine doivent indiquer un agent de réglementation
sur la demande. L'agent
doit être une entité en Chine et il aide le promoteur et le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché, ou MAH, à remplir ses obligations
réglementaires en matière de médicaments en Chine. L'agent
du titulaire de l'AMM est conjointement responsable avec le titulaire
de l'AMM de ces obligations réglementaires en matière de médicaments.
Une
fois approuvés, les vaccins peuvent être achetés par le CDC via des
plateformes organisées par les gouvernements provinciaux. Les
vaccins en Chine doivent être vendus et distribués directement par des
fabricants nationaux ou des distributeurs généraux nommés pour
représenter les fabricants étrangers auprès des CDC au niveau municipal,
qui gèrent l'attribution et la distribution aux points de vaccination
en Chine. Les
distributeurs de tous les médicaments doivent posséder une AMM pour le
médicament qu'ils distribuent ou une licence de distribution de
médicaments. Comme c'est
le cas pour tous les médicaments, une fois sur le marché, les détenteurs
d'autorisation de mise sur le marché auront également des obligations
après la mise sur le marché, y compris le respect des engagements après
la commercialisation, les rapports annuels sur la sécurité et la qualité
et l'indemnisation des blessures causées par les événements
indésirables suite à l'inoculation, ou MAPI. titulaires d'AMM de vaccins qui ne font pas partie du programme national d'inoculation, ou NIP, doit supporter le coût des blessures déterminées par les experts comme étant des blessures MAPI. Le gouvernement prend en charge le coût des vaccins NIP et des MAPI connexes. Les
détenteurs d'AMM de vaccins sont également soumis à d'autres
obligations post-commercialisation pour les titulaires d'autorisation de
mise sur le marché des médicaments, y compris les rappels, les rapports
annuels et les inspections. Les
AMM de vaccins doivent généralement être renouvelées tous les cinq ans,
et des demandes, notifications ou rapports supplémentaires peuvent
devoir être soumis pour des modifications mineures, modérées et majeures
de l'enregistrement d'origine (par exemple, des modifications
importantes de la fabrication).
Les
publicités de médicaments sur ordonnance, y compris les vaccins,
doivent être pré-approuvées et ne peuvent être placées que dans des
revues médicales approuvées.
D'autres
formes de « promotion universitaire » peuvent être effectuées par des
représentants médicaux qui sont autorisés par écrit par les titulaires
de l'AMM (ou leurs agents) et enregistrés sur les sites Web désignés par
le gouvernement. Les
délégués médicaux sont autorisés à fournir des informations sur le
médicament aux professionnels de la santé (conformément à certaines
règles de procédure) et à recueillir des commentaires sur la sécurité du
médicament.
b.)
Hong Kong et Macao
Le système de réglementation pharmaceutique de la Chine continentale ne s'applique pas à Hong Kong ou à Macao. Ces
régions administratives sont régies par des lois distinctes sur le
développement et l'approbation des médicaments, y compris les vaccins. Ils ont également des lois distinctes sur l'importation et la distribution de ces vaccins.
H. Turquie
D'autres
pays tels que la Turquie et ceux du Moyen-Orient ont des processus
d'examen réglementaire et des exigences en matière de données pour les
médicaments, y compris les vaccins, similaires à ceux décrits pour
l'Union européenne. Le
processus d'octroi de licences réglementaires dans ces pays peut inclure
des exigences locales d'autorisation de mise sur le marché, des
inspections des installations de fabrication/d'essai, des essais de
produits pharmaceutiques à l'importation et d'autres exigences
nationales. Certains pays, comme la Turquie, ont introduit des régimes d'autorisation d'urgence spécifiques pour les vaccins COVID-19.
I. Droit et réglementation de la santé
Les
prestataires de soins de santé et les tiers payeurs jouent un rôle
primordial dans la recommandation et la prescription des produits
pharmaceutiques bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché. Nos
accords actuels et futurs avec les fournisseurs, les chercheurs, les
consultants, les tiers payeurs et les clients sont soumis aux lois et
réglementations fédérales et étatiques largement applicables en matière
de fraude et d'abus, d'anti-pots-de-vin, de fausses déclarations, de
transparence et de confidentialité des patients et d'autres lois et
réglementations sur les soins de santé susceptibles de limiter nos
activités et/ou nos arrangements financiers. Les
restrictions en vertu des lois et réglementations fédérales et
étatiques applicables en matière de soins de santé incluent, sans s'y
limiter, les éléments suivants :
•
la
loi fédérale américaine anti-kickback, qui interdit, entre autres, aux
personnes et entités de solliciter, recevoir, offrir ou verser sciemment
et volontairement une rémunération, directement ou indirectement, en
espèces ou en nature, pour inciter ou récompenser soit la recommandation
de un individu pour, ou l'achat, la commande ou la recommandation de
tout bien ou service, pour lequel le paiement peut être effectué, en
tout ou en partie, dans le cadre d'un programme de soins de santé
fédéral tel que Medicare et Medicaid. Une
personne ou une entité n'a pas besoin d'avoir une connaissance réelle
de la loi ou une intention spécifique de la violer pour avoir commis une
violation. De plus, le
gouvernement peut affirmer qu'une réclamation qui comprend des articles
ou des services résultant d'une violation de la loi fédérale
anti-pots-de-vin constitue une réclamation fausse ou frauduleuse aux
fins de la loi civile sur les fausses réclamations ;
170
•
les
lois fédérales civiles et pénales sur les fausses réclamations, y
compris la loi civile sur les fausses réclamations, et les lois civiles
sur les sanctions pécuniaires, qui interdisent, entre autres, aux
individus ou aux entités de présenter ou de faire présenter sciemment au
gouvernement fédéral des réclamations pour les paiements faux, fictifs
ou frauduleux ou qui font, utilisent ou font sciemment faire ou utiliser
un faux dossier ou une fausse déclaration pour éviter, diminuer ou
dissimuler une obligation de verser de l'argent au gouvernement
fédéral ;
•
HIPAA,
qui a créé des lois pénales fédérales supplémentaires qui interdisent,
entre autres, l'exécution ou la tentative d'exécution sciemment et
volontairement d'un stratagème visant à frauder tout programme de
prestations de soins de santé ou à faire de fausses déclarations
relatives aux questions de santé. Semblable
à la loi fédérale anti-pots-de-vin, une personne ou une entité n'a pas
besoin d'avoir une connaissance réelle de la loi ou une intention
spécifique de la violer pour avoir commis une violation ;
•
HIPAA,
tel que modifié par la loi sur les technologies de l'information sur la
santé pour la santé économique et clinique, et leurs règlements
d'application respectifs, y compris la règle générale finale publiée en
janvier 2013, qui imposent des obligations, y compris des clauses
contractuelles obligatoires, en ce qui concerne la protection de la vie
privée, la sécurité et la transmission d'informations de santé
identifiables individuellement sans l'autorisation appropriée par des
entités soumises à la loi, telles que des prestataires de soins de
santé, des plans de santé et des centres d'échange de soins de santé et
leurs associés commerciaux respectifs ;
•
les
exigences fédérales en matière de transparence connues sous le nom de
Physician Payments Sunshine Act, en vertu de l'ACA, qui obligent
certains fabricants de médicaments, d'appareils, de produits biologiques
et de fournitures médicales à faire rapport chaque année aux Centers
for Medicare & Medicaid Services, ou CMS, au sein du département
américain de la santé et des services sociaux, les informations
relatives aux paiements et autres transferts de valeur effectués par
cette entité aux médecins et aux hôpitaux universitaires, ainsi que les
participations et les investissements détenus par les médecins et les
membres de leur famille immédiate ;
•
les
lois fédérales sur la protection des consommateurs et la concurrence
déloyale, qui réglementent largement les activités du marché et les
activités susceptibles de nuire aux consommateurs;
•
les
lois fédérales sur la communication des prix, qui nous obligent à
calculer et à communiquer des mesures de prix complexes aux programmes
gouvernementaux et qui peuvent être utilisées dans le calcul du
remboursement et/ou des remises sur les produits commercialisés ;
•
le
Foreign Corrupt Practices Act, une loi américaine qui réglemente
certaines relations financières avec des représentants de gouvernements
étrangers (qui pourraient inclure, par exemple, certains professionnels
de la santé) ;
•
les
lois nationales anti-corruption et les lois régissant les interactions
avec les professionnels de santé des États membres de l'Union européenne
;
•
la loi britannique Bribery Act 2010 ; et
•
les
lois et réglementations étatiques et étrangères analogues, telles que
les lois étatiques anti-pots-de-vin et les fausses réclamations, qui
peuvent s'appliquer aux articles ou services de santé remboursés par des
tiers payeurs non gouvernementaux, y compris des assureurs privés.
Certaines
lois d'État exigent que les sociétés pharmaceutiques se conforment aux
directives de conformité volontaire de l'industrie pharmaceutique et aux
directives de conformité pertinentes promulguées par le gouvernement
fédéral en plus d'exiger que les fabricants de produits pharmaceutiques
signalent les informations relatives aux paiements aux médecins et
autres prestataires de soins de santé ou les dépenses de marketing et
les informations sur les prix. . Les
lois nationales et étrangères régissent également la confidentialité et
la sécurité des informations de santé dans certaines circonstances,
dont beaucoup diffèrent les unes des autres de manière significative et
ne sont souvent pas préemptées par HIPAA, ce qui complique les efforts
de conformité.
La
portée et l'application de chacune de ces lois sont incertaines et
sujettes à des changements rapides dans l'environnement actuel de la
réforme des soins de santé, en particulier à la lumière de l'absence de
précédents et de réglementations applicables. Les
organismes d'application de la loi fédéraux et étatiques ont récemment
renforcé leur examen des interactions entre les entreprises de soins de
santé et les prestataires de soins de santé, ce qui a conduit à un
certain nombre d'enquêtes, de poursuites, de condamnations et de
règlements dans le secteur de la santé.
Les
violations de ces lois peuvent nous exposer à des sanctions pénales,
civiles et administratives, y compris des sanctions pécuniaires, des
dommages-intérêts, des amendes, la restitution, l'emprisonnement
individuel et l'exclusion de la participation aux programmes de soins de
santé financés par le gouvernement, tels que Medicare et Medicaid, des
exigences de déclaration supplémentaires et une surveillance si nous
devenons sous réserve d'un accord d'intégrité d'entreprise ou d'un
accord similaire pour résoudre les allégations de non-conformité à ces
lois, d'atteinte à la réputation, et nous pourrions être tenus de
réduire ou de restructurer nos opérations. Si l'un des médecins ou autres fournisseurs de soins de santé
171
ou
des entités avec lesquelles nous prévoyons de faire des affaires
s'avèrent non conformes aux lois applicables, elles peuvent faire
l'objet d'actions, de pénalités et de sanctions similaires. S'assurer
que les accords commerciaux sont conformes aux lois applicables en
matière de santé, ainsi que répondre à d'éventuelles enquêtes des
autorités gouvernementales, peut prendre beaucoup de temps et de
ressources et peut détourner l'attention d'une entreprise de
l'entreprise. De plus,
nous prévoyons qu'il continuera d'y avoir des lois et des règlements
fédéraux et étatiques, proposés et mis en œuvre, qui pourraient avoir
une incidence sur nos activités et activités futures.
J.Législation actuelle et future sur la réforme des soins de santé
Aux
États-Unis et dans d'autres juridictions, il y a eu un certain nombre
de changements législatifs et réglementaires et de modifications
proposées concernant le système de santé qui pourraient empêcher ou
retarder l'approbation de commercialisation de nos produits candidats,
restreindre ou réglementer les activités post-approbation et affecter
notre capacité à vendre de manière rentable tout produit candidat pour
lequel nous obtenons une autorisation de mise sur le marché. Nous
nous attendons à ce que les lois actuelles, ainsi que d'autres mesures
de réforme des soins de santé qui pourraient être adoptées à l'avenir,
puissent entraîner des critères de couverture plus rigoureux et une
pression supplémentaire à la baisse sur le prix que nous, ou tout
collaborateur, pouvons recevoir pour tout produit approuvé. L'administration
Biden a discuté de propositions visant à contrôler le prix des
médicaments et une nouvelle législation pourrait être proposée
concernant la négociation gouvernementale du prix des médicaments qui
pourrait affecter la rentabilité future.
De
plus, d'autres mesures fédérales de réforme de la santé ont été
proposées et adoptées aux États-Unis depuis la promulgation de l'ACA :
•
La loi sur le contrôle budgétaire de 2011, entre autres, a créé des mesures de réduction des dépenses par le Congrès. Un
comité mixte mixte sur la réduction du déficit, chargé de recommander
une réduction ciblée du déficit d'au moins 1,2 billion de dollars pour
les années 2013 à 2021, n'a pas été en mesure d'atteindre les objectifs
requis, déclenchant ainsi la réduction automatique de la législation à
plusieurs programmes gouvernementaux. Ces
changements comprenaient des réductions globales des paiements de
Medicare aux prestataires jusqu'à 2 % par exercice fiscal, qui sont
entrées en vigueur en avril 2013 et resteront en vigueur jusqu'en 2025, à
moins que des mesures supplémentaires du Congrès ne soient prises.
•
L'American
Taxpayer Relief Act de 2012, entre autres, a réduit les paiements de
Medicare à plusieurs fournisseurs et a augmenté le délai de prescription
pour que le gouvernement récupère les trop-payés aux fournisseurs de
trois à cinq ans.
•
La
loi de 2012 sur l'allégement fiscal et la création d'emplois pour la
classe moyenne exigeait que CMS réduise le barème des frais de
laboratoire clinique de Medicare de 2 % en 2013, qui a servi de base
pour 2014 et les années suivantes. En
outre, à compter du 1er janvier 2014, CMS a également commencé à
regrouper les paiements de Medicare pour certains tests de laboratoire
commandés alors qu'un patient recevait des services dans un hôpital
ambulatoire.
En
outre, les pouvoirs publics ont exercé un contrôle accru sur la manière
dont les fabricants fixent les prix de leurs produits commercialisés,
ce qui a donné lieu à plusieurs enquêtes récentes du Congrès et à des
projets de loi visant, entre autres, à accroître la transparence des
prix des produits, à revoir la relation entre la tarification et les
programmes destinés aux patients des fabricants, et réformer les
méthodes de remboursement des programmes gouvernementaux pour les
produits. En outre, le
gouvernement fédéral, les législatures des États et les gouvernements
étrangers ont manifesté un intérêt marqué pour la mise en œuvre de
programmes de maîtrise des coûts, y compris le contrôle des prix, les
restrictions de remboursement et les exigences de substitution de
produits génériques aux médicaments de marque délivrés sur ordonnance
afin de limiter la croissance des médicaments payés par le gouvernement.
Coûts des soins de santé. Par example, le
gouvernement fédéral a adopté une législation obligeant les fabricants
de produits pharmaceutiques à accorder des remises et des remises à
certaines entités et payeurs gouvernementaux pour qu'ils participent aux
programmes fédéraux de soins de santé. Les
États américains sont également devenus de plus en plus agressifs dans
l'adoption de lois et la mise en œuvre de réglementations conçues pour
contrôler les prix des produits pharmaceutiques et biologiques, y
compris les contraintes de prix ou de remboursement des patients, les
remises, les restrictions sur l'accès à certains produits et la
divulgation des coûts de commercialisation et les mesures de
transparence, et, dans certains cas, visant à encourager les
importations en provenance d'autres pays et les achats en gros.
K. Emballage et distribution aux États-Unis
Si
nos produits sont mis à la disposition des utilisateurs autorisés du
Federal Supply Schedule de la General Services Administration, des lois
et exigences supplémentaires s'appliquent. Les
produits doivent répondre aux exigences applicables en matière
d'emballages à l'épreuve des enfants en vertu de la loi américaine
Poison Prevention Packaging Act. La
fabrication, la vente, la promotion et d'autres activités sont
également potentiellement soumises aux lois fédérales et étatiques sur
la protection des consommateurs et la concurrence déloyale.
La
distribution de produits pharmaceutiques est soumise à des exigences et
à des réglementations supplémentaires, notamment des exigences étendues
en matière de tenue de registres, de licences, de stockage et de
sécurité destinées à empêcher la vente non autorisée de produits
pharmaceutiques.
172
Le
non-respect de l'une de ces lois ou exigences réglementaires expose les
entreprises à d'éventuelles mesures légales ou réglementaires. Selon
les circonstances, le non-respect des exigences réglementaires
applicables peut entraîner des poursuites pénales, des amendes ou autres
sanctions, des injonctions, l'exclusion des programmes fédéraux de
soins de santé, des demandes de rappel, la saisie de produits, la
suspension totale ou partielle de la production, le refus ou le retrait
du produit. approbations ou refus d'autoriser une entreprise à conclure
des contrats d'approvisionnement, y compris des marchés publics. Toute
action contre nous pour violation de ces lois, même si nous réussissons
à nous défendre contre elle, pourrait nous faire engager des frais
juridiques importants et détourner l'attention de notre direction de
l'exploitation de notre entreprise.
Des
changements dans les réglementations, les statuts ou l'interprétation
des réglementations existantes pourraient avoir un impact sur nos
activités à l'avenir en exigeant, par exemple, (i) des modifications de
nos modalités de fabrication, (ii) des ajouts ou des modifications à
l'étiquetage des produits, (iii) le rappel ou l'arrêt de nos produits ou
(iv) des exigences supplémentaires en matière de tenue de registres. Si
de tels changements devaient être imposés, ils pourraient avoir une
incidence défavorable sur le fonctionnement de notre entreprise.
L. Autres lois et réglementations américaines sur l'environnement, la santé et la sécurité
Nous
pouvons être soumis à de nombreuses lois et réglementations en matière
d'environnement, de santé et de sécurité, y compris celles régissant les
procédures de laboratoire et la manipulation, l'utilisation, le
stockage, le traitement et l'élimination des matières et déchets
dangereux. De temps à
autre et à l'avenir, nos opérations peuvent impliquer l'utilisation de
matériaux dangereux et inflammables, y compris des produits chimiques et
des matériaux biologiques, et peuvent également produire des déchets
dangereux. Même si nous
concluons des contrats avec des tiers pour l'élimination de ces
matériaux et déchets, nous ne pouvons pas éliminer complètement le
risque de contamination ou de blessure résultant de ces matériaux. En
cas de contamination ou de blessure résultant de l'utilisation ou de
l'élimination de nos matières dangereuses, nous pourrions être tenus
responsables de tout dommage en résultant, et toute responsabilité
pourrait dépasser nos ressources.
Nous
maintenons une assurance responsabilité civile des employeurs contre
les accidents du travail pour nous couvrir pour les coûts et dépenses
que nous pourrions encourir en raison des blessures de nos employés,
mais cette assurance peut ne pas fournir une couverture adéquate contre
les responsabilités potentielles.
De
plus, nous pouvons engager des coûts substantiels afin de nous
conformer aux lois et réglementations actuelles ou futures en matière
d'environnement, de santé et de sécurité. Les
lois et réglementations environnementales actuelles ou futures peuvent
entraver nos efforts de recherche, de développement ou de production. En
outre, le non-respect de ces lois et réglementations peut entraîner des
amendes substantielles, des pénalités ou d'autres sanctions.
XV. Propriété intellectuelle
A. Présentation
Nous
poursuivons une stratégie de propriété intellectuelle à plusieurs
niveaux pour protéger nos différentes plateformes technologiques et leur
application au traitement de maladies graves, telles que le cancer et
les maladies infectieuses, dont le COVID-19. L'un
des objectifs de notre stratégie en matière de propriété intellectuelle
consiste à assurer la protection de nos plateformes et de nos produits
au fur et à mesure de leur développement. Nous
recherchons également la protection de la propriété intellectuelle pour
les actifs qui pourraient être utilisés dans de futurs programmes de
développement et/ou qui pourraient intéresser nos collaborateurs, ou qui
pourraient autrement s'avérer précieux sur le terrain.
Divers aspects de nos plateformes technologiques et de nos produits candidats sont revendiqués par des dépôts de brevets. Nous
recherchons également d'autres modalités de protection, y compris la
protection des marques et des secrets commerciaux, le cas échéant. Bon
nombre de nos actifs de propriété intellectuelle ont été développés et
nous appartiennent uniquement, certains ont été développés via une
collaboration et sont détenus conjointement, et certains ont été acquis
par acquisition et/ou sous licence auprès de tiers. Nous
prévoyons que nous continuerons à déposer des demandes de brevet
supplémentaires et que nous continuerons à rechercher des opportunités
d'acquérir et de concéder sous licence des actifs de propriété
intellectuelle, des technologies, des plates-formes ou des produits
candidats supplémentaires, au fur et à mesure que des développements
surviennent ou sont identifiés.
Quoi
qu'il en soit, nous ne pouvons pas être certains que l'un des dépôts de
brevet ou d'autres droits de propriété intellectuelle que nous avons
poursuivis ou obtenus fournira une protection pour tous les produits
commercialisés. Notre
vaccin COVID-19 a été approuvé par la FDA aux États-Unis pour les
personnes de 16 ans et plus et autorisé pour les personnes de 5 à <12
ans ; sa composition, sa
fabrication et son utilisation (y compris, par exemple, le schéma
posologique) peuvent encore être ajustées ou modifiées et nos dépôts
peuvent ne pas le protéger. Nos
autres produits candidats sont actuellement en phase d'essais
cliniques, sans aucune certitude qu'ils seront couronnés de succès, ou
qu'une modification ou un ajustement important ne sera peut-être pas
nécessaire pour une commercialisation réussie.
173
Notre
succès commercial futur dépend, en partie, de notre capacité à obtenir
et à maintenir des brevets et d'autres protections exclusives pour les
technologies, les inventions et le savoir-faire commercialement
importants liés à nos activités ; défendre et faire respecter nos brevets et autres droits de propriété intellectuelle ; préserver la confidentialité de nos secrets commerciaux ; et
fonctionner sans enfreindre, détourner ou violer les brevets valides et
exécutoires et autres droits de propriété intellectuelle de tiers. Notre
capacité à empêcher des tiers de fabriquer, d'utiliser, de vendre,
d'offrir de vendre ou d'importer nos produits peut dépendre de la mesure
dans laquelle nous avons des droits en vertu de brevets valides et
exécutoires, de secrets commerciaux ou d'autres droits de propriété
intellectuelle qui couvrent ces activités. En ce qui concerne à la fois notre propriété intellectuelle détenue et sous licence, nous
ne pouvons pas être sûrs que des brevets seront délivrés à l'égard de
l'une des demandes de brevet en instance détenues ou sous licence ou à
l'égard de toute demande de brevet que nous, nos copropriétaires ou nos
concédants de licence pourrions déposer à l'avenir, et nous ne pouvons
pas non plus être sûrs que tout de nos brevets détenus ou sous licence
ou de tout brevet qui pourrait être délivré à nous ou à nos concédants
de licence sera commercialement utile pour protéger tout produit que
nous tentons finalement de commercialiser ou toute méthode de
fabrication ou d'utilisation de ces produits. De
plus, nous pourrions ne pas être en mesure d'obtenir une protection par
brevet pour certains de nos produits candidats en général ainsi que
pour certaines indications. Voir « Facteurs de risque—Risques liés à notre propriété intellectuelle » dans le présent rapport annuel sur formulaire 20-F. nous
ne pouvons pas non plus être sûrs que l'un de nos brevets détenus ou
sous licence ou tout brevet qui pourrait nous être délivré à l'avenir ou
à nos concédants de licence sera commercialement utile pour protéger
les produits que nous tentons finalement de commercialiser ou toute
méthode de fabrication ou d'utilisation de tels des produits. De
plus, nous pourrions ne pas être en mesure d'obtenir une protection par
brevet pour certains de nos produits candidats en général ainsi que
pour certaines indications. Voir « Facteurs de risque—Risques liés à notre propriété intellectuelle » dans le présent rapport annuel sur formulaire 20-F. nous
ne pouvons pas non plus être sûrs que l'un de nos brevets détenus ou
sous licence ou tout brevet qui pourrait nous être délivré à l'avenir ou
à nos concédants de licence sera commercialement utile pour protéger
les produits que nous tentons finalement de commercialiser ou toute
méthode de fabrication ou d'utilisation de tels des produits. De
plus, nous pourrions ne pas être en mesure d'obtenir une protection par
brevet pour certains de nos produits candidats en général ainsi que
pour certaines indications. Voir « Facteurs de risque—Risques liés à notre propriété intellectuelle » dans le présent rapport annuel sur formulaire 20-F. nous
pourrions ne pas être en mesure d'obtenir une protection par brevet
pour certains de nos produits candidats en général ainsi que pour
certaines indications. Voir « Facteurs de risque—Risques liés à notre propriété intellectuelle » dans le présent rapport annuel sur formulaire 20-F. nous
pourrions ne pas être en mesure d'obtenir une protection par brevet
pour certains de nos produits candidats en général ainsi que pour
certaines indications. Voir « Facteurs de risque—Risques liés à notre propriété intellectuelle » dans le présent rapport annuel sur formulaire 20-F.
Au
1er janvier 2022, notre portefeuille global de brevets détenus et sous
licence comprenait plus de 200 familles de brevets, dont chacune
comprend au moins un dépôt aux États-Unis ou en Europe, et dont
plusieurs sont en instance ou accordés dans plusieurs juridictions. Les
familles de brevets comprennent au moins 100 familles de brevets qui
sont la propriété exclusive ou conjointe de BioNTech, y compris
certaines familles acquises dans le cadre de nos acquisitions et
d'autres pour lesquelles nous avons obtenu une licence auprès d'un
tiers.
Un
brevet délivré confère à son propriétaire (ou éventuellement à son
licencié) le droit d'interdire à d'autres de fabriquer, d'utiliser ou de
vendre ce qui est revendiqué dans le brevet, pendant une période de
temps déterminée (la "durée" du brevet), dans le juridiction dans
laquelle le brevet est délivré. Aux
États-Unis et dans de nombreux autres pays, les brevets ont une durée
présumée de 20 ans à compter de leur date de dépôt effective (qui est la
première date de dépôt non provisoire à laquelle le brevet revendique
la priorité). Cependant,
de nombreuses juridictions, y compris les États-Unis, exigent le
paiement de taxes de maintenance périodiques pour que les brevets
restent en vigueur pendant toute la durée de 20 ans. Les
États-Unis ont également des dispositions qui exigent qu'une durée de
brevet soit raccourcie si ses revendications sont trop similaires à un
autre brevet détenu par la même partie qui a une durée plus courte. Les
États-Unis et certaines autres juridictions ont également des
dispositions qui permettent la prolongation de la durée du brevet pour
les brevets qui revendiquent un médicament ou un produit pharmaceutique,
ou son utilisation approuvée, si le brevet a été délivré avant la fin
des essais cliniques et si certaines autres exigences ont été
satisfaites. Aux
États-Unis, une telle prolongation est appelée une extension de la durée
du brevet, ou PTE, et elle est limitée à une période maximale de cinq
ans, ou la durée totale du brevet, y compris le PTE, ne peut pas
dépasser 14 ans après la date d'approbation réglementaire ; un seul brevet peut être étendu par approbation de produit. Nous
n'avons prolongé aucun brevet pour notre vaccin COVID-19 en 2021. Les
États-Unis proposent également une autre forme d'extension de la durée
des brevets, connue sous le nom d'ajustement de la durée des brevets, ou
PTA, selon lequel la
durée d'un brevet particulier est automatiquement prolongée au-delà de
la date de 20 ans si l'Office des brevets et des marques des États-Unis,
ou l'USPTO, a causé un retard lors de son examen ; cependant, la PTA potentiellement disponible est réduite de tout montant de tout retard causé par le déposant du brevet.
Ci-dessous,
nous fournissons un résumé des contours de notre portefeuille de
brevets actuel en ce qui concerne différents aspects de la technologie
pertinente, y compris en notant la propriété et les durées de 20 ans
pour les dépôts inclus dans le portefeuille qui concernent ces aspects. En
particulier compte tenu de notre état de développement pré-commercial,
nous ne pouvons pas être certains que l'un des dépôts de brevet de notre
portefeuille fournira une protection significative pour tout produit
que nous tenterons finalement de commercialiser.
B. Portefeuille de brevets
Les portefeuilles de brevets de nos programmes les plus avancés sont résumés ci-dessous. La
poursuite d'un brevet est un long processus, au cours duquel la portée
des revendications initialement soumises pour examen par l'USPTO et ses
équivalents étrangers peut être considérablement réduite au moment où
elles sont émises, si elles sont émises du tout. Nous
prévoyons que cela pourrait être le cas en ce qui concerne certaines de
nos demandes de brevet en instance mentionnées ci-dessous.
1. ARNm
Le
portefeuille de brevets pour nos plateformes thérapeutiques d'ARNm et
nos produits candidats comprend des dépôts de brevets portant sur des
caractéristiques de structures d'ARNm thérapeutiques, dont certaines
sont incluses dans notre vaccin COVID-19 et dans des candidats en
développement actuels. Notre
portefeuille de brevets comprend également des dépôts de brevets
portant sur des formulations d'ARNm (y compris leur production et leur
utilisation), y compris les formulations de lipoplex actuellement
utilisées avec nos plateformes FixVac et iNeST, et les nanoparticules
lipidiques actuellement utilisées avec nos plateformes d'ARNm, RiboMab
et RiboCytokine, ainsi que dépôts de brevets portant sur la fabrication
d'ARNm et sur les utilisations thérapeutiques de l'ARNm. Nous fournissons plus de détails ci-dessous concernant les dépôts de brevets concernant ces fonctionnalités.
174
Structure de l'ARNm
Notre
portefeuille de brevets comprend des dépôts de brevets portant sur
diverses caractéristiques de la structure de l'ARNm, qui peuvent, par
exemple, contribuer à l'augmentation de l'immunogénicité (par exemple,
la présentation de l'antigène), de l'efficacité de la traduction et/ou
de la stabilité des constructions d'ARNm qui les incluent. De
telles caractéristiques comprennent, par exemple, des fusions
antigène-CMH, des structures de coiffe 5' et des caractéristiques
apparentées, des structures 3' UTR, des queues polyA, des ARNm à teneur
réduite en uracile et des ARN nucléosidiques modifiés. Des
dépôts concernant chacune de ces caractéristiques et/ou des
constructions d'ARN qui les incluent (individuellement ou en
combinaison), ou collectivement, les dépôts de structure d'ARNm, ont été
effectués aux États-Unis et dans diverses juridictions étrangères. Certains
de ces dépôts de structure d'ARNm sont la propriété exclusive de
BioNTech SE ou de BioNTech RNA, qui sont désignés collectivement dans
cette section sous le nom de BioNTech, certains
conjointement par BioNTech et un ou plusieurs tiers, et certains par
des concédants de licence BioNTech, tels que la Louisiana State
University, ou LSU, et les termes de l'accord applicable avec LSU, sont
résumés plus en détail ci-dessous dans "—C. In-Licensing. Nous
avons des droits non exclusifs d'utilisation de certains dépôts de
brevets américains et européens détenus par l'Université de Pennsylvanie
et relatifs à l'ARN contenant des nucléosides modifiés par le biais de
nos accords de sous-licence avec mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) et
CellScript, LLC, collectivement les sous-licences MRT-CellScript et
résumé ci-dessous dans "--C. In-Licensing ». Les
dépôts de structure d'ARNm existants émis ont, et les dépôts de
structure d'ARNm existants en attente, s'ils sont émis, auraient des
durées de 20 ans qui s'étendent du milieu des années 2020 au début des
années 2040. ou LSU, et les termes de l'accord applicable avec LSU, sont résumés plus en détail ci-dessous dans «—C. In-Licensing. Nous
avons des droits non exclusifs d'utilisation de certains dépôts de
brevets américains et européens détenus par l'Université de Pennsylvanie
et relatifs à l'ARN contenant des nucléosides modifiés par le biais de
nos accords de sous-licence avec mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) et
CellScript, LLC, collectivement les sous-licences MRT-CellScript et
résumé ci-dessous dans "--C. In-Licensing ». Les
dépôts de structure d'ARNm existants émis ont, et les dépôts de
structure d'ARNm existants en attente, s'ils sont émis, auraient des
durées de 20 ans qui s'étendent du milieu des années 2020 au début des
années 2040. ou LSU, et les termes de l'accord applicable avec LSU, sont résumés plus en détail ci-dessous dans «—C. In-Licensing. Nous
avons des droits non exclusifs d'utilisation de certains dépôts de
brevets américains et européens détenus par l'Université de Pennsylvanie
et relatifs à l'ARN contenant des nucléosides modifiés par le biais de
nos accords de sous-licence avec mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) et
CellScript, LLC, collectivement les sous-licences MRT-CellScript et
résumé ci-dessous dans "--C. In-Licensing ». Les
dépôts de structure d'ARNm existants émis ont, et les dépôts de
structure d'ARNm existants en attente, s'ils sont émis, auraient des
durées de 20 ans qui s'étendent du milieu des années 2020 au début des
années 2040. "Nous avons
des droits non exclusifs d'utiliser certains dépôts de brevets
américains et européens détenus par l'Université de Pennsylvanie et
relatifs à l'ARN contenant des nucléosides modifiés par le biais de nos
accords de sous-licence avec mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) et
CellScript, LLC, collectivement le MRT-CellScript Sous-licences et
résumées ci-dessous dans "--C. In-Licensing ». Les
dépôts de structure d'ARNm existants émis ont, et les dépôts de
structure d'ARNm existants en attente, s'ils sont émis, auraient des
durées de 20 ans qui s'étendent du milieu des années 2020 au début des
années 2040. "Nous avons
des droits non exclusifs d'utiliser certains dépôts de brevets
américains et européens détenus par l'Université de Pennsylvanie et
relatifs à l'ARN contenant des nucléosides modifiés par le biais de nos
accords de sous-licence avec mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) et
CellScript, LLC, collectivement le MRT-CellScript Sous-licences et
résumées ci-dessous dans "--C. In-Licensing ». Les
dépôts de structure d'ARNm existants émis ont, et les dépôts de
structure d'ARNm existants en attente, s'ils sont émis, auraient des
durées de 20 ans qui s'étendent du milieu des années 2020 au début des
années 2040.
Formulations d'ARNm
Notre
portefeuille de brevets comprend des dépôts de brevets portant sur
diverses formulations pour la délivrance d'ARNm, dont certaines sont
utilisées avec des candidats en développement actuels. Par
exemple, notre portefeuille comprend des dépôts de brevets portant sur
des formulations de lipoplex et leurs préparations ou collectivement,
les dépôts de lipoplex d'ARNm. Le(s)
dépôt(s) de Lipoplex de plateforme d'ARNm émis a/ont, et les dépôts de
Lipoplex d'ARNm existants en attente, s'ils sont émis, auraient des
durées de 20 ans qui s'étendent du milieu à la fin des années 2030. Ces dépôts d'ARNm Lipoplex sont la propriété exclusive de BioNTech.
En
outre, notre portefeuille comprend des dépôts de brevets américains et
étrangers concernant les nanoparticules lipidiques et les technologies
polyplex, qui sont détenus conjointement par BioNTech et TRON, ou
collectivement, les dépôts de nanoparticules lipidiques/polyplex d'ARNm.
Les dépôts de
nanoparticules lipidiques/polyplex d'ARNm émis ont, et les dépôts de
nanoparticules lipidiques/polyplex d'ARNm en attente, s'ils sont émis,
auraient des durées de 20 ans qui s'étendent du milieu à la fin des
années 2030. Certains de
ces dépôts de nanoparticules lipidiques/polyplexes d'ARNm ont été
accordés dans certaines juridictions étrangères, mais n'incluent
actuellement aucun brevet délivré aux États-Unis. Les termes de la copropriété de ces dépôts de brevets avec TRON sont résumés ci-dessous dans « —C. In-Licensing.
Fabrication d'ARNm
Comme
indiqué ci-dessous, nous utilisons la protection des secrets
commerciaux pour de nombreux aspects de nos technologies de fabrication
d'ARNm, y compris celles actuellement utilisées pour la production de
certains de nos candidats au développement. En
outre, notre portefeuille de brevets comprend certains dépôts de
brevets relatifs à la fabrication d'ARNm, ou collectivement, les dépôts
de fabrication d'ARNm, qui, selon nous, peuvent apporter une valeur
commerciale pour protéger les produits candidats et/ou soutenir des
collaborations ou d'autres accords de licence. Par
exemple, nos dépôts de fabrication d'ARNm comprennent des dépôts de
brevets américains et étrangers relatifs à certains aspects de la
purification et de la production d'ARNm. Ces
dépôts de fabrication d'ARNm sont soit la propriété exclusive de
BioNTech, soit la propriété conjointe de BioNTech et TRON et, s'ils sont
émis, auraient une durée de 20 ans qui s'étendrait du milieu de 2030 au
début des années 2040,
Produits commerciaux d'ARNm et produits candidats
Notre vaccin COVID-19. Notre
vaccin COVID-19 (BNT162b2) est notre produit d'ARNm le plus avancé et a
reçu l'approbation complète de la FDA américaine pour les personnes de
16 ans et plus et une autorisation d'utilisation d'urgence pour les
personnes de 5 à <12 ans, ainsi qu'une approbation conditionnelle de
mise sur le marché dans diverses autres juridictions. . D'autres
candidats vaccins COVID-19, ainsi que divers schémas posologiques et
leur utilisation chez des populations de patients souffrant de certaines
conditions médicales sont en cours de test dans des essais cliniques. Certains produits candidats ARNm en oncologie sont également en développement clinique et impliquent diverses plateformes. Notre
pipeline comprend également des produits candidats à base d'ARNm pour
le traitement de certaines maladies infectieuses au-delà de la COVID-19,
et des produits candidats à base d'ARNm pour la thérapie de
remplacement des protéines dans certaines maladies rares.
BNT162b2 et autres produits candidats ARNm du vaccin COVID-19
Notre
vaccin COVID-19 (BNT162b2) est un ARNm modifié par un nucléoside
formulé dans des nanoparticules lipidiques et code pour un antigène de
protéine de pointe SARS-COV-2 optimisé.
175
Les
dépôts de brevet de notre plate-forme concernant notre vaccin COVID-19
(BNT162b2), collectivement, les « dépôts de plate-forme BNT162b2 »,
comprennent certains dépôts de structure d'ARNm liés à des
caractéristiques permettant d'augmenter l'efficacité de la traduction
et/ou la stabilité des constructions d'ARNm (par exemple, certains 3'
UTR structures contenant un élément de séquence spécifique et des queues
polyA interrompues), y compris les dépôts détenus conjointement par
BioNTech et TRON ; également pertinents sont certains dépôts de fabrication d'ARNm. Les
dépôts de plate-forme BNT162b2 émis ont, et les dépôts de plate-forme
BNT162b2 en attente, s'ils sont émis, auraient des durées de 20 ans
s'étendant de la fin des années 2020 au début des années 2040. Nous
avons également entrepris divers dépôts de brevets spécifiquement liés à
la structure, la composition, la formulation, le conditionnement,
l'utilisation et/ou la fabrication du BNT162b2, ou les dépôts de
BNT162b2, y compris les dépôts résultant d'une collaboration avec des tiers tels que Pfizer. Ces
dépôts concernant notre vaccin COVID-19, s'ils sont délivrés, auraient
une durée de 20 ans qui s'étendrait jusqu'au début des années 2040 ; il n'y a actuellement aucun brevet délivré dans les dépôts BNT162b2.
Comme
indiqué ci-dessus, nos sous-licences MRT-CellScript nous accordent le
droit d'utiliser certains brevets et demandes américains et européens
relatifs aux ARN contenant des nucléosides modifiés, y compris ceux
utilisés dans BNT162b2. Nous
avons également une licence non exclusive des National Institutes of
Health nous accordant le droit d'utiliser certains dépôts de brevets
américains et européens relatifs aux variants de la protéine SARS-COV-2
spike (S) qui verrouillent la protéine S dans une conformation de
préfusion antigéniquement préférée ; une telle variante est utilisée dans BNT162b2.
De
plus, nous avons obtenu des licences de tiers pour des technologies
liées à certains lipides et/ou nanoparticules lipidiques et formulations
utilisées dans le BNT162b2, y compris une licence non exclusive
d'Acuitas Therapeutics Inc., ou Acuitas, accorde des droits
d'utilisation relatifs à des nanoparticules lipidiques exclusives et
formulations utilisées dans BNT162b2.
D'autres
produits candidats d'ARNm du vaccin COVID-19 sont en cours de
développement et testés dans le cadre d'essais cliniques, qui partagent
avec BNT162b2 certains éléments structurels et/ou caractéristiques de
composition, de formulation, d'emballage, d'utilisation et de
fabrication. Ainsi, tout
ou partie des dépôts de la plate-forme BNT162b2 et/ou des dépôts
BNT162b2, ainsi que les droits sous licence discutés ci-dessus en ce qui
concerne BNT162b2, peuvent être pertinents pour certains de ces
candidats.
De
plus, nous étudions actuellement l'innocuité et l'efficacité de notre
vaccin contre la COVID-19 dans divers schémas posologiques (y compris
des doses de rappel) et/ou dans différents groupes d'âge et/ou chez des
personnes souffrant de diverses conditions médicales. Certains dépôts BNT162b2 couvrent de telles utilisations testées dans des essais cliniques ; il n'y a actuellement aucun brevet délivré dans les dépôts BNT162b2.
Produits candidats ARNm en oncologie
Tous nos programmes cliniques actuels hors COVID-19 sont en oncologie. Nos
programmes d'oncologie clinique les plus avancés impliquent le
développement de nos produits candidats d'immunothérapie iNeST avec
notre collaborateur Genentech. Nous
avons également des produits candidats FixVac en essais cliniques de
phase 1 et de phase 2 et avons lancé des essais cliniques de phase 1 de
notre immunothérapie intratumorale à base d'ARNm développée grâce à
notre collaboration avec Sanofi.
FixVac
Nos produits candidats FixVac partagent de nombreux éléments structurels impliqués dans nos produits candidats iNeST. Ainsi,
certains ou tous les dépôts de structure d'ARNm pertinents pour nos
produits candidats iNeST et discutés ci-dessous sont également
pertinents pour nos produits candidats FixVac. Ces
dépôts de brevet, ou les dépôts de la plate-forme FixVac, comprennent
les dépôts de structure d'ARNm relatifs aux fusions antigène-CMH,
certaines structures de coiffe 5', structures 3' UTR contenant un
élément de séquence spécifique et les queues polyA interrompues, qui
sont la propriété exclusive ou conjointe de BioNTech ou les concédants
de licence de BioNTech. Les
dépôts de plate-forme FixVAC émis ont, et les dépôts de plate-forme
FixVac en attente, s'ils sont émis, auraient une durée de 20 ans
s'étendant du milieu des années 2020 au milieu des années 2030. Bien que nous ayons recherché ou obtenu une protection par brevet couvrant les composants des produits candidats FixVac,
Notre
portefeuille de brevets comprend en outre des dépôts de brevets
américains et étrangers relatifs aux utilisations combinées de nos
produits candidats FixVac et iNeST. Ces
dépôts de brevets délivrés ont, et ces dépôts de brevets en attente,
s'ils sont délivrés, auraient des durées de 20 ans qui s'étendent
jusqu'en 2033 et sont détenus conjointement par BioNTech et TRON.
Nos
essais cliniques actuels pour les produits candidats FixVac étudient
ces produits candidats dans le traitement de divers cancers. Bien que nous n'ayons actuellement aucune revendication dans nos brevets détenus ou sous licence qui concernent l'utilisation de
176
nos
produits candidats FixVac dans les indications de ces essais cliniques,
certains dépôts de la plate-forme FixVac incluent une référence
spécifique au traitement de ces indications et, s'ils sont émis,
auraient des durées de 20 ans s'étendant jusqu'au milieu des années
2030.
iNeST
Nos
dépôts de brevets pertinents pour nos produits candidats iNeST
comprennent les dépôts de structure d'ARNm relatifs à des
caractéristiques pour augmenter la présentation de l'antigène (
par exemple
,
les fusions antigène-CMH) et des caractéristiques pour augmenter
l'efficacité de la traduction et/ou la stabilité des constructions
d'ARNm (
par exemple
,
certaines structures de coiffe 5' , des structures 3' UTR contenant un
élément de séquence spécifique et des queues polyA d'une longueur
particulière ou des queues polyA interrompues) ; ARNm Lipoplex Dépôts relatifs aux lipoplexes chargés négativement (
p.
., pour le ciblage de la rate) ; et les dépôts de fabrication d'ARNm, ou collectivement, les dépôts de la plate-forme d'ARNm iNeST. Bien
que nous ayons recherché ou obtenu une protection par brevet couvrant
les composants des produits candidats iNeST, les méthodes et/ou les
formulations liées à la fabrication, nous n'avons actuellement aucune
revendication dans nos brevets détenus ou sous licence qui couvrent la
construction globale utilisée dans notre produit iNeST candidats.
Notre
portefeuille de brevets comprend en outre des dépôts américains et
étrangers concernant le processus d'identification des néo-antigènes
dans des échantillons de patients et/ou de prédiction de ceux qui seront
immunoréactifs dans un produit d'immunothérapie iNeST, ou
collectivement, les dépôts de néo-antigènes. Certains
dépôts Neoantigen émis l'ont été, et certains dépôts Neoantigen en
attente, s'ils sont émis, auraient des durées de 20 ans qui s'étendent
jusqu'aux années 2030. De nombreux dépôts de Neoantigen appartiennent uniquement à BioNTech RNA, ou sont détenus conjointement par BioNTech et TRON ; notre
acquisition de Neon a ajouté divers dépôts de Neoantigen, y compris des
dépôts détenus par BioNTech aux États-Unis et sous licence. BioNTech
et TRON détiennent conjointement le brevet EP numéro 2714071, dont les
revendications énumèrent les étapes relatives à la sélection de
néoantigènes, auxquelles plusieurs tiers se sont opposés ; les demandes dans l'affaire américaine connexe sont accordées. Si
nous n'obtenons pas gain de cause dans ces oppositions, les
revendications de brevet pour nos produits candidats iNeST peuvent être
restreintes, ou un brevet peut ne pas être délivré du tout. Voir « Facteurs de risque—Risques liés à notre propriété intellectuelle » dans le présent rapport annuel sur formulaire 20-F.
Nous
étudions actuellement nos produits candidats iNeST pour le traitement
du mélanome métastatique dans des essais cliniques de phase 2 et ceux
pour le traitement de diverses tumeurs solides dans des essais cliniques
de phase 1. Certains dépôts de plate-forme d'ARNm iNeST et dépôts de néo-antigènes couvrent le traitement de chacune de ces indications. Cependant,
nous n'avons actuellement aucune revendication dans nos brevets détenus
ou délivrés sous licence qui visent l'utilisation des produits
candidats iNeST dans les indications de ces essais cliniques.
Immunothérapies intratumorales
Certains
des dépôts de structure d'ARNm (y compris certains qui sont pertinents
pour les produits candidats iNeST et/ou FixVac, comme indiqué ci-dessus)
concernent également une ou plusieurs caractéristiques de nos
immunothérapies intratumorales, y compris notre immunothérapie
intratumorale la plus avancée, que nous développons à travers notre
collaboration avec Sanofi, et qui est récemment entrée en essais
cliniques de Phase 1. Par
exemple, les dépôts de structure d'ARNm relatifs aux structures 3' UTR
contenant un élément de séquence spécifique, des structures de queue
polyA interrompues et des ARNm à teneur réduite en uracile, qui, comme
indiqué ci-dessus, sont la propriété exclusive ou conjointe de BioNTech,
offrent une protection à notre immunothérapie intratumorale actuelle.
candidat au développement. Ces
dépôts de brevets délivrés ont, et ces dépôts de brevets en attente,
s'ils sont délivrés, auraient des durées de 20 ans qui s'étendent
jusqu'au milieu des années 2030.
Certains
dépôts de brevets pertinents pour les immunothérapies intratumorales
comprennent certains dépôts de brevets dans le cadre des sous-licences
MRT-CellScript, qui comprennent des dépôts de brevets portant sur des
ARNm modifiés par des nucléotides.
De
plus, certains dépôts de brevet sont issus de notre collaboration
concernant des compositions comprenant des ARNm codant pour des
cytokines particulières pour le traitement de tumeurs solides, ou les
dépôts de cytokines d'ARNm. Ces
dépôts de cytokines d'ARNm, s'ils sont délivrés, auraient une durée de
20 ans qui se prolongerait jusqu'en 2038. Cependant, ces dépôts
n'incluent actuellement aucun brevet délivré.
RiboMabs et RiboCytokines
Nous
possédons ou concédons sous licence un certain nombre de dépôts de
brevets concernant nos programmes RiboMab et RiboCytokine. Beaucoup nous appartiennent uniquement, certains sont détenus conjointement et certains ont été acquis ou sous licence.
Les
dépôts de brevets pertinents pour nos programmes RiboMab et
RiboCytokine comprennent certains dépôts de structure d'ARNm pertinents
pour nos produits candidats iNeST et/ou FixVac, en particulier
concernant les structures 3' UTR contenant une séquence spécifique
177
élément, structures de queue polyA interrompues et ARNm à teneur réduite en uracile; Dépôts de nanoparticules/polyplexes lipidiques d'ARNm ; et les dépôts de brevets sous les sous-licences MRT-CellScript concernant les ARNm modifiés par des nucléosides.
Maladies infectieuses au-delà du COVID-19
Comme
indiqué ailleurs, nous avons collaboré avec des tiers, dont Pfizer et
Penn, pour développer des vaccins à ARNm contre les maladies
infectieuses.
Certains
dépôts de brevets qui pourraient être utiles pour nos vaccins à ARNm
contre les maladies infectieuses comprennent certains des dépôts de
structure d'ARNm et des dépôts de nanoparticules/polyplexes lipidiques
d'ARNm, ainsi que certains dépôts de brevets dans le cadre des
sous-licences MRT-CellScript, qui comprennent des dépôts de brevets
portant sur des nucléotides modifiés ARNm. Les dépôts d'ARN auto-amplifiés, comme indiqué ci-dessus, peuvent également être pertinents.
Nous
avons également obtenu sous licence des technologies relatives à
certains lipides et/ou nanoparticules lipidiques et formulations qui
peuvent être utiles pour certains vaccins à ARNm contre des maladies
infectieuses.
Maladies rares
Nous
développons une thérapie de remplacement des protéines à base d'ARNm
pour plusieurs indications de maladies rares grâce à notre collaboration
avec Genevant.
Certains
des dépôts de structure d'ARNm (y compris certains qui sont pertinents
pour les produits candidats iNeST et/ou FixVac, comme indiqué ci-dessus)
et les dépôts de brevet dans le cadre des sous-licences MRT-CellScript
(y compris les dépôts de brevet concernant les ARNm modifiés par
nucléoside) offrent également une protection pour un ou plusieurs
caractéristiques des produits candidats de remplacement de protéines à
base d'ARNm. Par exemple,
les dépôts de structure d'ARNm comprennent des dépôts de brevets portant
sur des structures 3' UTR contenant un élément de séquence spécifique,
des structures de queue poly A interrompues et des ARNm à teneur réduite
en uracile. Comme indiqué ci-dessus, ces dépôts de structure d'ARNm sont la propriété exclusive ou conjointe de BioNTech ; ce(s)
dépôt(s) de brevet délivré(s) a/ont, et ces dépôts de brevet en
attente, s'ils sont délivrés, auraient une durée de 20 ans qui se
prolongerait jusqu'au milieu des années 2030. Cependant,
Notre
portefeuille de brevets liés à nos programmes de maladies rares
comprend également certains dépôts de brevets pour lesquels nous avons
obtenu une licence de Genevant, ou les dépôts de Genevant. Plus
précisément, les dépôts de Genevant appartiennent à Arbutus Biopharma
Corporation et concernent principalement des formulations lipidiques ou
non liposomales qui pourraient être utiles dans ces programmes, et ont
été déposés principalement aux États-Unis et en Europe, avec des durées
de 20 ans qui s'étendent jusqu'au milieu -Des années 2020 au milieu des
années 2030 pour les dépôts genevois émis et les dépôts genevois en
attente, le cas échéant.
2. Thérapie cellulaire
Thérapie cellulaire d'ingénierie
Notre
classe de produits de thérapie cellulaire conçue utilise des récepteurs
antigéniques chimériques ou des récepteurs de cellules CAR, T ou de
cellules T individualisées pour la thérapie oncologique. Nos
dépôts de brevets relatifs à ces plateformes et produits candidats, ou
les dépôts CAR-T/TCR, sont généralement détenus en copropriété par
BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, ou BioNTech C>, et TRON. Par
exemple, les dépôts CAR-T/TCR comprennent des dépôts de brevets portant
sur divers formats de CAR-T et des méthodes d'amélioration des cellules
CAR-T par vaccination par acide nucléique, ainsi que des dépôts de
brevets portant sur des processus d'identification et/ou de fabrication
de cellules T individualisées. récepteurs. Les
dépôts de brevet CAR-T/TCR, s'ils sont délivrés, auraient une durée de
20 ans qui s'étendrait du milieu à la fin des années 2030. Cependant, ces dépôts ne comprennent actuellement aucun brevet délivré.
Certains
programmes CAR-T impliquent des produits candidats cellulaires CAR-T
qui ciblent différents membres de la famille des claudines. Notre
portefeuille de brevets comprend certains dépôts de brevets
spécifiquement pertinents pour nos produits candidats à base de cellules
CAR-T spécifiques à la claudine et sont détenus conjointement par
BioNTech C>, TRON et Ganymed, ou les dépôts de cellules CAR-T
spécifiques à la claudine. Les
dépôts de cellules CAR-T spécifiques à Claudin émis ont, et les dépôts
de cellules CAR-T spécifiques à Claudin en attente, s'ils sont émis,
auraient une durée de 20 ans s'étendant jusqu'au milieu des années 2030.
Cependant, ces dépôts n'incluent actuellement aucun brevet délivré aux États-Unis. Les conditions de notre copropriété de ces dépôts de brevets avec TRON et Ganymed sont résumées ci-dessous dans «—C. In-Licensing.
Cellules T activées
178
Notre
acquisition de Neon comprenait des technologies pour l'utilisation de
cellules mononucléaires du sang périphérique, ou PBMC, (par exemple,
collectées à partir de matériel d'aphérèse de patients) comme matériau
de départ pour induire et/ou développer des cellules T fonctionnelles ex
vivo spécifiques de néoantigènes thérapeutiquement pertinents.
Notre
programme BNT221, anciennement le programme NEO-PTC-01 de Neon, est une
thérapie cellulaire adoptive personnalisée, qui utilise plusieurs
populations de cellules T développées à partir des PBMC d'un patient
individuel qui ciblent ensemble un ensemble de néoantigènes exprimés par
la tumeur de ce patient.
Les
dépôts de brevets relatifs au BNT221, appelés ici les dépôts
d'induction/d'expansion des lymphocytes T, sont généralement la
propriété exclusive de BioNTech US, ou la copropriété de BioNTech US et
du Netherlands Cancer Institute (NKI). Par
exemple, les dépôts d'induction/d'expansion de cellules T comprennent
des dépôts de brevets concernant des compositions de cellules T
thérapeutiques et des méthodes d'induction et/ou d'expansion ex vivo de
cellules T spécifiques d'un antigène, par exemple, en utilisant des
cellules T de phénotypes spécifiques pour l'induction/l'expansion. Un
dépôt d'induction/d'expansion de cellules T en cours aux États-Unis a,
et les dépôts d'induction/d'expansion de cellules T en attente, s'ils
sont émis, auraient des durées de 20 ans qui s'étendent de la fin des
années 2030 au début des années 2040.
Certains des dépôts de néo-antigènes peuvent également être pertinents pour le BNT221.
3. Anticorps
Notre
classe de produits d'anticorps comprend des immunomodulateurs de points
de contrôle bispécifiques pour le traitement oncologique, qui sont
développés en collaboration avec Genmab. Nos
candidats au développement comprennent des anticorps bispécifiques
conçus pour activer 4-1BB lors de la liaison simultanée à PD-L1 ou
CD-40. Notre portefeuille
de brevets comprend certains dépôts de brevets relatifs à ces anticorps
bispécifiques, ou les dépôts de modulateurs de points de contrôle
bispécifiques, détenus en copropriété par nous et Genmab. Ces
dépôts de modulateurs de points de contrôle bispécifiques, s'ils sont
délivrés, auraient une durée de 20 ans qui s'étendrait jusqu'à la fin
des années 2030 et n'incluent actuellement aucun brevet délivré.
Nous
possédons des actifs de brevets acquis auprès de MabVax Therapeutics
Holding, Inc., ou les dépôts MabVax, qui concernent divers anticorps, y
compris certains anticorps ciblant le sialyl Lewis A et le ganglioside
GD2, ainsi que l'acide nucléique les codant. Les
dépôts MabVax émis ont, et les dépôts MabVax en attente, s'ils sont
émis, auraient des durées de 20 ans qui s'étendent jusqu'au milieu des
années 2030.
4. Immunomodulateurs à petites molécules
Notre
classe de produits thérapeutiques à petites molécules comprend un
traitement oncologique utilisant des produits candidats à petites
molécules qui activent le système immunitaire via l'agonisme TLR7. Notre
portefeuille de brevets comprend des dépôts de brevets concernant ces
agonistes du TLR7, ou les dépôts d'agonistes du TLR7. Certains
dépôts d'agonistes TLR7 concernent des imidazoquinolines substituées
et, s'ils sont délivrés, auraient des durées de 20 ans qui se
prolongeraient jusqu'à la fin des années 2030. Cependant, ces dépôts ne comprennent actuellement aucun brevet délivré.
C. Licences
Certains de nos actifs de propriété intellectuelle ont été acquis par acquisition et/ou sous licence.
Nous
avons poursuivi une stratégie d'identification et d'octroi de licences
de brevets tiers qui, selon nous, sont complémentaires ou interagissent
de manière synergique avec notre propre portefeuille de propriété
intellectuelle. Nous avons
conclu des accords importants de licence ou d'option de propriété
intellectuelle avec TRON, la Louisiana State University et
MRT-CellScript.
Les principaux termes de ces accords sont résumés ci-dessous.
Accords TRON
En
2015, nous et nos filiales BioNTech RNA (désormais fusionnées avec
BioNTech SE), BioNTech Diagnostics GmbH, BioNTech Protein Therapeutics
GmbH, BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, Eufets GmbH et JPT
Peptide Technologies GmbH ont conclu un accord-cadre de services de
recherche avec TRON . Parallèlement
à cet accord-cadre pour les services de recherche, ou l'accord de
recherche TRON, nous avons conclu un accord de licence avec Ganymed,
TRON, Johannes Gutenberg-Universität Mainz et Universitätsmedizin der
Johannes Gutenberg-Universität Mainz, ou l'accord de licence TRON. L'accord de recherche TRON et l'accord de licence TRON ont remplacé et
179
a
remplacé notre accord de coopération, d'achat et de licence de 2008
avec l'Université de Mayence, ou l'accord de coopération de 2008. En
2019, nous et nos filiales BioNTech RNA (désormais fusionnées avec
BioNTech SE), BioNTech Diagnostics GmbH, BioNTech Protein Therapeutics
GmbH, BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, BioNTech Innovative
Manufacturing Services GmbH et JPT Peptide Technologies GmbH, avons
conclu un accord-cadre de collaboration avec TRON, ou l'accord de
collaboration TRON.
Accord de recherche TRON
En
vertu de l'accord de recherche TRON, TRON nous fournit de temps à autre
certains services dans le cadre d'ordres de travail, qui peuvent
comprendre des projets de recherche appliquée innovants, des services de
recherche et développement prédéfinis ou de recherche clinique. Nous
et TRON nous rencontrons à intervalles réguliers, mais au moins une
fois par an, pour préparer un plan de projet global non contraignant,
qui définit la portée, la période et les coûts des projets pertinents
envisagés pour cette période. Les ordres de travail individuels définissent les conditions contraignantes spécifiques de chaque projet ou service. TRON
est tenu de fournir des services conformément aux normes scientifiques,
à toutes les dispositions de laboratoire et légales applicables et avec
le soin habituel dans l'industrie.
Nous
avons droit aux droits exclusifs sur toutes les inventions, méthodes,
spécifications, matériaux, documents, données, savoir-faire et autres
résultats (ensemble, les résultats) développés ou découverts par TRON ou
par nous et TRON conjointement dans le cadre de l'accord de recherche
TRON, sauf dans la mesure où ils constituent des améliorations des
technologies appliquées par TRON dans les projets concernés. En
vertu de l'accord de recherche TRON, TRON nous a accordé une licence
non exclusive et libre de droits pour utiliser les améliorations TRON si
ces améliorations TRON sont nécessaires au développement et à
l'exploitation continus des résultats ou à la fabrication ou à la
commercialisation de produits contenant l'un des résultats. et sont
couverts par un brevet revendiquant l'un des résultats.
En
vertu de l'accord de recherche TRON, les services rendus par TRON dans
le domaine de la recherche appliquée sont facturés au prix coûtant. Pour les autres services, des prix fixes doivent être indiqués dans les bons de travail individuels. TRON nous facture mensuellement et nos paiements sont dus au plus tard 10 jours après. De
plus, nous sommes obligés de payer à TRON des redevances échelonnées à
un chiffre sur les ventes nettes de tout produit développé dans le cadre
de l'accord de recherche TRON qui est couvert par un brevet
revendiquant l'un des résultats.
L'accord
de recherche TRON limite la responsabilité de chaque partie envers
l'autre aux actions intentionnelles et par négligence grave et, en cas
de négligence grave, la responsabilité pour les dommages indirects et
consécutifs et les pertes de profits est exclue. Nous
sommes tenus d'indemniser TRON pour toutes les réclamations en
responsabilité du fait des produits en rapport avec les produits et pour
les réclamations de tiers affirmant que les résultats violent les
droits de propriété intellectuelle de tiers.
L'accord
de recherche TRON a une durée indéterminée, mais peut être résilié par
l'une ou l'autre des parties moyennant un préavis de six mois. Si
l'une de nos filiales met fin à son rôle dans l'accord de recherche
TRON, l'accord survivra et se poursuivra sans cette filiale.
En
novembre 2017, nous et TRON avons conclu un accord pour inclure
certaines activités de recherche et de développement concernant les
immunothérapies à base d'ARN néoépitopique en tant que travaux inclus
dans l'accord de recherche TRON.
Contrat de licence TRON
Le
contrat de licence TRON régit la propriété et les licences de certains
brevets, inventions, savoir-faire, technologies et autres connaissances
(ensemble, les résultats de développement) déposés et créés avant le 1er
janvier 2015 dans le cadre de notre collaboration avec TRON, Johannes
Gutenberg -Universität Mainz et Universitätsmedizin der Johannes
Gutenberg-Universität Mainz (collectivement, les parties universitaires)
et Ganymed conformément à l'accord de coopération de 2008.
Le
contrat de licence TRON énonce les droits des parties en ce qui
concerne les résultats de développement, principalement en fonction des
parties qui ont contribué à ces résultats de développement. La
propriété des résultats de développement et de tout brevet et autre
propriété intellectuelle dans certaines actions à TRON, d'une part, et
BioNTech et/ou Ganymed, d'autre part, y compris est attribuée. Chaque
partie peut céder sa part dans les résultats de développement en
copropriété à ses affiliés à condition que cette partie notifie le
transfert et l'identité du nouveau copropriétaire aux autres
copropriétaires. Toutefois,
en cas de cession d'une telle action à un tiers (sauf en cas de vente
d'actifs matériels), la partie cédante doit obliger le cessionnaire à se
conformer aux termes du contrat de licence TRON et à la
180
la
partie restera liée par les obligations du contrat de licence TRON à
moins que les autres copropriétaires n'aient consenti à décharger la
partie cédante de ces obligations.
Les
parties au contrat de licence TRON s'accordent mutuellement des
licences en vertu de leurs parts dans les résultats de développement,
essentiellement comme suit. Ganymed
est exclusivement autorisé à utiliser les Résultats de Développement
pour certains anticorps et fragments d'anticorps qui se lient à
certaines cibles définies, ou le Domaine d'Utilisation de Ganymed. Nous
sommes exclusivement autorisés à utiliser les résultats de
développement dans tout autre domaine d'utilisation (y compris les
thérapies immunologiques, les composés à petites molécules, les
thérapies à base d'ARNsi, les micro-protéines, les anticorps à base
d'in vitro
(à
l'exception de ceux du domaine d'utilisation Ganymed), diagnostics et
thérapeutiques basés sur l'ARN à longue chaîne ainsi que d'autres
applications de thérapie cellulaire, cellules immunitaires transgénisées
avec des recombinants dirigés contre certaines cibles définies ou
récepteurs antigéniques chimériques et produits pharmaceutiques à base
d'ARN). Les Parties universitaires ne peuvent utiliser les Résultats de développement qu'à des fins de recherche interne. Nous
avons l'obligation de déployer des efforts raisonnables pour développer
et commercialiser des produits dans notre domaine d'utilisation dans le
monde entier.
En
vertu du contrat de licence TRON, nous et Ganymed devons convenir de la
partie qui aura le rôle principal dans le dépôt, la poursuite, le
maintien et la défense des brevets détenus conjointement. Nous
et Ganymed avons chacun le droit exclusif de faire respecter les
résultats de développement dans nos domaines d'utilisation respectifs,
sous réserve de certains droits d'intervention des autres parties.
Nous
sommes obligés de payer aux parties universitaires des redevances
échelonnées à un chiffre sur les ventes nettes de tout produit couvert
par certains des brevets, y compris dans les résultats de développement.
Si des licences sont
accordées à des tiers, nous sommes tenus de verser aux parties
universitaires une part à un chiffre de tous les paiements initiaux,
paiements d'étape et autres rémunérations que nous recevons de ces tiers
en contrepartie de la licence. En
ce qui concerne les paiements initiaux uniquement, la part des Parties
universitaires sera compensée par les frais de licence ultérieurs sur
les ventes nettes. De
plus, nous sommes obligés de payer certains jalons de développement et
de réglementation jusqu'à un faible montant à sept chiffres à Johannes
Gutenberg-Universität Mainz.
Le
contrat de licence TRON contient une limitation de responsabilité entre
les parties, dans laquelle les parties ne seront responsables l'une
envers l'autre que des actions intentionnelles et de négligence grave,
et, en cas de négligence grave, la responsabilité des dommages indirects
et consécutifs et des pertes de profits est exclu. Nous
sommes tenus d'indemniser les parties universitaires et Ganymed pour
les réclamations de tiers en matière de responsabilité du fait des
produits ou de violation de la loi applicable sur la base de notre
distribution de nos produits ou si nous violons le contrat de licence
TRON ou si nous ou l'un de nos agents agissons de manière coupable.
Le
contrat de licence TRON restera en vigueur tant qu'il y aura des
obligations pour nous ou Ganymed de payer les frais de licence. Après
l'expiration du contrat de licence TRON, chaque partie disposera d'une
licence perpétuelle, non exclusive et libre de redevance pour utiliser
les résultats de développement. Le contrat de licence TRON peut être résilié par toute partie moyennant un préavis de six mois. Les licences accordées entre les parties survivront à cette résiliation. Le
contrat de licence TRON accorde également à toutes les parties des
droits de résiliation pour les violations matérielles non corrigées. Si une seule partie met fin à son rôle dans l'accord, l'accord survivra et se poursuivra entre les autres parties.
Accord de collaboration TRON
Dans
le cadre de l'accord de collaboration TRON, TRON entreprend de temps à
autre certains projets en collaboration avec nous dans le cadre
d'accords spécifiques à des projets distincts, comprenant des projets de
recherche et de développement non cliniques innovants. Nous
et TRON nous rencontrons régulièrement pour examiner et mettre à jour
les plans de projet, et au moins une fois par an pour convenir du budget
des projets en cours pour l'année civile à venir. Les accords de projet individuels fixent les conditions contraignantes spécifiques de chaque projet. TRON
est tenu d'exécuter ses obligations conformément aux normes
scientifiques, à toutes les dispositions techniques de laboratoire et
légales applicables et avec le soin habituel dans l'industrie de la
recherche biotechnologique non clinique.
À
l'exception des résultats d'un projet de recherche particulier qui a
été financé exclusivement par TRON, ou le projet RNT, toutes les
inventions, méthodes, spécifications, matériaux, documents, données,
savoir-faire et autres résultats (ensemble, les résultats) développés ou
découverts par TRON ou par nous et TRON conjointement dans le cadre de
l'accord de collaboration TRON sont détenus conjointement. Les résultats du projet RNT sont la propriété exclusive de TRON. En
vertu de l'accord de collaboration TRON, TRON nous accorde une licence
exclusive, mondiale et sous-licenciable dans le cadre de son intérêt
pour les résultats pour rechercher et avoir recherché, développer et
avoir développé, fabriquer et faire fabriquer, utiliser et autrement
commercialiser ou faire commercialiser, et autrement commercialement
exploiter, des produits dans un domaine spécifié dans l'accord de projet
correspondant. Le domaine d'utilisation est soit (a) la prophylaxie, diagnostic et traitement de toutes les indications chez l'homme et l'animal ; (b)
la prophylaxie, le diagnostic et le traitement des maladies
oncologiques, des maladies infectieuses et des maladies génétiques rares
; ou (c) dans le cas des
résultats du projet RNT uniquement, la prophylaxie, le diagnostic et le
traitement des tumeurs neuroendocrines rectales chez l'homme. Nous
sommes tenus de déployer nos efforts raisonnables pour développer et
commercialiser des produits qui exploitent les Résultats.
181
En vertu de l'accord de collaboration TRON, les activités de TRON sont facturées au prix coûtant. TRON nous facture mensuellement et nos paiements sont dus au plus tard 10 jours après. De
plus, nous sommes obligés de payer à TRON des redevances échelonnées à
un chiffre sur les ventes nettes de tout produit développé dans le cadre
de l'accord de collaboration TRON qui est couvert par un brevet
revendiquant l'un des résultats ou, dans certaines circonstances, par
une invention brevetable faisant partie des résultats que nous
choisissons de conserver en tant que secret commercial. Si
des licences sous Résultats sont accordées à des tiers, nous sommes
obligés de payer à TRON une part à un chiffre de tous les paiements
initiaux, paiements d'étape et autres rémunérations que nous recevons de
ces tiers en contrepartie de la licence. En outre,
L'accord
de collaboration TRON limite la responsabilité de chaque partie envers
l'autre aux cas de faute intentionnelle et de négligence grave et, en
cas de négligence grave, la responsabilité pour les dommages indirects
et consécutifs et le manque à gagner est exclue. Nous
sommes tenus d'indemniser TRON pour toutes les réclamations en
responsabilité du fait des produits en rapport avec les produits et pour
les réclamations de tiers affirmant que les résultats violent les
droits de propriété intellectuelle de tiers.
L'accord
de collaboration TRON est entré en vigueur avec effet rétroactif à
compter de janvier 2015 et a une durée indéterminée, mais peut être
résilié par l'une ou l'autre des parties moyennant un préavis de neuf
mois. Si l'une de nos
filiales met fin à son rôle dans l'accord de collaboration TRON,
l'accord survivra et se poursuivra sans cette filiale.
Contrat de licence LSU
En
mai 2015, nous avons conclu un accord de licence de brevet avec le
conseil de surveillance de la Louisiana State University and
Agricultural and Mechanical College, ou LSU, et de l'université de
Varsovie, ou UW. L'accord (que nous appelons l'accord LSU) remplace et annule l'accord de licence antérieur entre les parties.
En
vertu de l'accord LSU, UW et LSU nous ont accordé une licence exclusive
assortie de redevances en vertu de certains droits de brevet relatifs
aux analogues de coiffe d'ARNm et à la synthèse et à l'utilisation
d'analogues phosphorothioates anti-inverses de la coiffe d'ARNm aux
États-Unis, dans certaines juridictions du Union européenne et autres
pays. En contrepartie de
la licence accordée, nous sommes obligés de payer des redevances
courantes à un seul chiffre sur toutes les ventes nettes de produits
utilisant les brevets sous licence et de payer des frais de maintenance
annuels à LSU.
Nous
sommes tenus de déployer des efforts commercialement raisonnables pour
développer un ou plusieurs produits commercialisables utilisant les
brevets sous licence, sur lesquels nous devrions des paiements d'étape
supplémentaires à LSU.
L'accord LSU reste en vigueur jusqu'à l'expiration des brevets sous licence. Nous
avons le droit de résilier l'accord LSU pour des raisons de commodité
avec un préavis de 60 jours, et LSU et UW peuvent résilier pour notre
violation substantielle non corrigée.
Contrat de licence CellScript et ARNm Ribotherapeutics
BioNTech RNA (maintenant fusionné avec BioNTech SE) a conclu les deux sous-licences MRT-CellScript décrites ci-dessus. Ensemble,
les sous-licences MRT-CellScript accordent à BioNTech RNA dans le monde
entier des sous-licences non exclusives dans le cadre des droits de
brevet d'ARNm modifiés de Penn (tels que définis dans les sous-licences
MRT-CellScript) pour rechercher, développer, fabriquer, importer,
utiliser et commercialiser des produits pour des utilisations in vivo
chez l'homme et les animaux non humains, y compris les applications
thérapeutiques et prophylactiques, et pour certaines utilisations dans
le domaine d'utilisation diagnostique et pronostique et certaines
utilisations de recherche ou de dépistage en laboratoire. En vertu de ces sous-licences, BioNTech RNA a le droit d'accorder des sous-licences à des sociétés affiliées et à des tiers.
BioNTech RNA doit faire des efforts raisonnables pour développer et commercialiser des produits sous les sous-licences. En
outre, BioNTech RNA est obligé de payer des paiements d'étape de
développement MRT et CellScript pouvant atteindre environ 26 millions de
dollars, ainsi que des redevances dans les chiffres inférieurs à moyens
à un chiffre sur les ventes nettes de produits sous licence, selon le
domaine d'utilisation.
Les accords se poursuivent jusqu'à l'expiration ou l'abandon du dernier brevet sous licence à expirer ou à être abandonné. BioNTech
RNA peut résilier l'accord pour des raisons de commodité en ce qui
concerne tout ou certains droits de brevet avec un préavis écrit de 60
jours. MRT ou CellScript
peuvent résilier le contrat de sous-licence respectif en cas de défaut
de paiement, de violation matérielle non corrigée ou de faillite de
BioNTech RNA.
Contrat de licence Acuitas
182
En avril 2020, nous avons conclu un accord de licence non exclusif avec Acuitas, ou l'accord de licence Acuitas. En
vertu de l'accord de licence d'Acuitas, Acuitas nous accorde une
licence mondiale non exclusive, avec le droit de sous-licencier (sous
réserve de certaines conditions) dans le cadre de la technologie LNP
d'Acuitas pour développer, fabriquer et commercialiser des produits sous
licence dirigés vers la glycoprotéine de surface du SARS-CoV-2. Nous
avons la possibilité de convertir les licences non exclusives en
licences exclusives sous réserve de certaines obligations financières
supplémentaires.
En
vertu du contrat de licence d'Acuitas, nous devons payer à Acuitas
jusqu'à environ 1,6 million de dollars et 2,45 millions de dollars en
paiements d'étape de développement, 2,5 millions de dollars et 3,75
millions de dollars en paiements d'étape réglementaires et 2,5 millions
de dollars et 3,75 millions de dollars en paiements d'étape commerciaux à
la survenance de certains événements marquants. . Nous
sommes en outre tenus de verser à Acuitas une faible redevance en
pourcentage à un chiffre sur les ventes nettes de produits sous licence,
sous réserve de certaines réductions habituelles potentielles. Nos
obligations de redevances continuent en vertu de l'accord de licence
Acuitas sur une base pays par pays et produit par produit jusqu'à (i)
l'expiration de la dernière revendication de brevet valide sous licence à
expirer couvrant ce produit sous licence dans ce pays , (ii)
l'expiration de toute exclusivité de données,
Le
contrat de licence Acuitas se poursuivra produit par produit et pays
par pays jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de paiements dus à Acuitas pour
ce produit dans ce pays. À l'expiration du contrat de licence Acuitas, la licence deviendra entièrement payée et restera en vigueur. Nous avons le droit de résilier le contrat de licence Acuitas pour des raisons de commodité après un certain délai de préavis. L'une
ou l'autre des parties peut résilier le contrat de licence Acuitas en
cas de violation substantielle par l'autre partie après une période de
réparation. Alternativement,
au lieu d'exercer notre droit de résiliation en cas de violation
substantielle d'Acuitas, nous pouvons choisir de maintenir la licence
mais de réduire nos obligations de paiement d'étape et de redevances
envers Acuitas d'un certain pourcentage.
D. Portefeuille de marques
Certaines caractéristiques de notre entreprise et de nos produits candidats sont protégées par des marques de commerce. Notre portefeuille de marques comprend, mais sans s'y limiter, les enregistrements de COMIRNATY
®
, FixVac
®
, IVAC
®
, RiboCytokine
®
, RiboMab
®
, RECON
®
, NEO-STIM
®
, Precision NEO-STIM
®
et MAPTAC
®
, ainsi que certaines autres marques, y compris les versions graphiques de certaines de ces marques.
E. Protection des secrets commerciaux
Certaines
de nos technologies, y compris notamment certains procédés ou
technologies de fabrication propriétaires et/ou technologies de
prédiction de néoantigènes, sont protégées en tant que secrets
commerciaux.
En
plus de la protection par brevet, nous nous appuyons sur des secrets
commerciaux non brevetés, un savoir-faire confidentiel et une innovation
technologique continue pour développer et maintenir notre position
concurrentielle. Nous
protégeons certaines de nos technologies, y compris, en particulier,
certains processus et technologies de fabrication exclusifs et/ou
technologies de prédiction de néoantigènes, en tant que secrets
commerciaux. Cependant, les secrets commerciaux et le savoir-faire confidentiel sont difficiles à protéger. Nous
cherchons à protéger nos informations exclusives, en partie, en
utilisant des accords de confidentialité avec tous les futurs
collaborateurs, conseillers scientifiques, employés et consultants, et
des accords de cession d'invention avec nos employés. Nous
avons également des accords nécessitant la cession d'inventions avec
des consultants, des conseillers scientifiques et des collaborateurs
sélectionnés. Ces accords peuvent ne pas fournir une protection significative. Ces accords peuvent également être violés et nous pouvons ne pas avoir de recours adéquat pour une telle violation. En
outre, nos secrets commerciaux et/ou notre savoir-faire confidentiel
peuvent être connus ou développés indépendamment par un tiers, ou
utilisés à mauvais escient par tout collaborateur à qui nous divulguons
ces informations. Malgré
toutes les mesures prises pour protéger notre propriété intellectuelle,
des parties non autorisées peuvent tenter de copier des aspects de nos
produits ou d'obtenir ou d'utiliser des informations que nous
considérons comme exclusives. Bien
que nous prenions des mesures pour protéger nos informations
exclusives, des tiers peuvent indépendamment développer des informations
exclusives identiques ou similaires ou peuvent autrement accéder à nos
informations exclusives. Par
conséquent, nous pourrions être incapables de protéger de manière
significative nos secrets commerciaux et nos informations exclusives. et nous pourrions ne pas avoir de recours adéquat pour une telle violation. En
outre, nos secrets commerciaux et/ou notre savoir-faire confidentiel
peuvent être connus ou développés indépendamment par un tiers, ou
utilisés à mauvais escient par tout collaborateur à qui nous divulguons
ces informations. Malgré
toutes les mesures prises pour protéger notre propriété intellectuelle,
des parties non autorisées peuvent tenter de copier des aspects de nos
produits ou d'obtenir ou d'utiliser des informations que nous
considérons comme exclusives. Bien
que nous prenions des mesures pour protéger nos informations
exclusives, des tiers peuvent indépendamment développer des informations
exclusives identiques ou similaires ou peuvent autrement accéder à nos
informations exclusives. Par
conséquent, nous pourrions être incapables de protéger de manière
significative nos secrets commerciaux et nos informations exclusives. et nous pourrions ne pas avoir de recours adéquat pour une telle violation. En
outre, nos secrets commerciaux et/ou notre savoir-faire confidentiel
peuvent être connus ou développés indépendamment par un tiers, ou
utilisés à mauvais escient par tout collaborateur à qui nous divulguons
ces informations. Malgré
toutes les mesures prises pour protéger notre propriété intellectuelle,
des parties non autorisées peuvent tenter de copier des aspects de nos
produits ou d'obtenir ou d'utiliser des informations que nous
considérons comme exclusives. Bien
que nous prenions des mesures pour protéger nos informations
exclusives, des tiers peuvent indépendamment développer des informations
exclusives identiques ou similaires ou peuvent autrement accéder à nos
informations exclusives. Par
conséquent, nous pourrions être incapables de protéger de manière
significative nos secrets commerciaux et nos informations exclusives. nos
secrets commerciaux et/ou notre savoir-faire confidentiel peuvent être
connus ou développés indépendamment par un tiers, ou utilisés à mauvais
escient par tout collaborateur à qui nous divulguons ces informations. Malgré
toutes les mesures prises pour protéger notre propriété intellectuelle,
des parties non autorisées peuvent tenter de copier des aspects de nos
produits ou d'obtenir ou d'utiliser des informations que nous
considérons comme exclusives. Bien
que nous prenions des mesures pour protéger nos informations
exclusives, des tiers peuvent indépendamment développer des informations
exclusives identiques ou similaires ou peuvent autrement accéder à nos
informations exclusives. Par
conséquent, nous pourrions être incapables de protéger de manière
significative nos secrets commerciaux et nos informations exclusives. nos
secrets commerciaux et/ou notre savoir-faire confidentiel peuvent être
connus ou développés indépendamment par un tiers, ou utilisés à mauvais
escient par tout collaborateur à qui nous divulguons ces informations. Malgré
toutes les mesures prises pour protéger notre propriété intellectuelle,
des parties non autorisées peuvent tenter de copier des aspects de nos
produits ou d'obtenir ou d'utiliser des informations que nous
considérons comme exclusives. Bien
que nous prenions des mesures pour protéger nos informations
exclusives, des tiers peuvent indépendamment développer des informations
exclusives identiques ou similaires ou peuvent autrement accéder à nos
informations exclusives. Par
conséquent, nous pourrions être incapables de protéger de manière
significative nos secrets commerciaux et nos informations exclusives. Malgré
toutes les mesures prises pour protéger notre propriété intellectuelle,
des parties non autorisées peuvent tenter de copier des aspects de nos
produits ou d'obtenir ou d'utiliser des informations que nous
considérons comme exclusives. Bien
que nous prenions des mesures pour protéger nos informations
exclusives, des tiers peuvent indépendamment développer des informations
exclusives identiques ou similaires ou peuvent autrement accéder à nos
informations exclusives. Par
conséquent, nous pourrions être incapables de protéger de manière
significative nos secrets commerciaux et nos informations exclusives. Malgré
toutes les mesures prises pour protéger notre propriété intellectuelle,
des parties non autorisées peuvent tenter de copier des aspects de nos
produits ou d'obtenir ou d'utiliser des informations que nous
considérons comme exclusives. Bien
que nous prenions des mesures pour protéger nos informations
exclusives, des tiers peuvent indépendamment développer des informations
exclusives identiques ou similaires ou peuvent autrement accéder à nos
informations exclusives. Par
conséquent, nous pourrions être incapables de protéger de manière
significative nos secrets commerciaux et nos informations exclusives.
XVI. Concours
Nous
sommes en concurrence dans une industrie caractérisée par des
technologies en évolution rapide, une concurrence intense et un paysage
complexe de la propriété intellectuelle. Nous
sommes confrontés à une concurrence importante de la part de nombreuses
sources différentes, y compris les grandes et spécialisées
183
les
entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques, les instituts de
recherche universitaires et les agences gouvernementales et les
instituts de recherche publics et privés.
Beaucoup
de nos concurrents et concurrents potentiels, seuls ou avec leurs
collaborateurs, ont de plus grandes capacités scientifiques, de
recherche et de développement de produits ainsi que de plus grandes
ressources financières, marketing, commerciales et humaines et une plus
grande expérience que nous. En
outre, les entreprises plus petites ou en phase de démarrage, y compris
les entreprises thérapeutiques axées sur l'immunothérapie, peuvent
également s'avérer être des concurrents importants, en particulier grâce
à des accords de collaboration avec de grandes entreprises établies. Certains
de nos collaborateurs, tels que Genmab, Pfizer et Sanofi, peuvent
également être des concurrents sur le même marché ou sur d'autres
marchés. Par conséquent,
nos concurrents peuvent avoir plus de succès que nous dans le
développement et la commercialisation potentielle de technologies et
dans la généralisation de leur acceptation sur le marché. En outre, nos
concurrents peuvent concevoir des technologies plus efficaces, plus
sûres ou plus efficacement commercialisées que les nôtres ou avoir moins
d'effets secondaires, ou peuvent obtenir des approbations
réglementaires plus rapidement que nous ne le pouvons, ce qui pourrait
éliminer ou réduire notre potentiel commercial. Ces
concurrents nous font également concurrence dans le recrutement et la
rétention de personnel scientifique et de gestion qualifié et dans
l'établissement de sites d'essais cliniques et l'enregistrement des
patients pour les essais cliniques, ainsi que dans l'acquisition de
technologies complémentaires ou nécessaires à nos programmes.
Nous
prévoyons que les principaux facteurs concurrentiels affectant nos
technologies seront l'efficacité, la sécurité, le coût et la commodité,
la facilité de distribution, de stockage et d'administration, ainsi que
notre capacité à construire une société de biotechnologie entièrement
intégrée. La disponibilité
du remboursement par le gouvernement et d'autres tiers payeurs
affectera également de manière significative les prix et la
compétitivité de nos produits. Le
moment de l'introduction sur le marché de nos produits et des produits
concurrents affectera également la concurrence entre les produits. Nous
nous attendons à ce que la rapidité relative avec laquelle nous pouvons
développer nos produits, terminer les essais cliniques et les processus
d'approbation, et fournir des quantités commerciales de produits sur le
marché soient des facteurs concurrentiels importants.
Plus
précisément, le BNT162b2 est en concurrence avec d'autres vaccins
COVID-19 qui ont été approuvés ou autorisés pour une utilisation
temporaire ou d'urgence et un grand nombre de fabricants de vaccins,
d'établissements universitaires et d'autres organisations, et tout autre
vaccin COVID-19 que nous et Pfizer développerons serait en concurrence.
ont actuellement des programmes pour développer des candidats vaccins
COVID-19.
XVII. Poursuite judiciaire
Au
31 décembre 2021, certaines réclamations étaient en cours ou menacées
contre nous ou nos filiales, principalement liées à de prétendues
obligations découlant de l'utilisation ou de l'utilisation présumée de
la propriété intellectuelle de tiers. Notre
meilleure estimation de la sortie potentielle de ressources économiques
résultant de ces procédures s'élève à 177,9 millions d'euros, qui ne
devrait pas être réglée dans les douze prochains mois et est donc
incluse dans les provisions non courantes dans nos états consolidés de
la situation financière au 31 décembre , 2021 et a été comptabilisé dans
le coût des ventes dans nos comptes de résultat consolidés (néant au 31
décembre 2020). Cette
évaluation est fondée sur des hypothèses jugées raisonnables par la
direction, y compris celles concernant les événements futurs et les
incertitudes. L'issue de ces affaires est finalement incertaine,
En
plus de ce qui précède, de temps à autre, dans le cours normal et la
conduite de nos affaires, nous pouvons être impliqués dans des
discussions avec des tiers concernant, par exemple, l'utilisation et/ou
la rémunération pour l'utilisation de la propriété intellectuelle de ces
tiers. Au 31 décembre
2021, aucune de ces considérations liées à la propriété intellectuelle
dont nous avons été informés et pour lesquelles des réclamations
potentielles pourraient être intentées contre nous ou nos filiales à
l'avenir, ne remplit les critères d'enregistrement d'une provision. Nous
continuerons d'évaluer si, si les circonstances devaient changer à
l'avenir, la comptabilisation d'une provision pourrait être nécessaire
et s'il existe des droits à indemnisation potentiels contre une telle
réclamation. Il n'est actuellement pas pratique d'estimer la responsabilité potentielle, le cas échéant.
C. Structure organisationnelle
Voir
l'article 18.
184
D. Immobilisations corporelles
Notre siège social est situé à Mayence, en Allemagne, où nous occupons :
•
Environ
9 416 mètres carrés (équivalant à environ 101 353 pieds carrés) de
laboratoire, de fabrication GMP, d'espace de stockage et de bureaux dans
le cadre d'un bail pour l'ensemble du bâtiment situé à An der Goldgrube
12, 55131 Mainz dans le cadre d'un bail dont la durée initiale expire
le 31 octobre 2027, mais que nous avons la possibilité de prolonger
jusqu'au 30 avril 2029.
•
Environ
4 398 mètres carrés (équivalant à environ 47 340 pieds carrés) d'espace
de bureau comprenant un entrepôt et une cafétéria en vertu d'un bail
pour l'ensemble du bâtiment situé à Freiligrathstr. 6,
55131 Mayence dans le cadre d'un bail dont la durée initiale expire le
31 décembre 2024, mais que nous avons la possibilité de prolonger.
•
Environ
860 mètres carrés (équivalant à environ 9 257 pieds carrés) d'espace de
conteneurs de bureaux situés à An der Goldgrube 12, 55131 Mayence en
vertu d'un bail qui expire le 31 mars 2022. Les conteneurs de bureaux
devraient être entièrement remplacés et équipés d'ici juillet 2022.
•
Environ
1 069 mètres carrés (équivalant à environ 11 507 pieds carrés) de
bureaux et d'espace de fabrication GMP dans le cadre d'un bail pour une
partie de l'immeuble situé à Kupferbergterrasse 15, 17019, 44116 Mainz
dans le cadre d'un bail qui expire le 31 mars 2022.
•
Environ
4 882 mètres carrés (équivalent à environ 52 549 pieds carrés) d'espace
à usage flexible destiné à un usage de laboratoire et de bureau situé à
Adam-Opel-Straße 10, 55129 Mainz, qui nous appartient, ainsi que 9 278
mètres carrés (équivalent à environ 99 868 pieds carrés) de terrain non
aménagé destiné à la construction d'un laboratoire et d'un immeuble de
bureaux d'une superficie maximale de 8 000 mètres carrés.
•
Environ
3 318 mètres carrés (équivalant à environ 35 717 pieds carrés) d'espace
de bureau et de stockage en vertu d'un bail pour une partie de
l'immeuble situé à Robert-Koch- Straße 50, 55129 Mainz en vertu d'un
bail qui expire le 31 décembre 2025.
•
Environ
806 mètres carrés (équivalant à environ 8 676 pieds carrés) de bureaux
en vertu d'un bail pour une partie de l'immeuble situé à Hechtsheimer
Straße 37, 55131 Mayence en vertu d'un bail qui expire le 30 novembre
2026.
•
Environ
1 799 mètres carrés (équivalant à environ 19 364 pieds carrés) de
bureaux en vertu d'un bail pour une partie de l'immeuble situé à Haifa
Allee 38, 55128 Mayence en vertu d'un bail qui expire le 30 novembre
2026.
•
Environ
82 881 mètres carrés (équivalant à environ 892 124 pieds carrés) de
bureaux et une autre zone de terrain associée à ces bureaux d'environ 12
600 mètres carrés (équivalant à environ 135 625 pieds carrés), qui
appartient à BioNTech.
•
Environ
360 mètres carrés (équivalant à environ 3 875 pieds carrés) de bureaux
en vertu d'un bail pour une partie de l'immeuble situé à Heiligkreuzweg
90, 55130 Mayence en vertu d'un bail qui expire le 31 décembre 2022.
•
Nous
possédons également un terrain d'environ 8 753 mètres carrés
(équivalant à environ 94 216 pieds carrés) à Hechtsheimer Straße, 55131
Mainz, où la construction d'une usine de fabrication GMP a commencé au
début de l'année dernière.
De
plus, notre installation BioNTech IMFS à Idar-Oberstein, en Allemagne,
occupe environ 2 800 mètres carrés (équivalent à environ 30 140 pieds
carrés). Cela comprend 650
mètres carrés (environ 7 000 pieds carrés) de salle blanche et 700
mètres carrés (environ 7 500 pieds carrés) de laboratoires de
développement et de contrôle de la qualité. Nous
occupons environ 575 mètres carrés (équivalent à environ 6 200 pieds
carrés) de cet espace, qui est utilisé principalement pour
l'entreposage, en vertu d'un bail dont la date d'expiration initiale est
le 1er octobre 2021, mais que nous avons prolongé jusqu'au 30 septembre
2026 Nous occupons environ 100 mètres carrés (équivalent à environ 1
075 pieds carrés) de cet espace, qui est utilisé principalement pour le
stockage, dans le cadre
d'un bail résiliable par l'une ou l'autre des parties moyennant un
préavis écrit de six mois (mais au plus tôt le 1er mai 2020). Nous
occupons environ 80 mètres carrés (équivalent à environ 860 pieds
carrés) de cet espace, qui est utilisé comme espace de bureau, en vertu
d'un bail qui peut être résilié par l'une ou l'autre des parties
moyennant un préavis écrit de trois mois. Le reste de cette installation, y compris les suites de fabrication certifiées GMP, appartient à BioNTech. Nous avons aussi récemment fait l'acquisition d'un immeuble d'environ 802 mètres carrés (équivalent à
environ
8 632 pieds carrés) près de notre installation IMFS à Idar-Oberstein, qui sera utilisée comme espace de bureau.
Nous
avons également ajouté 1 940 mètres carrés d'espace de bureaux en
conteneurs (équivalant à environ 20 882 pieds carrés) à
Vollmersbachstraße en vertu d'un bail qui expire le 30 juin 2023.
185
Nous
avons ajouté 2 106 mètres carrés d'espace de conteneurs pour les
processus d'AQ et de CQ (équivalent à environ 22 669 pieds carrés) à
Vollmersbachstraße en vertu d'un bail qui expire le 31 juillet 2025.
Nous
avons achevé la construction de deux nouveaux bâtiments dans notre
usine BioNTech IMFS à Idar-Oberstein, en Allemagne, occupant 780 mètres
carrés supplémentaires (équivalent à environ 8 395 pieds carrés)
d'espace de salle blanche et 550 mètres carrés (équivalent à environ 5
900 pieds carrés) d'espace de laboratoire, élargissant notre capacité de
fabrication de thérapie cellulaire GMP et 650 mètres carrés (équivalent
à environ 7 000 pieds carrés) d'espace de bureau.
Dans
notre usine de fabrication de Marburg, en Allemagne, nous occupons
environ 10 240 mètres carrés (équivalent à environ 110 220 pieds
carrés), dont 4 589 mètres carrés (équivalent à environ 49 400 pieds
carrés) d'espace GMP, 2 422 mètres carrés (équivalent à environ 26 070
pieds carrés ) d'installations techniques et d'entreposage, 540 mètres
carrés (équivalant à environ 5 810 pieds carrés) de laboratoires et 2
690 mètres carrés (équivalant à environ 28 960 pieds carrés) de bureaux.
Ce bail expirera le 31 décembre 2034.
L'espace supplémentaire à Marburg, en Allemagne, que nous occupons comprend :
•
Environ 920 mètres carrés (équivalant à environ 9 903 pieds carrés) de bureaux en vertu d'un bail qui expirera le 31 mai 2026.
•
Environ
2 040 mètres carrés (équivalant à environ 21 958 pieds carrés) de GMP
et de bureaux en vertu d'un bail qui expirera le 30 avril 2032.
•
Nous
développons également actuellement une nouvelle installation de 2 882
mètres carrés (équivalent à environ 31 022 pieds carrés) sur le site de
Marburg en vertu d'un bail qui doit expirer le 30 novembre 2023.
Dans
notre usine JPT à Berlin, en Allemagne, nous occupons environ 1 794
mètres carrés (équivalent à environ 19 299 pieds carrés) de bureaux, de
laboratoires et d'autres espaces. Environ
250 mètres carrés de cet espace (équivalant à environ 2 690 pieds
carrés) sont occupés en vertu d'un bail, qui expire le 20 juin 2020 et
se poursuivra pendant d'autres périodes de six mois, à moins qu'il ne
soit résilié par l'une ou l'autre des parties dans un délai de trois
mois. préavis écrit. Environ
1 523 mètres carrés (équivalant à environ 16 199 pieds carrés) sont
occupés en vertu d'un bail à durée indéterminée mais qui peut être
résilié par l'une ou l'autre des parties moyennant un préavis écrit de
12 mois.
La
construction d'un nouveau laboratoire et d'un immeuble de bureaux à
Adlershof à Berlin, qui appartient à JPT, est actuellement en cours de
planification. La demande de construction doit être soumise en mars 2022.
À
Berlin, nous avons loué environ 474 mètres carrés (équivalant à environ
5 105 pieds carrés) de bureaux dans le cadre d'un bail pour une partie
de l'immeuble situé à Friedrichstraße 101, 10117 Berlin, qui expirera le
30 septembre 2026.
À
Martinsried, en Allemagne, en dehors de Munich, nous occupons environ 1
862 mètres carrés (équivalant à environ 20 042 pieds carrés) en vertu
d'un bail dont la durée initiale expirait le 31 décembre 2020, mais que
nous avons prolongé jusqu'au 31 décembre 2026.
À
Neuried, en Allemagne, en dehors de Munich, nous occupons environ 1 732
mètres carrés (équivalant à environ 18 643 pieds carrés) de
laboratoires et de bureaux dans le cadre d'un bail qui devait expirer le
31 décembre 2021, mais où nous avons choisi l'option d'agrandir et
prolonger le bail jusqu'au 30 novembre 2031.
À
Halle (Saale), en Allemagne, nous occupons depuis le début de 2020
environ 415 mètres carrés (équivalant à environ 4 467 pieds carrés) de
bureaux et d'autres espaces en vertu d'un bail qui expire le 28 février
2023. Nous occupons en outre 90 mètres carrés (équivalent à environ 968
pieds carrés) d'espace de laboratoire dans le cadre d'un bail qui expire
également le 28 février 2023. Chaque bail sera renouvelé
automatiquement pour une période supplémentaire d'un an jusqu'à ce qu'il
soit résilié par l'une ou l'autre des parties moyennant un préavis
écrit de six mois expirant à la fin de la période de location (ou toute
prolongation de celle-ci).
À
Fussgoenheim, en Allemagne, nous occupons environ 9 138 mètres carrés
(équivalant à environ 98 361 pieds carrés) d'espace de ferme congélateur
dans le cadre d'un bail dont la durée initiale expire le 31 décembre
2021 et avec l'option de prolongation jusqu'au 31 décembre 2025 .
186
À
Mutterstadt, en Allemagne, nous occupons environ 5 269 mètres carrés
(équivalant à environ 56 715 pieds carrés) d'espace agricole de
congélation dans le cadre d'un bail dont la durée initiale expire le
31 décembre 2024 et qui peut être prolongée jusqu'au 31 décembre 2025. .
À
Vienne, en Autriche, nous occupons environ 300 mètres carrés
(équivalent à environ 3 229 pieds carrés) de laboratoires et de bureaux à
Leberstraße 20, 1110 Vienne, Autriche. Le bail doit expirer le 31 mai 2022. De nouveaux bureaux ont été trouvés et un contrat de location est en cours de négociation.
À
Shanghai, en Chine, nous avons loué 548 mètres carrés (équivalant à
environ 5 899 pieds carrés) d'espace de bureau situé au HKRI Center One,
HKRI Taikoo Hui HKRI Center, Shanghai, que nous occuperons à partir
d'avril 2022. Le bail expirera en juillet 31, 2024 et peut être prolongé
pour trois années supplémentaires.
À Cambridge, Massachusetts, nous occupons :
• Environ 2 490 mètres carrés (équivalant à environ 26 802 pieds carrés) d'espaces de laboratoire et de bureaux en vertu d'
un
bail
pour une partie d'un immeuble situé au 40, rue Erie dont la durée
initiale expire le 30 septembre 2024, mais dont nous avons le
possibilité de prolonger jusqu'au 30 septembre 2029.
•
Environ
1 672 mètres carrés (équivalant à environ 18 000 pieds carrés) d'espace
de laboratoire et de bureau pour une partie d'un immeuble situé au
45-75, rue Sidney en vertu d'un bail qui expirera le 31 décembre 2024.
•
Environ
929 mètres carrés (équivalant à environ 10 000 pieds carrés) d'espace
de bureau pour une partie d'un immeuble situé au 60, rue Hamilton en
vertu d'un bail qui expirera le 30 juin 2023.
À Gaithersburg, dans le Maryland, nous
louons
environ 5 476 mètres carrés (équivalant à environ 60 022 pieds carrés)
en vertu d'un bail dont la durée initiale expirait le 30 septembre 2030,
mais dont l'option de prolongation jusqu'au 31 juillet 2033 a été
exercée.
Nous avons l'intention d'étendre notre capacité comme suit :
•
En
janvier 2022, nous avons commencé la construction d'un bâtiment de
quatre étages sur notre campus BioNTech à An der Goldgrube 12 à Mayence,
en Allemagne, dont nous serons propriétaires. Nous
avons prévu des espaces de laboratoire pour la recherche et le
développement, des bureaux, des installations de stockage, un centre de
conférence et une cafétéria. En
conséquence, nous occuperons 24 000 mètres carrés supplémentaires
(équivalent à environ 258 300 pieds carrés) d'espaces de laboratoire et
de bureaux.
•
Le
13 janvier 2022, nous avons acheté une propriété et commencerons la
construction d'un nouvel immeuble de bureaux adjacent à l'usine de
fabrication iNeST GMP prévue. À
l'achèvement du projet de construction, nous occuperons jusqu'à environ
6 100 mètres carrés supplémentaires (équivalant à environ 65 650 pieds
carrés) d'espace utilisable pour les bureaux, l'entreposage, les salles
de réunion et la cafétéria.
•
Nous
prévoyons d'achever la construction d'un nouveau complexe de bâtiments
pour notre entreprise JPT à Berlin, en Allemagne, peut-être dès 2023.
Une fois le projet de construction terminé, nous occuperons jusqu'à
environ 5 000 mètres carrés supplémentaires (équivalant à environ 53 820
pieds carrés ) de surface utile répartie entre laboratoires, bureaux et
stockage.
Nous
nous engageons à poursuivre le développement d'opérations de
laboratoire et de fabrication de classe mondiale pour soutenir nos
besoins de recherche et développement et de fabrication clinique, pour
préparer la fabrication à l'échelle commerciale de nos produits
candidats et pour réaliser des opportunités commerciales externes. Nos investissements prévus en laboratoire et en fabrication comprennent :
•
extension des capacités de stockage de notre installation BioNTech IMFS
•
notre
usine prévue à l'échelle commerciale à Mayence, qui occupera plus de
100 000 pieds carrés et abritera des salles blanches, des laboratoires
et des bureaux ;
•
une expansion de notre installation JPT, qui est conçue pour plus que doubler notre capacité; et
•
une extension de notre espace de laboratoire pour la recherche et le développement d'environ 4 200 mètres carrés
(équivalent à environ 45 208 pieds carrés)
sur notre campus de Mayence d'ici le troisième trimestre 2022.
187
Point 4A. Commentaires du personnel non résolus
Il
n'y a pas de commentaires écrits du personnel de la Securities and
Exchange Commission des États-Unis qui restent non résolus avant la fin
de l'exercice auquel se rapporte le rapport annuel.
Point 5. Bilan opérationnel et financier et perspectives
La
« Revue d'exploitation et financière et perspectives » suivante doit
être lue conjointement avec les informations contenues dans nos états
financiers et les notes connexes incluses ailleurs dans le présent
rapport annuel. L'analyse
suivante est basée sur nos informations financières préparées
conformément aux Normes internationales d'information financière, ou
IFRS, telles que publiées par l'International Accounting Standards
Board, ou IASB, qui peuvent différer à certains égards importants des
principes comptables généralement reconnus dans d'autres juridictions, y
compris US GAAP. La discussion suivante comprend des déclarations prospectives qui impliquent des risques, des incertitudes et des hypothèses. Nos
résultats réels peuvent différer sensiblement de ceux anticipés dans
ces déclarations prospectives en raison de nombreux facteurs, y
compris, mais sans s'y limiter, ceux décrits dans la section « Facteurs
de risque » et ailleurs dans le présent rapport annuel. Veuillez également consulter « Mise en garde concernant les déclarations prospectives ».
A. Résultats d'exploitation
Aperçu des opérations financières
Le tableau suivant présente nos états consolidés du résultat net pour chaque période présentée :
| Exercices clos les 31 décembre |
|||||||||||
| 2021 | 2020 | 2019 | |||||||||
| (en millions) | |||||||||||
| Revenus | |||||||||||
| Revenus de recherche et développement | 102,7 € | 178,8 € | 84,4 € | ||||||||
| Recettes commerciales | 18 874,0 | 303.5 | 24.2 | ||||||||
| Revenus totaux | 18 976,7 € | 482,3 € | 108,6 € | ||||||||
| Coût des ventes | (2 911,5) | (59.3) | (17.4) | ||||||||
| Frais de recherche et développement | (949.2) | (645.0) | (226.5) | ||||||||
| Frais de vente et de marketing | (50.4) | (14.5) | (2.7) | ||||||||
| Dépenses générales et administratives | (285,8) | (94,0) | (45,5) | ||||||||
| Autres charges d'exploitation | (94.4) | (2.4) | (0,7) | ||||||||
| Autres produits d'exploitation | 598.4 | 250,5 | 2.7 | ||||||||
| Résultat d'exploitation / (perte) | 15 283,8 € | (82,4) € | (181,5) € | ||||||||
| Produits financiers | 67,7 | 1.6 | 4.1 | ||||||||
|
Charges financières
(1)
|
(305.1) | (65,0) | (2.0) | ||||||||
| Bénéfice / (perte) avant impôt | 15 046,4 € | (145,8) € | (179,4) € | ||||||||
| Impôts sur le revenu | (4 753,9) | 161,0 | 0,2 | ||||||||
| Bénéfice / (perte) pour la période | 10 292,5 € | 15,2 € | (179,2) € | ||||||||
|
Bénéfice par action
(2)
|
|||||||||||
| Bénéfice / (perte) de base pour la période par action | 42,18 € | 0,06 € | €(0,85) | ||||||||
| Bénéfice / (perte) dilué pour la période par action | 39,63 € | 0,06 € | €(0,85) | ||||||||
188
(1)
Les charges financières présentées séparément dans les périodes précédentes ont été condensées. Veuillez vous référer à la note
7.8
pour plus de détails sur les charges financières.
(2)
L'augmentation
de capital due à la division des actions par 1 pour 18 a eu lieu le 18
septembre 2019. L'effet rétroactif est reflété dans le nombre d'actions
qui se rapportent à la période précédant la division des actions.
Termes et concepts financiers et opérationnels importants
Revenus
Avant
décembre 2020, nos revenus provenaient principalement de nos
collaborations et accords de licence dans la phase de recherche et
développement. Les revenus
de recherche et développement provenaient des paiements initiaux, des
paiements d'étape de développement et du remboursement des frais de
développement.
Depuis
décembre 2020, notre vaccin COVID-19 a été entièrement approuvé, a
obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle, ou
approuvé ou autorisé pour une utilisation d'urgence ou temporaire dans
plus de 100 pays et régions du monde, ce qui a entraîné la
reconnaissance des revenus de la vente commerciale de produits
pharmaceutiques pour la première fois. Par
conséquent, nous sommes passés de revenus tirés principalement de la
recherche et du développement à des revenus tirés des ventes
commerciales.
Nos
revenus commerciaux sont principalement des revenus de collaboration
provenant de bénéfices basés sur le bénéfice brut de nos partenaires,
qui est partagé dans le cadre des accords de collaboration respectifs et
des paiements d'étape de vente, en plus des revenus provenant d'autres
transactions de vente et de services vendus à des clients tiers. Nous
comptabilisons les revenus de la vente du vaccin COVID-19 que nous
fabriquons à des partenaires de collaboration pour un traitement
ultérieur et à des clients externes sur les marchés de notre territoire.
Les revenus de notre part
du bénéfice des partenaires de collaboration sont comptabilisés au fur
et à mesure que les ventes se produisent, c'est-à-dire lorsque
l'obligation de performance a été satisfaite. Comme décrit plus en détail dans la section « Méthodes comptables critiques et utilisation d'estimations » et
la note 3 de
nos
états financiers consolidés inclus ailleurs dans ce rapport annuel,
nous utilisons certaines informations de nos partenaires de
collaboration, dont certaines sont basées sur des données préliminaires
partagées entre les partenaires et peuvent varier une fois les données
finales disponibles.
Notre
capacité à générer des revenus à partir des ventes de produits
pharmaceutiques et à maintenir notre rentabilité dépend de notre
capacité et de celle de nos collaborateurs à continuer de commercialiser
avec succès nos produits candidats et nos produits. Notre
capacité à générer des revenus liés au vaccin COVID-19 dépend, en
partie, du développement de la pandémie de COVID-19, de notre capacité
de production, ainsi que de l'acceptation ou de l'hésitation du vaccin,
entre autres facteurs énumérés dans nos facteurs de risque de ce rapport
annuel. Le moment de la
fabrication et de la livraison des produits déterminera la période au
cours de laquelle les revenus peuvent être constatés.
Dans
la mesure où les collaborations existantes ou futures potentielles
génèrent des revenus, nos revenus peuvent varier en raison de nombreuses
incertitudes dans le développement d'autres produits candidats et
d'autres facteurs.
Pour
plus d'informations sur notre politique de comptabilisation des
revenus, voir « - Méthodes comptables critiques et utilisation
d'estimations – Reconnaissance des revenus ».
Coût des ventes
Notre
coût des ventes comprend les frais de redevances, les services achetés,
les dépenses liées au personnel et les fournitures de laboratoire, qui
sont généralement passés en charges dans la période au cours de laquelle
les revenus associés surviennent. Le
coût des ventes comprend également les montants versés aux partenaires
de collaboration pour leur part des bénéfices réalisés dans le cadre
d'accords de collaboration où nous sommes le mandant dans la
transaction.
Notre
coût des ventes augmentera encore, sous réserve que nous augmentions
nos activités commerciales concernant notre vaccin COVID-19.
Frais de recherche et développement
La
nature de nos activités et l'orientation principale de nos activités, y
compris le développement de nos plateformes et de nos technologies de
fabrication, génèrent un montant important de dépenses de recherche et
développement.
Les dépenses de recherche et développement représentent les coûts engagés pour :
•
les coûts de développement de nos plateformes ;
189
•
les efforts de découverte menant à des produits candidats ;
•
les dépenses de développement clinique de nos programmes ;
•
les coûts liés aux produits de pré-lancement ;
•
les coûts de développement de notre technologie de fabrication et de notre infrastructure ; et
•
les coûts d'infrastructure numérique.
Les coûts ci-dessus comprennent les catégories suivantes :
•
les
charges de personnel, y compris les salaires, les avantages sociaux,
les charges de rémunération en actions et les charges sociales ;
•
les dépenses de développement partagées engagées dans le cadre d'accords de collaboration avec nos partenaires ;
•
les
dépenses engagées dans le cadre d'accords avec des tiers, tels que des
consultants, des sites d'investigation, des CRO qui mènent nos études
précliniques et nos essais cliniques, et les accords de licence ;
•
les
coûts d'acquisition, de développement et de fabrication de matériel
pour les études précliniques et les essais cliniques, y compris la
fabrication interne et le CMO ;
•
les
dépenses engagées pour l'achat de matériel, de fournitures de
laboratoire et d'équipement non capital utilisé dans le processus de
recherche et développement ; et
•
installations,
dotations aux amortissements et autres dépenses directes et affectées
engagées dans le cadre des activités de recherche et développement.
Nous
ne pouvons raisonnablement estimer la nature, le calendrier et le
montant des dépenses de recherche et développement nécessaires pour
achever le développement des produits candidats que nous développons
actuellement ou que nous pourrions développer à l'avenir. Un
changement dans les attentes ou les résultats de l'un des risques et
incertitudes connus ou inconnus peut avoir une incidence importante sur
nos dépenses de recherche et développement prévues.
La recherche et le développement continus sont au cœur des activités continues de notre entreprise. Les
produits candidats à des stades avancés de développement clinique ont
généralement des dépenses de développement plus élevées que ceux à des
stades antérieurs de développement clinique, principalement en raison de
la taille et de la durée accrues des essais cliniques à un stade
avancé. Nous nous
attendons à ce que ces coûts continuent d'augmenter à l'avenir à mesure
que nos produits candidats progressent dans les phases de développement
et que nous identifions et développons des programmes supplémentaires. Cependant,
nous ne croyons pas qu'il soit possible à l'heure actuelle de projeter
avec précision les dépenses totales propres au programme par le biais de
la commercialisation. De
nombreux facteurs sont associés au succès de la commercialisation de
l'un de nos produits candidats ou produits, y compris la conception
d'essais futurs et diverses exigences réglementaires, dont beaucoup ne peuvent pas être déterminés avec précision pour le moment en fonction de notre stade de développement. De
plus, de futurs facteurs commerciaux et réglementaires indépendants de
notre volonté auront un impact sur nos programmes et plans de
développement clinique.
Dépenses commerciales et marketing
Nos dépenses commerciales et marketing sont principalement constituées de services achetés et de frais liés au personnel.
Nos
dépenses de vente et de marketing devraient continuer d'augmenter, sous
réserve de la progression de nos activités commerciales concernant
notre vaccin COVID-19.
Dépenses générales et administratives
Les
frais généraux et administratifs comprennent principalement les frais
de personnel, y compris les salaires, les avantages sociaux, les charges
de rémunération fondée sur des actions et les charges de sécurité
sociale pour les finances, les services juridiques, les ressources
humaines, le développement commercial et d'autres fonctions
administratives et opérationnelles, les honoraires professionnels, les
services comptables et juridiques, la technologie de l'information et
les coûts liés aux installations. Ces
coûts sont liés au fonctionnement de l'entreprise, sans rapport avec la
fonction de recherche et développement ou tout autre programme
individuel.
Nous
prévoyons que les frais généraux et administratifs continueront
d'augmenter à mesure que la recherche, le développement et les activités
commerciales se développeront. Cette augmentation sera probablement liée au personnel supplémentaire et à l'augmentation des coûts des services achetés liés à
190
partie
aux questions financières, juridiques et de propriété intellectuelle
ainsi qu'à l'augmentation des dépenses liées à l'administration de nos
activités commerciales concernant notre vaccin contre la COVID-19.
Autres produits/charges d'exploitation
Nos
autres produits et charges d'exploitation se composent principalement
de produits provenant de subventions gouvernementales, d'écarts de
change résultant d'éléments d'exploitation tels que les créances et les
dettes fournisseurs qui sont soit présentés comme autres produits ou
charges d'exploitation sur une base cumulative et d'instruments dérivés à
la juste valeur par le biais du résultat net. ou perte.
Revenus / Dépenses Financières
Nos
produits et charges financiers comprennent les produits et charges
d'intérêts sur la trésorerie, les variations de la juste valeur de
certains passifs financiers ainsi que les écarts de change survenant sur
les éléments de financement tels que les prêts et emprunts ainsi que
les écarts de change sur la trésorerie et les équivalents de trésorerie
qui sont présentés comme produits ou charges financiers sur une base
cumulée.
Impôts sur le revenu
Les
impôts sur le résultat comprennent principalement les impôts exigibles
sur le résultat encourus sur notre revenu imposable de notre
groupe fiscal allemand ainsi que
les
impôts différés enregistrés sur les différences entre les informations
financières et les bases fiscales des actifs et des passifs.
La
réalisation des actifs d'impôts différés dépend de la génération de
revenus imposables futurs, dont le montant et le calendrier sont soumis à
des incertitudes. Nous pouvons faire l'objet de vérifications et d'ajustements fiscaux par les autorités fiscales locales. Les
évaluations de la recouvrabilité des actifs d'impôts différés et de la
nature des positions fiscales incertaines sont soumises à un jugement
important de la part de la direction et sujettes à des changements, qui
peuvent être substantiels.
Pour
plus d'informations sur notre politique en matière d'impôt sur le
revenu, voir «—Conventions comptables critiques et utilisation
d'estimations—Impôt sur le revenu».
191
Comparaison de l'exercice clos le 31 décembre 2021 et de l'exercice clos le 31 décembre 2020
Revenus
Voici un résumé des revenus comptabilisés pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Revenus | |||||||||||||||||
| Revenus de recherche et développement issus des collaborations | 102,7 € | 178,8 € | (76,1) € | (43) | |||||||||||||
| Genentech inc. | 45,9 | 49.2 | (3.3) | (7) | |||||||||||||
| Pfizer inc. | 43.4 | 121.6 | (78.2) | (64) | |||||||||||||
| Shanghai Fosun Pharmaceutical (Groupe) Co., Ltd | 7.4 | 5.1 | 2.3 | 45 | |||||||||||||
| Autre | 6.0 | 2.9 | 3.1 | 107 | |||||||||||||
| Recettes commerciales | 18 874,0 € | 303,5 € | 18 570,5 € | nm | |||||||||||||
| Revenus du vaccin COVID-19 | 18 806,8 | 270,5 | 18 536,3 | nm | |||||||||||||
|
Ventes aux partenaires de collaboration
(1)
|
970,9 | 61.4 | 909.5 | nm | |||||||||||||
| Vente directe des produits aux clients | 3 007,2 | 20.6 | 2 986,6 | nm | |||||||||||||
| Part de la marge brute et des étapes de vente des partenaires de collaboration | 14 828,7 | 188,5 | 14 640,2 | nm | |||||||||||||
| Autres ventes | 67.2 | 33,0 | 34.2 | 104 | |||||||||||||
| Revenus totaux | 18 976,7 € | 482,3 € | 18 494,4 € | nm | |||||||||||||
(1)
Représente les ventes à notre partenaire de collaboration de produits que nous fabriquons.
Depuis
décembre 2020, notre vaccin COVID-19 a été entièrement approuvé, a
obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle, ou
approuvé ou autorisé pour une utilisation d'urgence ou temporaire dans
plus de 100 pays et régions du monde, ce qui a entraîné la
reconnaissance des revenus de la vente commerciale de produits
pharmaceutiques pour la première fois. Par
conséquent, de l'exercice clos le 31 décembre 2020 à l'exercice clos le
31 décembre 2021, nos revenus totaux provenant des contrats avec les
clients ont augmenté de 18 494,4 millions d'
euros, passant de 482,3
millions d'euros à 18 976,7 millions d'euros.
Revenus de recherche et développement issus des collaborations
De
l'exercice clos le 31 décembre 2020 par rapport à l'exercice clos le 31
décembre 2021, les revenus de recherche et développement issus des
collaborations ont diminué de 76,1 millions d'euros ou 43 %, passant de
178,8 millions d'euros à 102,7 millions d'euros. Cela
est principalement dû à notre collaboration avec Pfizer sur le vaccin
COVID-19, qui a généré des revenus de recherche et développement
importants au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2020 et moins de
revenus de recherche et développement pour l'exercice clos le 31
décembre 2021 alors que nous avancions vers la phase commerciale. . La
diminution a été partiellement compensée par 45,9 millions d'euros de
revenus de recherche et développement, pour l'exercice clos le 31
décembre 2021, provenant de paiements initiaux différés en fonction des
progrès réalisés et de la réalisation de certaines étapes de
développement dans le cadre de notre collaboration contre la grippe avec
Pfizer. En outre,
Revenus commerciaux
De
l'exercice clos le 31 décembre 2020 par rapport à l'exercice clos le 31
décembre 2021, les revenus commerciaux ont augmenté de 18 570,5
millions d'euros, passant de 303,5 millions d'euros à 18 874,0 millions
d'euros, principalement en raison de la forte demande pour notre vaccin
COVID-19. Nous sommes
titulaires de l'autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, dans
l'Union européenne, au Royaume-Uni, au Canada et dans d'autres pays, et
titulaires d'autorisations d'utilisation d'urgence ou équivalentes aux
États-Unis (conjointement avec Pfizer) et dans d'autres pays,
soumissions pour poursuivre les approbations réglementaires sur les pays
où des autorisations d'utilisation d'urgence ou équivalent ont été
initialement accordées sont en cours. Pfizer
détient les droits de commercialisation et de distribution dans le
monde entier, à l'exception de la Chine, de l'Allemagne et de la
Turquie. Fosun Pharma détient les droits de commercialisation et de distribution en Chine, Hong
192
Région administrative spéciale de Kong, ou RAS, Macao RAS et la région de Taïwan. L'attribution
des droits de commercialisation et de distribution définit les
territoires dans lesquels les partenaires de collaboration agissent en
tant que mandants.
Chaque
fois que les responsabilités dans le processus de fabrication et
d'approvisionnement du vaccin COVID-19 changent et que le vaccin
COVID-19 est transféré, le vaccin est vendu d'un partenaire à l'autre. Au
cours des exercices clos les 31 décembre 2021 et 2020, nous avons
comptabilisé respectivement 970,9 millions d'euros et 61,4 millions
d'euros de revenus provenant de la vente de lots de médicaments que nous
fabriquons à nos partenaires.
En
approvisionnant nos territoires au cours des exercices clos les 31
décembre 2021 et 2020, nous avons comptabilisé respectivement 3 007,2
millions d'euros et 20,6 millions d'euros de revenus provenant des
ventes directes de vaccins contre le COVID-19 en Allemagne et en
Turquie. La part du
bénéfice brut que nous devons à notre partenaire de collaboration Pfizer
sur la base de nos ventes est comptabilisée en tant que coût des
ventes.
Sur
la base des ventes de vaccins COVID-19 dans les territoires des
partenaires de la collaboration, nous sommes éligibles pour recevoir une
part de leur bénéfice brut qui représente un chiffre net et est reconnu
comme des revenus de collaboration pendant la phase commerciale avec
les jalons de vente qui sont enregistrés une fois que le sous-jacent
seuils sont atteints. Au
cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021, 14 352,1 millions d'euros
de marge brute et 476,6 millions d'euros de jalons de ventes ont été
comptabilisés en chiffre d'affaires. Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2020, 188,5 millions d'euros de marge brute ont été comptabilisés en produits. Afin de déterminer notre part des bénéfices bruts de nos partenaires de collaboration, nous avons utilisé
certaines
informations de nos partenaires de collaboration, dont certaines sont
basées sur des données préliminaires partagées entre les partenaires et
peuvent varier une fois les données finales disponibles. L'ajustement comptabilisé prospectivement au cours de l'
exercice clos le 31 décembre 2021 par rapport à l'exercice précédent n'est pas significatif.
Coût des ventes
Le tableau suivant résume notre coût des ventes pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Coût des ventes | |||||||||||||||||
| Coût des ventes lié aux revenus du vaccin COVID-19 | 2 855,6 € | 35,6 € | 2 820,0 € | nm | |||||||||||||
| Coût lié aux autres ventes | 55,9 | 23,7 | 32.2 | 136 | |||||||||||||
| Coût total des ventes | 2 911,5 € | 59,3 € | 2 852,2 € | nm | |||||||||||||
De
l'exercice clos le 31 décembre 2020 à l'exercice clos le 31 décembre
2021, le coût des ventes a augmenté de 2 852,2 millions d'euros, passant
de 59,3 millions d'euros à 2 911,5 millions d'euros,
principalement
en raison de la comptabilisation du coût des ventes de nos ventes de
vaccins COVID-19, qui inclus la part de bénéfice brut que nous devons à
notre partenaire de collaboration Pfizer sur la base de nos ventes.
Frais de recherche et développement
Le tableau suivant résume nos dépenses de recherche et développement pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Frais de recherche et développement | |||||||||||||||||
| Services achetés | 572,6 € | 359,9 € | 212,7 € | 59 | |||||||||||||
| Salaires, avantages sociaux et charges sociales | 233.1 | 126.3 | 106,8 | 85 | |||||||||||||
| Fournitures de laboratoire | 53,8 | 107,8 | (54,0) | (50) | |||||||||||||
| Dépréciation et amortissement | 32,9 | 30.2 | 2.7 | 9 | |||||||||||||
| Autre | 56,8 | 20.8 | 36,0 | 173 | |||||||||||||
| Dépenses totales de recherche et développement | 949,2 € | 645,0 € | 304,2 € | 47 | |||||||||||||
De
l'exercice clos le 31 décembre 2020 à l'exercice clos le 31 décembre
2021, nos dépenses de recherche et développement ont augmenté de 304,2
millions d'euros ou 47% passant de 645,0 millions d'euros à 949,2
millions d'euros, principalement en raison de l'augmentation des
dépenses de recherche et développement de la BNT162 essais cliniques
lancés et menés au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021,
193
comptabilisés
en tant que services achetés en ce qui concerne ces dépenses, qui sont
initialement engagées par Pfizer et qui nous sont ensuite facturées en
vertu de l'accord de collaboration. L'augmentation
est également due à une augmentation des salaires, des avantages
sociaux et des charges sociales résultant d'une augmentation des
effectifs, de l'enregistrement des dépenses engagées dans le cadre de
nos accords de paiement fondés sur des actions ainsi que de la
comptabilisation des dépenses de rémunération des inventeurs.
Dépenses commerciales et marketing
Le tableau suivant résume nos dépenses commerciales et marketing pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Frais de vente et de marketing | |||||||||||||||||
| Services achetés | 26,5 € | 10,9 € | 15,6 € | 143 | |||||||||||||
| Salaires, avantages sociaux et charges sociales | 4.3 | 1.6 | 2.7 | 169 | |||||||||||||
| Autre | 19.6 | 2.0 | 17.6 | 880 | |||||||||||||
| Total des dépenses de vente et de marketing | 50,4 € | 14,5 € | 35,9 € | 248 | |||||||||||||
De l'exercice clos le 31 décembre 2020 à l'exercice clos le 31 décembre 2021, nos
frais
de vente et de marketing ont augmenté de 35,9 millions d'euros ou 248
%, passant de 14,5 millions d'euros à 50,4 millions d'euros,
principalement en raison d'une augmentation du service acheté que nous
engagés dans le cadre de la progression de nos activités commerciales
concernant notre vaccin COVID-19.
Dépenses générales et administratives
Le tableau suivant résume nos frais généraux et administratifs pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Dépenses générales et administratives | |||||||||||||||||
| Salaires, avantages sociaux et charges sociales | 90,5 € | 33,0 € | 57,5 € | 174 | |||||||||||||
| Services achetés | 70.2 | 26,0 | 44.2 | 170 | |||||||||||||
| Les primes d'assurance | 30.4 | 4.8 | 25.6 | 533 | |||||||||||||
| Matériel informatique et bureautique | 25.1 | 7.4 | 17.7 | 239 | |||||||||||||
| Dépréciation et amortissement | 7.3 | 5.1 | 2.2 | 43 | |||||||||||||
| Autre | 62.3 | 17.7 | 44,6 | 252 | |||||||||||||
| Total des frais généraux et administratifs | 285,8 € | 94,0 € | 191,8 € | 204 | |||||||||||||
De
l'exercice clos le 31 décembre 2020 à l'exercice clos le 31 décembre
2021, nos frais généraux et administratifs ont augmenté de 191,8
millions d'euros ou 204 %, passant de 94,0 millions d'euros à 285,8
millions d'euros, principalement en raison d'une augmentation des
salaires, avantages sociaux et charges sociales. les dépenses de
sécurité résultant d'une augmentation des effectifs et les dépenses
engagées dans le cadre des accords de paiement fondés sur des actions,
l'augmentation des dépenses pour les services de conseil en gestion et
juridiques achetés ainsi que la hausse des primes d'assurance causée par
l'augmentation du volume d'affaires. Nos
fusions et acquisitions ainsi que nos opérations de développement des
affaires ont également contribué à l'augmentation des frais généraux et
administratifs.
194
Autres produits/charges d'exploitation
Le
tableau suivant résume nos autres résultats, y compris les autres
produits et charges opérationnels, pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Autre résultat | |||||||||||||||||
| Autres produits d'exploitation | 598,4 € | 250,5 € | 347,9 € | 139 | |||||||||||||
| Différences de change, nettes | 446.3 | — | 446.3 | — | |||||||||||||
| Subventions gouvernementales | 137.2 | 239,0 | (101.8) | (43) | |||||||||||||
| Produits des instruments dérivés à la juste valeur par résultat | 5.7 | — | 5.7 | — | |||||||||||||
| Achat à l'amiable | 2.2 | 7.0 | (4.8) | (69) | |||||||||||||
| Autre | 7.0 | 4.5 | 2.5 | 56 | |||||||||||||
| Autres charges d'exploitation | (94,4) € | €(2.4) | €(92.0) | nm | |||||||||||||
| Perte sur instruments dérivés à la juste valeur par résultat | (86.3) | — | (86.3) | — | |||||||||||||
| Autre | (8.1) | (2.4) | (5.7) | 238 | |||||||||||||
| Total autre résultat | 504,0 € | 248,1 € | 255,9 € | 103 | |||||||||||||
De
l'exercice clos le 31 décembre 2020 à l'exercice clos le 31 décembre
2021, notre total des autres résultats a augmenté de 255,9 millions
d'euros ou 103 %, passant de 248,1 à 504,0 millions d'euros,
principalement en raison de l'enregistrement d'écarts de change plus
élevés sur les éléments d'exploitation. L'augmentation
reflète la variation du taux de change et concerne nos créances clients
libellées en dollars américains qui ont été principalement engagées
dans le cadre de notre collaboration COVID-19 avec Pfizer, les dettes
fournisseurs libellées en dollars américains ainsi que les autres
passifs financiers libellés en dollars américains qui se rapportent
principalement à des obligations découlant de nos contrats de licence. Les
montants ont été en partie contrebalancés par la comptabilisation de la
variation de la juste valeur des contrats de change à terme conclus au
cours de l'exercice terminé le 31 décembre 2021
pour gérer certaines de nos expositions aux transactions, mais
n'étaient pas désignés comme instruments de couverture en vertu des
IFRS. De plus, les autres
produits d'exploitation comprenaient la part relative à l'exercice clos
le 31 décembre 2021 de la subvention gouvernementale à laquelle nous
sommes devenus éligibles au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2020
dans le cadre d'une initiative du ministère fédéral allemand de
l'Éducation (
Bundesministerium für Bildung und Forschung
, ou BMBF) pour soutenir notre programme de vaccination contre la COVID-19.
Revenus / Dépenses Financières
Le tableau suivant résume nos résultats financiers pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Résultat financier | |||||||||||||||||
| Produits financiers | 67,7 € | 1,6 € | 66,1 € | nm | |||||||||||||
| Différences de change, nettes | 66.2 | — | 66.2 | — | |||||||||||||
| Le revenu d'intérêts | 1.5 | 1.6 | (0.1) | (6) | |||||||||||||
| Frais financiers | (305,1) € | €(65.0) | (240,1) € | 369 | |||||||||||||
| Ajustements de juste valeur des instruments financiers évalués à la juste valeur | (277,8) | (17.3) | (260.5) | nm | |||||||||||||
| Amortissement des instruments financiers | (21.9) | (3.1) | (18.8) | 606 | |||||||||||||
| Charges d'intérêts liées aux dettes locatives | (2.9) | (2.0) | (0,9) | 45 | |||||||||||||
| Charges d'intérêts liées aux actifs financiers | (2.5) | — | (2.5) | — | |||||||||||||
| Différences de change, nettes | — | (42.6) | 42,6 | (100) | |||||||||||||
| Résultat financier total | (237,4) € | (63,4) € | (174,0) € | 274 | |||||||||||||
195
De
l'exercice clos le 31 décembre 2020 à l'exercice clos le 31 décembre
2021, notre résultat financier total a diminué de 174,0 millions
d'euros, passant d'un résultat financier négatif de 63,4 millions
d'euros à un résultat financier négatif de 237,4 millions d'euros,
principalement en raison de l'augmentation des dépenses. résultant des
ajustements d'évaluation de la juste valeur du dérivé incorporé dans le
billet convertible. La
variation de la juste valeur est principalement due à l'augmentation du
cours de notre action et a été comptabilisée en tant que charges
financières dans nos comptes de résultat. En
février 2022, nous avons avisé Temasek que nous exercerons notre option
de remboursement anticipé et rembourserons intégralement le billet
convertible le 1er mars 2022 (voir la description de « Liquidités et
ressources en capital » dans
cette rubrique 5 du présent rapport annuel ainsi qu'à la note 12 de nos
états financiers consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport
annuel). L'effet a été
compensé par l'enregistrement d'écarts de change positifs au cours de
l'exercice clos le 31 décembre 2021 par rapport aux écarts de change
négatifs enregistrés au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2020,
provenant à chaque fois principalement de la trésorerie et des
équivalents de trésorerie libellés en dollars américains.
Impôts sur le revenu
Le tableau suivant résume nos impôts sur les bénéfices pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Impôts courants sur le revenu | 4 535,0 € | €— | 4 535,0 € | — | |||||||||||||
| Impôts différés | 218,9 | (161.0) | 379,9 | (236) | |||||||||||||
| Impôts sur le revenu | 4 753,9 € | (161,0) € | 4 914,9 € | nm | |||||||||||||
Nos
impôts sur les bénéfices courants représentent principalement les
impôts sur les sociétés et les taxes commerciales prélevés par notre
groupe fiscal allemand. L'augmentation
du résultat au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021 a conduit
au résultat imposable de l'exercice clos le 31 décembre 2021 pour le
groupe fiscal allemand. L'impôt
sur les sociétés et le commerce deviendront exigibles une fois que les
déclarations fiscales auront été déposées et évaluées. Pour
l'exercice clos le 31 décembre 2020, le groupe fiscal allemand a
enregistré des pertes fiscales nettes, de sorte qu'aucun impôt sur le
résultat pour le groupe fiscal allemand n'est dû.
Jusqu'à
l'exercice clos le 31 décembre 2020, les actifs d'impôts différés sur
les pertes fiscales n'avaient pas été comptabilisés car il n'y avait pas
une probabilité suffisante au sens d'IAS 12 qu'il y aurait eu des
bénéfices imposables futurs disponibles sur lesquels les pertes fiscales
non utilisées auraient pu être imputées .
Au
31 décembre 2021, nos pertes fiscales cumulées comprenaient les pertes
fiscales d'entités allemandes hors du groupe fiscal (au 31 décembre 2021
: BioNTech Innovation and Services Marburg GmbH, BioNTech Innovation
GmbH iG, BioNTech Real Estate Verwaltungs GmbH et la Real Partenariats
immobiliers ; au 31 décembre 2020 : reSano GmbH, BioNTech Manufacturing
Marburg GmbH, BioNTech Real Estate Verwaltungs GmbH et les partenariats
immobiliers) et groupe fiscal américain.
Jusqu'à l'
exercice clos le 31 décembre 2020, nos pertes fiscales cumulées comprenaient également celles du groupe fiscal allemand.
Depuis
décembre 2020, notre vaccin COVID-19 a été entièrement approuvé, a
obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle, ou
approuvé ou autorisé pour une utilisation d'urgence ou temporaire dans
plus de 100 pays et régions du monde, ce qui a entraîné la
reconnaissance des revenus de la vente commerciale de produits
pharmaceutiques pour la première fois. Par
conséquent, au 31 décembre 2020, il a été considéré comme hautement
probable que des bénéfices imposables pour le groupe fiscal allemand
seraient disponibles sur lesquels les pertes fiscales pourraient être
imputées. Sur cette base,
nous avions comptabilisé des impôts différés actifs et passifs pour un
montant net de 161,0 millions d'euros au titre des pertes fiscales
cumulées et des différences temporelles déterminées pour le groupe
fiscal allemand au
31 décembre 20
20.
Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021, les actifs d'impôts
différés sur les pertes fiscales qui avaient été comptabilisés pour les
pertes subies par le groupe fiscal allemand ont été pleinement utilisés
(à la fin de chaque trimestre au cours de l'exercice clos le 31 décembre
2021, un
montant proportionnel des actifs d'impôts différés liés au report prospectif des pertes fiscales a été utilisé
). La variation des impôts différés a également été complétée par des impôts différés sur les différences temporelles.
Au
31 décembre 2021, nous n'avons pas comptabilisé d'actif d'impôt différé
pour pertes fiscales et différences temporelles non utilisées d'un
montant de 81,0 millions d'euros (31 décembre 2020 : 50,5 millions
d'euros, 31 décembre 2019 : 136,0 millions d'euros) car il n'y a pas une
probabilité suffisante au sens d'IAS 12 qu'il y aura un revenu
imposable futur disponible sur lequel les pertes fiscales et les
différences temporelles non utilisées pourront être imputées.
196
Ces
montants comprenaient des pertes fiscales pour un montant de 238,1
millions d'euros de pertes fiscales fédérales américaines et de 147,4
millions d'euros de pertes fiscales d'États américains (31 décembre
2020 : 136,8 millions d'euros de pertes fiscales fédérales américaines
et 60,9 millions d'euros de pertes fiscales d'États américains, 31
décembre 2019 : néant) liés au groupe fiscal américain, dont 20,9
millions d'euros de pertes fédérales américaines qui commencent à
expirer à différentes dates à partir de 2033. Toutes les autres pertes
fiscales non utilisées et les différences temporelles sont reportables
indéfiniment.
La
réalisation des actifs d'impôts différés dépend de la génération de
revenus imposables futurs, dont le montant et le calendrier sont soumis à
des incertitudes. Nous pouvons faire l'objet de vérifications et d'ajustements fiscaux par les autorités fiscales locales. Les
évaluations de la recouvrabilité des actifs d'impôt différé et de la
nature des positions fiscales incertaines font l'objet d'un jugement
important de la part de la direction et peuvent changer.
Comparaison de l'exercice clos le 31 décembre 2020 et de l'exercice clos le 31 décembre 2019
Revenus
Voici un résumé des revenus comptabilisés pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Revenus | |||||||||||||||||
| Revenus de recherche et développement issus des collaborations | 178,8 € | 84,4 € | 94,4 € | 112 | |||||||||||||
| Pfizer inc. | 121.6 | 14.3 | 107.3 | 750 | |||||||||||||
| Genentech inc. | 49.2 | 64,0 | (14.8) | (23) | |||||||||||||
| Shanghai Fosun Pharmaceutical (Groupe) Co., Ltd | 5.1 | — | 5.1 | — | |||||||||||||
| Autre | 2.9 | 6.1 | (3.2) | (52) | |||||||||||||
| Recettes commerciales | 303,5 € | 24,2 € | 279,3 € | nm | |||||||||||||
| Revenus du vaccin COVID-19 | 270,5 | — | 270,5 | — | |||||||||||||
|
Ventes aux partenaires de collaboration
(1)
|
61.4 | — | 61.4 | — | |||||||||||||
| Vente directe des produits aux clients | 20.6 | — | 20.6 | — | |||||||||||||
| Part de la marge brute et des étapes de vente des partenaires de collaboration | 188,5 | — | 188,5 | — | |||||||||||||
| Autres ventes | 33,0 | 24.2 | 8.8 | 36 | |||||||||||||
| Revenus totaux | 482,3 € | 108,6 € | 373,7 € | 344 | |||||||||||||
(1)
Représente les ventes à notre partenaire de collaboration de produits que nous fabriquons.
Au
cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019 par rapport à l'exercice
clos le 31 décembre 2020, nos revenus totaux provenant de contrats avec
des clients ont augmenté de 373,7 millions d'euros ou 344 %, passant de
108,6 millions d'euros à 482,3 millions d'euros, principalement en
raison des revenus comptabilisés pour la première dans le cadre de nos
deux nouveaux accords de collaboration que nous avons conclus au cours
de l'exercice clos le 31 décembre 2020 concernant le développement de
notre vaccin COVID-19 et qui ont finalement conduit à la reconnaissance
des revenus commerciaux du vaccin COVID-19.
Coût des ventes
Le tableau suivant résume notre coût des ventes pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Coût des ventes | |||||||||||||||||
| Coût des ventes lié aux revenus du vaccin COVID-19 | 35,6 € | €— | 35,6 € | — | |||||||||||||
| Coût lié aux autres ventes | 23,7 | 17.4 | 6.3 | 36 | |||||||||||||
| Coût total des ventes | 59,3 € | 17,4 € | 41,9 € | 241 | |||||||||||||
197
Au
cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019 par rapport à l'exercice
clos le 31 décembre 2020, notre coût des ventes a augmenté de 41,9
millions d'euros ou 241 %, passant de 17,4 millions d'euros à 59,3
millions d'euros, principalement en raison de la comptabilisation du
coût des ventes de notre COVID- 19 ventes de vaccins pour la première
fois, qui comprenaient la part de bénéfice brut que nous devons à notre
partenaire de collaboration Pfizer sur la base de nos ventes.
Frais de recherche et développement
Le tableau suivant résume nos dépenses de recherche et développement pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Frais de recherche et développement | |||||||||||||||||
| Services achetés | 359,9 € | 65,6 € | 294,3 € | 449 | |||||||||||||
| Salaires, avantages sociaux et charges sociales | 126.3 | 83.2 | 43.1 | 52 | |||||||||||||
| Fournitures de laboratoire | 107,8 | 37.2 | 70,6 | 190 | |||||||||||||
| Dépréciation et amortissement | 30.2 | 27,5 | 2.7 | dix | |||||||||||||
| Autre | 20.8 | 13.0 | 7.8 | 60 | |||||||||||||
| Dépenses totales de recherche et développement | 645,0 € | 226,5 € | 418,5 € | 185 | |||||||||||||
Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019 par rapport à l'exercice clos le 31 décembre 2020,
nos
dépenses de recherche et développement ont augmenté de 418,5 millions
d'euros ou 185 %, passant de 226,5 millions d'euros à 645,0 millions
d'euros. L'augmentation est principalement due à une augmentation des dépenses de recherche et développement de notre programme BNT162.
Dépenses commerciales et marketing
Le tableau suivant résume nos dépenses commerciales et marketing pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Frais de vente et de marketing | |||||||||||||||||
| Services achetés | 10,9 € | 0,2 € | 10,7 € | nm | |||||||||||||
| Salaires, avantages sociaux et charges sociales | 1.6 | 1.9 | (0.3) | (16) | |||||||||||||
| Autre | 2.0 | 0,6 | 1.4 | 233 | |||||||||||||
| Total des dépenses de vente et de marketing | 14,5 € | 2,7 € | 11,8 € | 437 | |||||||||||||
Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019 par rapport à l'exercice clos le 31 décembre 2020,
nos
dépenses commerciales et marketing ont augmenté de 11,8 millions
d'euros, passant de 2,7 millions d'euros à 14,5 millions d'euros,
principalement en raison d'une augmentation des services achetés que
nous avons encourus dans le cadre avec la progression de nos activités
commerciales concernant notre vaccin COVID-19.
198
Dépenses générales et administratives
Le tableau suivant résume nos frais généraux et administratifs pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Dépenses générales et administratives | |||||||||||||||||
| Salaires, avantages sociaux et charges sociales | 33,0 € | 19,1 € | 13,9 € | 73 | |||||||||||||
| Services achetés | 26,0 | 6.4 | 19.6 | 306 | |||||||||||||
| Matériel informatique et bureautique | 7.4 | 4.6 | 2.8 | 61 | |||||||||||||
| Dépréciation et amortissement | 5.1 | 4.9 | 0,2 | 4 | |||||||||||||
| Les primes d'assurance | 4.8 | 1.1 | 3.7 | 336 | |||||||||||||
| Autre | 17.7 | 9.4 | 8.3 | 88 | |||||||||||||
| Total des frais généraux et administratifs | 94,0 € | 45,5 € | 48,5 € | 107 | |||||||||||||
Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019 par rapport à l'exercice clos le 31 décembre 2020,
nos
frais généraux et administratifs ont augmenté de 48,5 millions d'euros
ou 107 %, passant de 45,5 millions d'euros à 94,0 millions d'euros. L'augmentation
a été principalement influencée par des dépenses plus élevées pour les
services de conseil en gestion et juridiques achetés ainsi que par une
augmentation des effectifs entraînant une augmentation des salaires, des
avantages sociaux et des dépenses de sécurité sociale et une
augmentation des primes d'assurance.
Autres produits/charges d'exploitation
Le
tableau suivant résume nos autres résultats, y compris les autres
produits et charges opérationnels, pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Autre résultat | |||||||||||||||||
| Autres produits d'exploitation | 250,5 € | 2,7 € | 247,8 € | nm | |||||||||||||
| Subventions gouvernementales | 239,0 | 1.5 | 237,5 | nm | |||||||||||||
| Achat à l'amiable | 7.0 | — | 7.0 | — | |||||||||||||
| Autre | 4.5 | 1.2 | 3.3 | 275 | |||||||||||||
| Autres charges d'exploitation | (2.4) | (0,7) | (1.7) | 243 | |||||||||||||
| Autre | (2.4) | (0,7) | (1.7) | 243 | |||||||||||||
| Total autre résultat | 248,1 € | 2,0 € | 246,1 € | nm | |||||||||||||
De l'
exercice clos le 31 décembre 2019
à
l'exercice clos le 31 décembre 2020, le total de nos autres résultats a
augmenté de 246,1 millions d'euros, passant de 2,0 millions d'euros à
248,1 millions d'euros. L'augmentation provient principalement des subventions gouvernementales.
199
Revenus / Dépenses Financières
Le tableau suivant résume nos résultats financiers pour les périodes indiquées :
| Exercices clos les 31 décembre |
Changer | ||||||||||||||||
| (en millions) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Résultat financier | |||||||||||||||||
| Produits financiers | 1,6 € | 4,1 € | €(2.5) | (61) | |||||||||||||
| Différences de change, nettes | — | 2.3 | (2.3) | (100) | |||||||||||||
| Le revenu d'intérêts | 1.6 | 1.8 | (0.2) | (11) | |||||||||||||
| Frais financiers | €(65.0) | €(2.0) | (63,0) € | nm | |||||||||||||
| Ajustements de juste valeur des instruments financiers évalués à la juste valeur | (17.3) | — | (17.3) | — | |||||||||||||
| Amortissement des instruments financiers | (3.1) | (0.3) | (2.8) | 933 | |||||||||||||
| Charges d'intérêts liées aux dettes locatives | (2.0) | (1.7) | (0.3) | 18 | |||||||||||||
| Différences de change, nettes | (42.6) | — | (42.6) | — | |||||||||||||
| Résultat financier total | (63,4) € | 2,1 € | (65,5) € | nm | |||||||||||||
De l'
exercice clos le 31 décembre 2019
à
l'exercice clos le 31 décembre 2020, notre résultat financier a diminué
de 65,5 millions d'euros, passant de 2,1 millions d'euros de produits
financiers nets à 63,4 millions d'euros de charges financières nettes. Ce dernier incluait 17,3 millions d'euros de charges liées aux
ajustements de juste valeur du dérivé incorporé dans l'obligation convertible. Par
ailleurs, des écarts de change négatifs nets de 42,6 millions d'euros
sont intervenus au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2020 par
rapport à des
gains de change qui avaient été enregistrés au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019.
Impôts sur le revenu
Au
31 décembre 2020, nous avions accumulé des déficits fiscaux au titre de
l'impôt sur les sociétés et de la taxe professionnelle. Nos
pertes fiscales cumulées s'élèvent à 596,4 millions d'euros au titre de
l'impôt sur les sociétés et à 513,6 millions d'euros au titre de la
taxe professionnelle comprenant les pertes fiscales de notre groupe
fiscal allemand, des entités allemandes hors groupe fiscal et de notre
groupe fiscal américain.
En droit allemand, les pertes fiscales n'expirent pas. Les
actifs d'impôts différés sur pertes fiscales n'avaient pas été activés
les années précédentes, car il n'y avait pas suffisamment de probabilité
au sens d'IAS 12 qu'il y ait eu des bénéfices imposables futurs
disponibles sur lesquels les pertes fiscales non utilisées auraient pu
être imputées. Suite à
l'autorisation et à l'approbation de notre vaccin COVID-19 pour une
utilisation d'urgence ou temporaire ou ayant obtenu une autorisation de
mise sur le marché conditionnelle dans plus de 65 pays à travers le
monde, nous avons réévalué les pertes fiscales non reconnues auparavant.
Sur la base de notre plan
d'affaires basé sur les produits, y compris les engagements
d'approvisionnement commerciaux convenus avec divers gouvernements et
ministères de la santé en vertu desquels nous fournissons directement le
vaccin COVID-19 ou, s'ils concernent des territoires qui ont été
attribués à Pfizer, nous
recevons la participation bénéficiaire à laquelle nous sommes éligibles,
il a alors été considéré comme hautement probable que des bénéfices
imposables pour le groupe fiscal allemand seraient disponibles sur
lesquels les pertes fiscales pourraient être imputées. Sur
cette base, nous avions comptabilisé des impôts différés actifs et
passifs pour un montant net de 161,0 millions d'euros au titre des
pertes fiscales cumulées et des différences temporelles déterminées pour
le groupe fiscal allemand au 31 décembre 2020.
Nos
prévisions pour le groupe fiscal américain n'ont pas fourni une
probabilité suffisante pour l'utilisation des pertes fiscales reportées
existantes dans un avenir proche. Par conséquent, les exigences posées par IAS 12 n'ont pas été remplies pour le groupe fiscal américain. Au 31 décembre 2020, les impôts différés actifs n'étaient comptabilisés qu'à hauteur des impôts différés passifs.
Informations sur nos segments opérationnels
Les
décisions concernant les opérations commerciales et l'allocation des
ressources sont prises par notre conseil d'administration, en tant que
principal décideur opérationnel (CODM) basé sur BioNTech dans son
ensemble. Par conséquent,
nous opérons et prenons des décisions comme un seul secteur
opérationnel, qui est également notre secteur de présentation.
200
Transactions
entre apparentés
Les
transactions avec des parties liées qui ont eu lieu au cours des
exercices clos les 31 décembre 2021 et 2020 sont expliquées à la
rubrique 7.
du présent rapport annuel ainsi qu'à la
note 21
de nos états financiers consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport annuel.
Impact de la COVID-19
Au
fur et à mesure que nous progressons dans nos programmes cliniques,
nous sommes en contact étroit avec nos chercheurs principaux et nos
sites cliniques, et évaluons l'impact sur les essais cliniques, les
délais et les coûts prévus sur une base continue. Nous
avons modifié les pratiques commerciales en réponse à la propagation du
COVID-19, notamment en limitant les déplacements des employés, en
élaborant des plans de distanciation sociale pour les employés et en
annulant la participation physique aux réunions, événements et
conférences. De plus, pour
certains programmes, notamment BNT111, BNT113, BNT122, BNT141 et BNT142
(RiboMabs), BNT151 et BNT152/153 (RiboCytokines) et BNT161 (Influenza),
des retards dans le démarrage des essais ont été enregistrés, en raison
du ralentissement du recrutement des patients et d'autres retards en
raison de la pandémie de COVID-19. Après plusieurs mois de retard pour concentrer les efforts sur notre vaccin COVID-19 en 2020, en
2021, nous avons lancé quatre essais cliniques de phase 2 qui incluent
nos produits candidats FixVac BNT111 et BNT113 et notre programme iNeST
BNT122 ainsi que le programme d'anticorps bispécifiques BNT311. Depuis
début 2021, nous avons lancé 5 essais cliniques de phase 1 qui incluent
BNT211 (CARVac), BNT221 (NEO-PTC-01, une thérapie par cellules T à base
de néoantigènes), BNT151 et BNT152+153 (RiboCytokines) ainsi que BNT141
( Ribomab). Les retards,
même s'ils étaient temporaires, peuvent avoir un impact négatif sur nos
opérations et nos activités globales en retardant la progression de ces
essais cliniques et études précliniques. Nos
opérations, y compris la recherche et la fabrication, pourraient
également être affectées négativement en raison de l'impact potentiel
des absences du personnel en raison de procédures d'auto-isolement ou
d'une maladie prolongée.
Collaborations COVID-19
En
réponse à la pandémie de COVID-19, nous avons lancé notre programme de
développement de vaccins contre la COVID-19 fin janvier 2020, en tirant
parti de notre plateforme exclusive d'ARNm, et avons réuni un consortium
mondial de partenaires, dont Pfizer (collaboration mondiale en dehors
de la Chine) et Fosun Pharma (Chine ).
Les détails de nos collaborations liées à la COVID-19 sont décrits plus en détail aux points 4 et 5 ainsi que dans
les notes à nos états financiers consolidés
inclus
ailleurs dans le présent rapport annuel.
Principales conventions comptables et utilisation d'estimations
Nos
états financiers consolidés pour les exercices clos les 31 décembre
2021 et 2020 ont été préparés conformément aux IFRS, telles que publiées
par l'IASB. Les conventions comptables que nous utilisons sont décrites à la note
3
de nos états financiers consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport annuel. Nous avons examiné ces politiques et estimations comptables critiques avec le comité d'audit de notre conseil de surveillance.
Lors
de l'application de ces politiques, nous faisons des estimations et des
hypothèses qui affectent les montants déclarés des actifs et des
passifs, des actifs et des passifs éventuels ainsi que des revenus et
des dépenses survenant au cours de l'exercice. Lors
de l'évaluation des jugements à porter ou des estimations et hypothèses
à appliquer, nous considérons la sensibilité de chacun, car une gamme
de résultats variés est possible. Nous
fondons finalement nos hypothèses et estimations sur les paramètres les
plus appropriés disponibles lors de la préparation des états financiers
consolidés. Cependant,
les circonstances existantes et les hypothèses concernant les
développements futurs peuvent changer en raison de changements du marché
ou de circonstances qui échappent à notre contrôle. Par conséquent, le résultat réel peut différer de ces estimations.
Certaines
de ces politiques nécessitent un haut niveau de jugement car les
domaines sont particulièrement subjectifs ou complexes. Les
conventions comptables les plus critiques et les domaines importants de
jugement et d'estimation se trouvent dans les domaines décrits plus en
détail ci-dessous.
Les
méthodes comptables appliquées et les estimations et hypothèses
utilisées lors de la préparation des états financiers consolidés n'ont
pas changé par rapport à l'année précédente.
En
ce qui concerne la comptabilisation des produits et les dépenses de
recherche et développement, nos jugements et estimations effectués lors
de l'évaluation de la coupure peuvent avoir une incidence sur les
résultats financiers entre les périodes. Justes valeurs dans les regroupements d'entreprises, fondées sur des actions
201
les
modalités de paiement et les instruments financiers sont déterminés à
l'aide de modèles d'évaluation dont le résultat peut différer selon les
paramètres d'entrée utilisés. Nous avons estimé les justes valeurs sur la base d'hypothèses raisonnables, comme décrit ci-dessous.
Revenus des contrats avec les clients
Nous
comptabilisons les revenus par le biais d'accords de collaboration et
de licence, de prestations de services et de ventes de produits en
fonction des faits et circonstances de chaque accord contractuel.
Identification et détermination des obligations de performance
Nos accords de collaboration et de licence, décrits plus en détail dans «
Business—
XIII. Les collaborations avec des tiers
», contiennent généralement plusieurs éléments, et ont été déterminées comme étant des contrats
avec des clients. Au
début de chaque accord, nous exerçons notre jugement pour déterminer
quelles promesses représentent des obligations de performance
distinctes. Lorsque des
licences sont accordées, nous avons déterminé que l'octroi de la licence
est la promesse prédominante dans les obligations de performance
combinées et que la promesse d'accorder une licence est comptabilisée
comme une obligation de performance satisfaite au fil du temps, car
notre client reçoit et consomme simultanément les avantages de notre
performance.
Mesure du prix de transaction
Les paiements d'étape dépendent de la survenance d'un événement futur et représentent une contrepartie variable. Comme il n'y a généralement que deux résultats possibles ( c'est-à-
dire
,
jalon atteint ou non), nous avons estimé que la méthode du montant le
plus probable est la meilleure pour prévoir le montant de la
contrepartie à laquelle nous aurons droit. Au début du contrat, le montant le plus probable des paiements d'étape est estimé à zéro. À
chaque date de clôture, nous exerçons notre jugement pour déterminer
quand inclure la contrepartie variable dans le prix de la transaction,
de sorte qu'il est hautement probable qu'une inversion significative des
revenus du montant des revenus cumulés comptabilisés ne se produira pas
lorsque l'incertitude associée à l'égard de la variable l'examen est
ensuite résolu. Nous avons conclu que les futurs paiements d'étape sont entièrement limités à la fin de l'exercice en cours.
Affectation
du prix de la transaction aux obligations de prestation et
comptabilisation des revenus au fur et à mesure que les obligations de
prestation sont satisfaites
Nous
attribuons le prix de transaction aux obligations de performance en
fonction de leurs prix de vente autonomes relatifs, qui sont
généralement basés sur nos meilleures estimations et interprétations des
faits et circonstances de chaque accord contractuel et peuvent
nécessiter un jugement important pour déterminer l'allocation
appropriée.
Les
paiements initiaux et le remboursement des dépenses sont initialement
différés dans nos états consolidés de la situation financière. Nous
avons évalué qu'aucun élément de financement important n'existe dans
nos accords de collaboration puisque l'objectif commercial global des
paiements anticipés est de soutenir la structure de paiement autre que
de fournir un avantage significatif du financement. Pour
les obligations de prestation dans lesquelles les coûts varient en
fonction de l'avancement, une mesure basée sur les intrants prenant en
compte les coûts encourus représente de la façon la plus fiable
l'avancement des activités de recherche connexes. Dans
d'autres cas, la comptabilisation des revenus sur une base linéaire
peut représenter de manière plus fiable notre performance vers une
entière satisfaction. Si
les activités contractuelles progressent, l'atteinte des jalons de
développement servira à mesurer la progression vers l'entière
satisfaction. Nous
évaluons la mesure des progrès à chaque période de reporting et, si
nécessaire, ajustons la mesure de la performance et la comptabilisation
des revenus associés. Ces
ajustements sont comptabilisés sur une base de rattrapage cumulatif, ce
qui aurait une incidence sur les revenus et la perte nette au cours de
la période d'ajustement.
Lors
de la commercialisation réussie d'un produit pharmaceutique, les
accords de collaboration et de licence prévoient également une
participation aux bénéfices supplémentaire ou des redevances échelonnées
lorsque les clients reconnaissent les ventes nettes de produits sous
licence ainsi que les paiements d'étape des ventes. Le chiffre d'affaires est comptabilisé sur la base de l'exonération de redevances basée sur les ventes ou sur l'utilisation ;
c'est-à -dire
lorsque,
ou au fur et à mesure, les ventes sous-jacentes se produisent,
c'est-à-dire lorsque l'obligation de prestation a été satisfaite.
Considérations principal-agent
Les
accords de collaboration qui impliquent deux ou plusieurs partenaires
qui contribuent à la fourniture d'un bien ou d'un service spécifique à
un client sont évalués en termes de considérations principal-agent. Dans
le cadre de nos accords de collaboration actuels, l'attribution des
droits de commercialisation et de distribution définit les territoires
dans lesquels le partenaire de collaboration agit respectivement en tant
que principal. Nous
comptabilisons le chiffre d'affaires net sur la base de la marge brute
des partenaires de collaboration dans les territoires où le partenaire
est responsable de l'approvisionnement et sur une base brute lors de
l'approvisionnement direct de nos clients dans nos territoires lorsque
le contrôle a été
202
transféré. Les
montants versés aux partenaires de collaboration pour leur part de nos
bénéfices réalisés lorsque nous sommes le principal dans la transaction
sont comptabilisés comme coût des ventes.
Caractéristiques de l'accord Pfizer
En
ce qui concerne notre collaboration avec Pfizer, les revenus
commerciaux sont comptabilisés sur la base du bénéfice brut de nos
partenaires de collaboration sur les ventes de vaccins COVID-19, qui est
partagé dans le cadre de l'accord de collaboration respectif. Pour
déterminer les revenus commerciaux conformément à cet accord de
collaboration, nous comptons sur notre partenaire de collaboration pour
obtenir des détails concernant son bénéfice brut pour la période en
cours. Certaines des
informations que notre partenaire de collaboration nous fournit pour
identifier le bénéfice brut sont, par nécessité, préliminaires et
sujettes à changement. Ceci est principalement dû au fait que le cycle de reporting financier de notre partenaire diffère du nôtre. Les filiales de Pfizer en dehors des États-Unis clôturent leur exercice le 30 novembre ; par conséquent, le trimestre Pfizer est égal au trimestre civil par rapport aux États-Unis territoire mais est différée d'un mois vis-à-vis des territoires hors Etats-Unis. Cela implique que nous avons besoin des détails sur les ventes avant que Pfizer ne clôture les périodes de rapport respectives. Par
conséquent, notre détermination de notre part de ce bénéfice brut, en
particulier pour ce dernier mois du cycle civil, doit être estimée aux
fins de la comptabilisation des revenus et est soumise au risque que les
montants déclarés puissent différer des montants réels déclarés une
fois notre collaboration les résultats financiers finaux du partenaire
sont disponibles.
Les parts de bénéfice brut de Pfizer sont calculées sur la base des ventes et tiennent compte des prix de transfert. Ce
dernier comprend les coûts de fabrication et d'expédition, qui
représentent des prix standards et comprennent des majorations sur les
coûts de fabrication telles que spécifiées dans les termes de l'accord. Les écarts de coûts de fabrication et d'expédition ont été pris en compte dans la mesure où ils ont été identifiés. Néanmoins, ces paramètres d'entrée peuvent être ajustés une fois les coûts réels déterminés. Les
ventes déclarées par Pfizer pour le trimestre Pfizer, ainsi que les
ventes préliminaires déclarées pour le dernier mois du trimestre civil
et les territoires en dehors des États-Unis ont été utilisées pour
estimer les obligations de licence en termes de redevances et d'étapes
de vente. Les étapes de vente et les redevances sont comptabilisées au fur et à mesure qu'elles sont gagnées par les partenaires. Les jalons de vente sont partagés à parts égales, tandis
que les paiements de redevances sont partagés sur la base des revenus
dans les territoires dont les partenaires sont responsables. Les
redevances estimées appliquées aux ventes nettes reflètent les
obligations de licence dans la mesure actuellement identifiée à partir
d'arrangements contractuels avec des tiers. Les changements d'estimations sont comptabilisés prospectivement, lorsqu'ils sont déterminés.
Ces
chiffres estimés sont susceptibles de changer de manière prospective au
cours des périodes futures à mesure que nous recevrons les données
finales de Pfizer. Ces
changements dans notre part du bénéfice brut du partenaire de
collaboration seront reconnus prospectivement comme des changements dans
nos revenus commerciaux. Dans
la mesure où Pfizer ne fournira pas de telles informations
préliminaires à l'avenir, nos chiffres de vente provisoires pour les
territoires en dehors des États-Unis feront l'objet d'un plus grand
niveau d'estimation et de jugement.
Historiquement,
les ajustements de ces estimations pour refléter les résultats réels ou
les attentes mises à jour n'ont pas été importants pour l'ensemble de
nos activités. L'ajustement
des montants estimés au 31 décembre 2020, qui a été enregistré au cours
du trimestre clos le 31 mars 2021, était de 5 % des revenus et
l'ampleur des ajustements a diminué tout au long de l'exercice clos le
31 décembre 2021 (c'est-à-dire que les ajustements ont été entre 1 % et
3 % du chiffre d'affaires par rapport aux trois premiers trimestres de
2021).
La
détermination par Pfizer des coûts de fabrication et d'expédition
affecte également les prix de transfert qui ont été facturés aux
fournitures de vaccins contre la COVID-19 qu'elle fabrique et nous
fournit et peut faire l'objet d'ajustements chaque fois que des écarts
de coûts de fabrication et d'expédition sont identifiés. De
même, notre propre coût des ventes et la part de profit brut respective
due à notre partenaire peuvent être ajustés prospectivement, lorsque
des changements sont déterminés.
Pour plus d'informations concernant notre politique de comptabilisation des revenus, veuillez vous reporter à la
note
2.3.4 de nos états financiers consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport annuel.
Frais de recherche et développement
La
nature de nos activités et l'orientation principale de nos activités, y
compris le développement de nos plateformes et de nos technologies de
fabrication, génèrent un montant important de dépenses de recherche et
développement.
Les frais de recherche sont passés en charges lorsqu'ils sont encourus. Les
frais de développement d'un projet individuel sont comptabilisés en
immobilisations incorporelles si et seulement si les critères
d'activation sont remplis.
Nous avons conclu des accords en vertu desquels des tiers nous accordent des licences. Si
ces licences donnent accès à des technologies, que les deux parties
mènent conjointement des activités de recherche ou de développement et
qu'elles sont toutes deux exposées à des risques et avantages
significatifs des activités, les coûts encourus dans le cadre des
accords ne sont pas traités différemment des coûts liés à leurs propres
produits candidats. Si les accords nous accordent des droits d'utilisation de certains brevets et technologies qui répondent aux
203
la définition d'un actif identifiable, ils sont traités comme des immobilisations incorporelles acquises.
En
raison du risque inhérent d'échec du développement pharmaceutique et de
l'incertitude de l'approbation, la direction a déterminé que ces
critères ne sont pas remplis avant l'obtention de l'approbation
réglementaire. Les
dépenses correspondantes sont reflétées dans les comptes de résultat
consolidés de la période au cours de laquelle les dépenses sont
engagées. Les paiements
d'étape ou de redevances basés sur les ventes engagés dans le cadre
d'accords de licence relatifs à des actifs incorporels développés en
interne après la date d'approbation du produit pharmaceutique respectif
sont comptabilisés en charges lorsqu'ils sont engagés. Avant
l'approbation réglementaire initiale, les coûts liés à la production de
produits de pré-lancement sont passés en charges en tant que dépenses
de recherche et développement au cours de la période encourue. Si des produits de pré-lancement sont vendus,
Regroupements d'entreprises
L'attribution
du prix d'achat pour les acquisitions d'entreprises aux actifs
identifiables acquis et aux passifs assumés en fonction de leurs justes
valeurs respectives nécessite l'utilisation d'estimations comptables et
de jugement. Les
immobilisations incorporelles acquises sont évaluées à l'aide de modèles
d'évaluation tels que la méthode des gains excédentaires sur plusieurs
périodes, selon laquelle les justes valeurs sont dérivées des flux de
trésorerie nets futurs, qui sont actualisés à la date d'acquisition à
l'aide d'un facteur d'actualisation approprié. Nous
avons estimé les justes valeurs des actifs acquis, des passifs pris en
charge et des contreparties éventuelles sur la base d'hypothèses
raisonnables. Nous
continuons à collecter des informations et à réévaluer ces estimations
et hypothèses provisoires conformément à la norme IFRS 3. Tout
ajustement de ces estimations et hypothèses provisoires est
comptabilisé en contrepartie du goodwill s'il survient au cours de la
période d'évaluation. À la
fin de la période d'évaluation ou de la détermination finale de la
juste valeur des actifs acquis ou des passifs assumés, selon la première
éventualité, tout ajustement ultérieur est enregistré dans les comptes
consolidés de résultat.
Pour plus d'informations concernant notre politique de regroupement d'entreprises, veuillez vous reporter à la
note 2.3.1
de nos états financiers consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport annuel.
Paiements fondés sur des actions
La
détermination de la juste valeur des transactions dont le paiement est
fondé sur des actions nécessite l'évaluation la plus appropriée pour le
programme spécifique, qui dépend des termes et conditions sous-jacents. Nous
avons utilisé des modèles d'évaluation comme un modèle de simulation
binomial ou Monte-Carlo pour l'évaluation de la juste valeur des
transactions réglées en trésorerie et en actions en tenant compte de
certaines hypothèses concernant,
par exemple
,
la volatilité du cours de l'action, la détermination d'un taux
d'intérêt sans risque approprié, les dividendes attendus et la
probabilité d'atteindre un obstacle minimum pour exercer les options
concernées. Pour les
attributions qui ont été accordées avant l'introduction en bourse, à un
moment où il n'existait aucun cours coté sur le marché, les hypothèses
du modèle d'évaluation incluaient le prix de l'action sous-jacente de
l'option. Pour les
attributions qui ont été accordées après l'introduction en bourse, les
cours des actions à la date d'attribution sur le Nasdaq Global Select
Market ont été inclus dans l'évaluation.
Pour
plus d'informations concernant notre politique comptable et les
informations à fournir concernant les paiements fondés sur des actions,
voir la note 2.3.16 et la note 17 de nos états financiers consolidés
incluses ailleurs dans le présent rapport annuel.
Dérivés incorporés
La
définition de la juste valeur du dérivé incorporé qui a été séparé du
billet convertible, en tant que contrat hôte, nécessite un jugement
important. Nous avons
utilisé le modèle d'arbre binomial de Cox-Rubinstein pour déterminer la
juste valeur du droit de conversion, le dérivé incorporé qui a été
séparé de l'obligation convertible, en tant que contrat hôte. Les
principales données d'entrée utilisées dans le modèle comprennent la
volatilité du cours des actions, les écarts de crédit, le taux d'intérêt
sans risque et les taux de change à terme. La
volatilité du cours des actions est basée sur notre volatilité
implicite, le risque de crédit est implicite et ajusté en fonction de
l'évolution des écarts de crédit pour les entreprises notées B à chaque
date d'évaluation, le taux d'intérêt sans risque est basé sur l'IBOR et
les taux de swap congruents dans le temps spécifiques à la devise,
tandis que les taux de change à terme sont basés sur des données de
marché observables.
Pour
plus d'informations concernant notre politique en matière d'instruments
financiers et les informations relatives aux instruments financiers,
voir les notes 2.3.11 et 12 de nos états financiers consolidés incluses
ailleurs dans le présent rapport annuel.
Impôts sur le revenu
Pour
déterminer si un bénéfice imposable futur suffisant sera disponible sur
lequel les différences temporelles déductibles, les pertes fiscales
reportées et les crédits d'impôt pourront être utilisés, un jugement
important de la part de la direction est nécessaire. Cela
comprend l'évaluation par la direction de la nature et des montants des
bénéfices futurs imposables, les périodes au cours desquelles ces
bénéfices
204
devraient se produire et la disponibilité des possibilités de planification fiscale. En
règle générale, des preuves convaincantes à l'appui de la
comptabilisation d'actifs d'impôt différé sont requises si une entité a
subi une perte au cours de la période en cours ou de la période
précédente.
Au
31 décembre 2021, notre direction a continué de déterminer que les
actifs d'impôt différé sur les pertes fiscales reportées relatives aux
filiales qui ont un historique déficitaire ne peuvent pas être
comptabilisés. Cela
comprend l'évaluation selon laquelle ces filiales ne disposent d'aucune
différence temporelle imposable ni d'opportunités de planification
fiscale susceptibles de justifier la comptabilisation d'actifs d'impôt
différé.
Pour de plus amples informations relatives aux impôts sur le résultat, voir la
note 2.3.6
de nos états financiers consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport annuel.
B. Recherche et développement, brevets et licences, etc.
Les
détails complets de nos activités et dépenses de recherche et
développement sont donnés à la rubrique 4 et sous la description des «
résultats d'exploitation
» de la présente rubrique
5
du présent rapport annuel.
C. Informations sur les tendances
Voir la description des «
Résultats d'exploitation
» dans cette rubrique
5
du présent rapport annuel.
D. Liquidités et ressources en capital
Avant
décembre 2020, nous financions nos opérations principalement à partir
de placements privés de nos actions ordinaires, d'émissions d'actions
ordinaires (y compris sous la forme d'American Depositary Shares, ou
ADS) dans le cadre de nos offres publiques, de la génération de produits
dans le cadre de nos accords de collaboration, de garanties emprunts
bancaires et émission d'un billet convertible.
Depuis
décembre 2020, notre vaccin COVID-19 a été entièrement approuvé, a
obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle, ou
approuvé ou autorisé pour une utilisation d'urgence ou temporaire dans
plus de 100 pays et régions du monde, ce qui a entraîné la
reconnaissance des revenus de la vente commerciale de produits
pharmaceutiques pour la première fois. Par
conséquent, nous sommes passés de revenus provenant principalement de
la recherche et du développement à des revenus provenant de ventes
commerciales.
. Sur
le front de la R&D, nous nous concentrons sur le développement de
vaccins COVID-19 de nouvelle génération pour maintenir le leadership et
la préparation à une pandémie, ainsi que pour élargir l'étiquette et
l'accès au vaccin. Nous
prévoyons également d'investir massivement pour développer notre
organisation de développement mondial, en faisant appel à des talents
dotés de l'expertise clinique et réglementaire nécessaires pour faire
progresser rapidement notre pipeline clinique diversifié. Nous
profitons également de l'occasion pour diversifier notre empreinte dans
le domaine thérapeutique, ce qui nous permettra d'exploiter pleinement
le potentiel de toutes les plateformes technologiques dans les maladies
auto-immunes, les maladies inflammatoires, les maladies
cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives et les médecines
régénératives. En outre,
nous prévoyons d'améliorer nos capacités par le biais d'acquisitions, de
technologies, d'infrastructures et de fabrication complémentaires. Pour accompagner notre trajectoire future, la croissance de l'organisation et l'expansion de notre équipe sont de la plus haute importance. Nous
sommes en passe de développer notre empreinte mondiale dans des régions
clés telles que l'Europe, les États-Unis, l'Asie et l'Afrique. De
plus, investir dans les capacités de fabrication des technologies clés
et déployer nos capacités de réponse à la pandémie restent pour nous des
priorités. Au 31 décembre 2021, nous disposions de trésorerie et équivalents de trésorerie de 1 692,7 millions d'euros. Les dépôts en espèces d'une durée initiale de six mois sont présentés comme autres actifs financiers. Dans
nos états financiers consolidés intermédiaires résumés au 30 septembre
2021 et pour les périodes de trois et neuf mois closes le 30 septembre
2021, des dépôts en espèces d'un montant de 367,0 millions d'euros d'une
durée de six mois à l'origine avaient été classés en trésorerie et
équivalents de trésorerie. La
présentation en tant qu'autres actifs financiers dans nos états
consolidés de la situation financière et flux de trésorerie utilisés
dans les activités d'investissement dans nos états consolidés des flux
de trésorerie a été corrigée à compter du 31 décembre 2021 et pour
l'exercice clos le 31 décembre 2021. Au 31 décembre 2021, la durée
restante jusqu'à l'échéance des placements réalisés était en moyenne
inférieure à un mois et les dépôts en espèces, d'un montant de 375,2
millions d'euros, ont été restitués en trésorerie et équivalents de
trésorerie au cours des mois de janvier et février 2022. Lors de
l'analyse de notre liquidité, nous anticipons certains éléments
significatifs du bilan qui devraient améliorer notre solde de trésorerie
et d'équivalents de trésorerie après la fin de la période de
présentation de l'information financière. Nos créances clients restaient impayées au 31 décembre 2021
principalement en raison du règlement contractuel de la part de
bénéfice brut dans le cadre de notre collaboration COVID-19 avec Pfizer,
comme décrit dans la note 6.2 de nos états financiers consolidés inclus
ailleurs dans ce rapport annuel. Au
31 décembre 2021, nos créances clients comprenaient, en plus de la
participation aux bénéfices du quatrième trimestre 2021, des créances
clients qui se rapportaient à la part des bénéfices bruts du troisième
trimestre 2021. Le paiement réglant notre part des bénéfices bruts pour
le troisième trimestre de 2021 (tel que défini par le contrat) a été
reçu de notre partenaire de collaboration après la fin de la période de
reporting en janvier 2022. Sur nos créances commerciales impayées au 31
décembre 2021, nous avions déjà encaissé 4 693,6 millions d'euros en
espèces par 16 janvier 2022. 2 à nos états financiers consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport annuel. Au
31 décembre 2021, nos créances clients comprenaient, en plus de la
participation aux bénéfices du quatrième trimestre 2021, des créances
clients qui se rapportaient à la part des bénéfices bruts du troisième
trimestre 2021. Le paiement réglant notre part des bénéfices bruts pour
le troisième trimestre de 2021 (tel que défini par le contrat) a été
reçu de notre partenaire de collaboration après la fin de la période de
reporting en janvier 2022. Sur nos créances commerciales impayées au 31
décembre 2021, nous avions déjà encaissé 4 693,6 millions d'euros en
espèces par 16 janvier 2022. 2 à nos états financiers consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport annuel. Au
31 décembre 2021, nos créances clients comprenaient, en plus de la
participation aux bénéfices du quatrième trimestre 2021, des créances
clients qui se rapportaient à la part des bénéfices bruts du troisième
trimestre 2021. Le paiement réglant notre part des bénéfices bruts pour
le troisième trimestre de 2021 (tel que défini par le contrat) a été
reçu de notre partenaire de collaboration après la fin de la période de
reporting en janvier 2022. Sur nos créances commerciales impayées au 31
décembre 2021, nous avions déjà encaissé 4 693,6 millions d'euros en
espèces par 16 janvier 2022.
205
La
trésorerie et les équivalents de trésorerie sont investis conformément à
notre politique de placement, principalement axée sur la liquidité et
la préservation du capital, et se composent principalement de liquidités
en banque et de dépôts à vue et à court terme d'une échéance initiale
de trois mois ou moins, qui sont évalués à la juste valeur.
Nous
maintenons deux prêts garantis avec Deutsche Bank AG, ou Deutsche Bank,
une facilité de crédit garantie de 9,5 millions d'euros à un taux de
2,1 % et venant à échéance le 30 septembre 2028 pour financer les
constructions de notre facilité JPT Peptide Technologies GmbH et une
facilité de crédit de 10,0 millions d'euros facilité de crédit garantie à
un taux de 2,15 % et venant à échéance le 30 décembre 2027, de la
facilité Innovative Manufacturing Services GmbH, respectivement. Au 31 décembre 2021, l'intégralité des montants au titre de ces facilités était tirée et commençait à être remboursée. Chacune de ces installations est garantie par des privilèges sur notre propriété. Après
la fin de la période de reporting, nous avons convenu de rembourser les
deux prêts de Deutsche Bank à compter du 25 février 2022.
En
juillet 2020, nous avons offert 5 500 000 ADS représentant chacune une
de nos actions ordinaires, dans le cadre d'une offre publique souscrite
sur le Nasdaq Global Select Market à un prix d'offre publique de 93,00 $
par ADS, ou l'offre souscrite. En
août 2020, à la suite de l'offre garantie, nous avons émis 16 124 ADS
représentant chacune une de nos actions ordinaires, dans le cadre d'une
offre de droits au même prix d'offre publique de 93,00 $ par ADS, ou
l'offre de droits. L'offre garantie et l'offre de droits font partie d'une offre globale unique que nous appelons l'offre globale. Le produit brut de l'Offre Globale s'est élevé à 513,0 millions de dollars (436,3 millions d'euros).
Un fonds associé à Temasek Capital Management Pte. Ltd.,
ou Temasek, et un autre investisseur accrédité ont participé à un
investissement privé que nous appelons le placement privé de juin 2020. Le
placement privé comprend un investissement dans un billet à conversion
obligatoire de quatre ans et un investissement dans des actions
ordinaires. L'obligation
convertible à quatre ans de 100,0 millions d'euros a un coupon de 4,5 %
par an et une prime de conversion de 20 % au-dessus du prix de
référence. En février
2022, nous avons avisé Temasek que nous exercerons notre option de
remboursement anticipé et rembourserons intégralement le billet
convertible le 1er mars 2022, date de remboursement. Le
remboursement anticipé sera réalisé par l'émission du nombre de nos
actions ordinaires calculé conformément aux dispositions de
remboursement anticipé de l'obligation convertible, plus le paiement de toute fraction d'action et des intérêts courus mais impayés jusqu'à la date de rachat (exclue). Le
remboursement anticipé était déjà attendu et reflété dans la
présentation du passif financier et nos estimations des flux de
trésorerie futurs et des effets de conversion au titre de l'obligation
convertible au 31 décembre 2021.
En
septembre 2020, nous sommes devenus éligibles pour recevoir jusqu'à
375,0 millions d'euros de financement d'une initiative du ministère
fédéral allemand de l'Éducation (
Bundesministerium für Bildung und Fo
rschung
, ou
BMBF
) pour soutenir notre programme de vaccination contre la COVID-19, BNT162. Le
financement du BMBF a été accordé pour accélérer le développement de
nos vaccins, augmenter les capacités de fabrication en Allemagne et
compenser les coûts encourus tout en continuant à tester le vaccin
COVID-19 dans les essais cliniques. Au cours de l'
exercice clos le 31 décembre 2021, les prélèvements finaux ont été effectués
.
En
novembre 2020, nous avons conclu un accord de vente, ou l'accord de
vente, avec Jefferies LLC et SVB Leerink LLC, en tant qu'agents
commerciaux, pour établir un programme d'offre sur le marché, en vertu
duquel nous pouvons vendre, de temps à autre , des ADS représentant des
actions ordinaires pour un produit brut total pouvant atteindre 500,0
millions de dollars. Au
cours de l'exercice clos le 31 décembre 2020, nous avons vendu 735 490
ADS, chacune représentant une de nos actions ordinaires et précédemment
détenues en trésorerie, en vertu du contrat de vente pour un produit
brut total de 92,9 millions de dollars (76,5 millions d'euros). En
outre, au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021, nous avons
vendu 995 890 ADS, chacune représentant une de nos actions ordinaires
qui étaient auparavant détenues en autocontrôle, en vertu du contrat de
vente pour un produit brut total de 200,0 millions de dollars (163,6
millions d'euros). Au 31 décembre 2021, la capacité restante en vertu du contrat de vente est de 207,1 millions de dollars. Dans
le cadre du programme d'offre au marché, les ADS sont vendus via la
bourse et, par conséquent, aucun droit de souscription des actionnaires
n'est affecté.
Nous prévoyons que notre directoire et
notre
conseil de surveillance autoriseront un programme de rachat d'actions ADS, en vertu duquel
nous pourrons racheter des ADS pour un montant pouvant atteindre 1,5 milliard de dollars au cours des deux prochaines années. Nous prévoyons
d'utiliser tout ou partie des ADS
que nous rachetons et que nous détenons en trésorerie pour satisfaire aux obligations de règlement à venir dans le cadre de
nos accords de paiement fondés sur des actions.
Nous
proposerons un dividende exceptionnel en numéraire de 2,00 € par action
ordinaire (y compris celles détenues sous forme d'ADS), ce qui
correspond à un total d'environ 486,0 millions d'euros, sur la base des
actions en circulation au 30 mars 2022, en attente d'approbation à notre
assemblée générale annuelle qui se tiendra en juin 2022 et qui devrait
servir de date d'enregistrement pour le dividende.
206
En
janvier 2022, nous avons annoncé une nouvelle collaboration de
recherche, de développement et de commercialisation avec Pfizer pour
développer un premier vaccin potentiel à base d'ARNm pour la prévention
du zona (virus de l'herpès zoster ou HZV). Selon
les termes de l'accord, Pfizer paiera 225,0 millions de dollars en
paiements initiaux, y compris un paiement en espèces et une prise de
participation, car nous paierons à Pfizer 25,0 millions de dollars pour
la technologie antigénique exclusive de la société. De
plus, nous sommes éligibles à recevoir des paiements d'étape
réglementaires et de vente futurs pouvant atteindre 200,0 millions de
dollars, ainsi qu'une part des bénéfices bruts découlant des ventes
futures de produits. L'émission de 497 727 actions ordinaires d'un montant nominal de 0,5 M€ a été enregistrée au registre du commerce (
Handelsregister
) le 24 mars 2022.
Flux de trésorerie
Le tableau suivant résume les principales sources et utilisations de trésorerie pour chaque période présentée :
| Exercices clos les 31 décembre |
|||||||||||
| (en millions) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Flux de trésorerie nets provenant de (utilisés pour) : | |||||||||||
| Activités opérationnelles | 889,7 € | €(13,5) | (198,5) € | ||||||||
| Activités d'investissement | (566.1) | (144,8) | (77.2) | ||||||||
| Activités de financement | 94.2 | 894.7 | 383.3 | ||||||||
| Encaissement total | 417,8 € | 736,4 € | 107,6 € | ||||||||
Activités opérationnelles
Nous
tirons des flux de trésorerie d'exploitation principalement de
collaborations, de la vente de produits et de services rendus. Nos
flux de trésorerie liés aux activités d'exploitation sont fortement
influencés par notre utilisation de la trésorerie pour les dépenses
d'exploitation et le fonds de roulement pour soutenir l'entreprise. Historiquement,
nous avons connu des flux de trésorerie négatifs provenant des
activités d'exploitation car nous avons investi dans le développement de
nos technologies et de nos capacités de fabrication, ainsi que dans le
développement clinique et préclinique de nos produits candidats. Au
cours de l'exercice clos le 31 décembre 2021, nos flux de trésorerie
liés aux activités d'exploitation sont devenus positifs, car nous avons
reçu le paiement de règlement de notre part du bénéfice brut des premier
et deuxième trimestres 2021 de notre partenaire de collaboration, qui a
été principalement réduit par les paiements d'impôts que nous pour
l'exercice terminé le 31 décembre 2021 ainsi que les sommes dépensées pour nos activités opérationnelles. Comme décrit précédemment
dans cette Rubrique 5 du présent Rapport Annuel et
dans la
Note
6.2
aux
états financiers consolidés inclus ailleurs dans ce Rapport Annuel, le
règlement contractuel de la participation aux bénéfices bruts a un
décalage temporel de plus d'un trimestre civil. Par
conséquent, après la fin de la période de reporting, en janvier 2022,
nous avons encore amélioré notre situation de trésorerie en recevant le
paiement de règlement de notre part de bénéfice brut pour le troisième
trimestre 2021 (tel que défini par le contrat).
La
trésorerie nette provenant des activités opérationnelles pour
l'exercice clos le 31 décembre 2021 s'est élevée à 889,7 millions
d'euros, comprenant un bénéfice avant impôt de 15 046,4 millions
d'euros, des ajustements positifs hors trésorerie de 42,6 millions
d'euros et une variation nette négative des actifs et passifs de 10
730,4 euros. million. Les
éléments hors trésorerie comprenaient principalement des charges
financières liées à la mise à jour de la juste valeur de nos obligations
convertibles qui ont été compensées par des écarts de change nets et
des variations de subventions gouvernementales. La
variation nette négative des actifs et passifs est principalement due à
une augmentation des créances clients liées à notre collaboration
COVID-19 avec Pfizer, comme indiqué précédemment dans la présente
rubrique 5 du présent rapport annuel et comme décrit dans la note
6.2
de l'annexe aux états financiers consolidés . déclarations incluses ailleurs dans le présent rapport annuel.
La
trésorerie nette utilisée dans les activités opérationnelles pour
l'exercice clos le 31 décembre 2020 s'est élevée à 13,5 millions
d'euros, comprenant une perte avant impôt de 145,8 millions d'euros, des
ajustements hors trésorerie de 227,1 millions d'euros et une variation
nette négative des actifs et passifs de 93,1 millions d'euros. million. Les
éléments hors trésorerie comprenaient principalement les variations des
subventions gouvernementales, les amortissements ainsi que les charges
de rémunération à base d'actions et les charges financières effectives
hors trésorerie. La
variation nette négative des actifs et passifs est principalement due à
une augmentation des créances clients et à une diminution des dettes et
dettes ainsi que des stocks.
La
trésorerie nette utilisée dans les activités opérationnelles pour
l'exercice clos le 31 décembre 2019 s'est élevée à 198,5 millions
d'euros, comprenant une perte avant impôt de 179,4 millions d'euros, des
ajustements hors trésorerie de 64,9 millions d'euros et une variation
nette négative des actifs et passifs de 83,5 millions d'euros. million. Les
éléments non monétaires comprenaient principalement les amortissements
ainsi que les charges de rémunération à base d'actions. La
variation négative nette des actifs et des passifs est principalement
attribuable à une diminution des passifs sur contrats et des dettes
fournisseurs.
207
Activités d'investissement
La
trésorerie nette utilisée dans les activités d'investissement pour
l'exercice clos le 31 décembre 2021 s'est élevée à 566,1 millions
d'euros, comprenant l'effet des dépôts en espèces de 375,2 millions
d'euros, présentés en actifs financiers au 31 décembre 2021 en raison de
leur durée initiale de six mois, ont été présentés en tant que flux de
trésorerie utilisés dans les activités d'investissement au cours de
l'exercice clos le 31 décembre 2021 mais ont été restitués à la
trésorerie et équivalents de trésorerie au cours des mois de janvier et
février 2022. En outre, 127,5 millions d'euros étaient attribuables à
l'achat d'immobilisations corporelles, y compris les montants dépensés
concernant notre installation acquise à Gaithersburg, Maryland,
États-Unis, ainsi que 20,8 millions d'euros dépensés pour l'acquisition
de notre nouvelle filiale à Vienne, Autriche.
La
trésorerie nette utilisée dans les activités d'investissement pour
l'exercice clos le 31 décembre 2020 s'élevait à 144,8 millions d'euros,
dont 66,0 millions d'euros étaient attribuables à l'achat
d'immobilisations corporelles et 60,6 millions d'euros étaient
principalement attribuables à l'acquisition de notre nouvelle usine de
fabrication à Marbourg, en Allemagne.
La
trésorerie nette utilisée dans les activités d'investissement pour
l'exercice clos le 31 décembre 2019 s'élevait à 77,2 millions d'euros,
dont 32,5 millions d'euros étaient attribuables à l'achat
d'immobilisations incorporelles, y compris le paiement du dernier
versement pour l'accord de licence du brevet CellScript, et 38,6
millions d'euros millions d'euros est attribuable à l'achat
d'immobilisations corporelles.
Activités de financement
Nos
principales activités de financement consistent en des émissions de
capital-actions, des produits d'emprunts bancaires et des paiements
d'obligations locatives.
La
trésorerie nette provenant des activités de financement pour l'exercice
clos le 31 décembre 2021 s'est élevée à 94,2 millions d'euros,
principalement générée par la vente d'actions propres dans le cadre du
programme
d'offre au cours du marché, nette des coûts de transaction, comme
indiqué précédemment dans la présente rubrique 5 du présent rapport
annuel. rapport et tel que décrit dans la note 16 des états financiers
consolidés inclus ailleurs dans le présent rapport annuel et compensé
par le montant dépensé lors du remboursement de notre
accord de financement qui a été conclu avec la Banque européenne d'investissement ou la BEI, et expliqué dans la note
12 des états financiers consolidés états financiers inclus ailleurs dans le présent rapport annuel .
La trésorerie nette provenant des activités de financement pour l'
exercice clos le 31 décembre 2020 s'est
élevée
à 894,7 millions d'euros, principalement générée par le produit de
l'émission d'actions pour un montant de 753,0 millions d'euros et le
produit des prêts et emprunts pour un montant de 156,0 millions d'euros,
partiellement compensés par le paiement de dettes locatives pour un
montant de 12,7 millions d'euros.
La trésorerie nette provenant des activités de financement pour l'exercice clos le 31 décembre 2019 s'est
élevée à 383,3
millions
d'euros, principalement générée par le produit de l'émission d'actions
pour un montant de 375,4 millions d'euros et le produit des prêts et
emprunts pour un montant de 11,0 millions d'euros, partiellement
compensés par le paiement de dettes locatives pour un montant de 3,1
millions d'euros.
Besoins de fonctionnement et de financement
Avant
décembre 2020, nous avons subi des pertes importantes et des flux de
trésorerie négatifs liés à nos activités en raison de nos importantes
dépenses de recherche et développement et de notre investissement dans
nos capacités de fabrication. Au 31 décembre 2020, nos pertes cumulées s'élevaient à 409,6 millions d'euros. Ceux-ci
ont été compensés par le bénéfice généré au cours de l'exercice clos le
31 décembre 2021 et nos bénéfices non répartis au 31 décembre 2021
s'élevaient à 9 882,9 millions d'euros.
Nous prévoyons continuer d'engager des dépenses d'exploitation importantes et croissantes dans un avenir prévisible. Nous prévoyons que nos dépenses augmenteront considérablement si et au fur et à mesure que nous et nos collaborateurs :
•
poursuivre ou étendre nos recherches ou le développement de nos programmes en développement préclinique ;
•
poursuivre ou étendre la portée de nos essais cliniques pour nos produits candidats ;
•
initier
des essais précliniques, cliniques ou autres supplémentaires pour nos
produits candidats, y compris dans le cadre de nos accords de
collaboration ;
•
continuer
à investir dans nos plateformes d'immunothérapie pour mener des
recherches afin d'identifier de nouvelles technologies ;
•
changer ou augmenter notre capacité de fabrication ou nos capacités ;
•
modifier ou ajouter des fournisseurs supplémentaires ;
208
•
ajouter
une infrastructure supplémentaire à nos groupes de contrôle qualité,
d'assurance qualité, juridique, de conformité et autres pour soutenir
nos opérations en tant qu'entreprise publique et nos efforts de
développement et de commercialisation de produits, y compris l'expansion
des sites en Allemagne et de nouveaux sites aux États-Unis, et
potentiellement d'autres à l'échelle mondiale ;
•
attirer et retenir du personnel qualifié ;
•
solliciter les autorisations de mise sur le marché et le remboursement de nos produits candidats ;
•
développer
notre infrastructure de vente, de marketing et de distribution pour
notre vaccin COVID-19 et tout autre produit pour lequel nous pourrions
obtenir une autorisation de mise sur le marché ou une autorisation
d'utilisation d'urgence ;
•
chercher à identifier et valider des produits candidats supplémentaires ;
•
acquérir ou concéder sous licence d'autres produits candidats et technologies ;
•
acquérir d'autres sociétés ;
•
effectuer des paiements d'étape ou autres dans le cadre de tout accord de licence ;
•
maintenir, protéger, défendre, appliquer et développer notre portefeuille de propriété intellectuelle ; et
•
subir des retards ou rencontrer des problèmes avec l'un des éléments ci-dessus.
Nous
sommes partie à des accords de licence et de recherche et développement
avec des universités et d'autres tiers, ainsi qu'à des accords de
cession de brevets, en vertu desquels nous avons obtenu des droits sur
des brevets, des demandes de brevets et du savoir-faire. Nous
concluons des contrats dans le cours normal des affaires avec des ORC
pour des essais cliniques, la fabrication de fournitures cliniques et
commerciales, avec des fournisseurs pour des études de recherche
préclinique et pour d'autres services et produits à des fins
d'exploitation. Nous
collaborons avec des CMO qui fabriquent nos candidats-produits et nos
produits et concluent des contrats de location pour louer des espaces de
laboratoire, de fabrication GMP, de stockage et de bureau. Les
obligations d'achat en vertu de nos accords, dans la mesure où elles
sont quantifiables et non annulables, ont été prises en compte lors de
la définition de nos prévisions pour les engagements de trésorerie
futurs. La majeure partie
des sorties de trésorerie engagées en 2022 est liée aux obligations
d'achat de CMO pour un montant de 354,4 millions d'euros et à des
paiements de location pour un montant de 31,3 millions d'euros. De
plus, nous avons des obligations d'achat d'un montant de 199,3 millions
d'euros et des obligations de paiement de loyers de 178,0 millions
d'euros pour les années 2023 et au-delà.
Nous
sommes assujettis à tous les risques liés au développement et à la
commercialisation de produits pharmaceutiques et nous pouvons être
confrontés à des dépenses imprévues, des difficultés, des complications,
des retards et d'autres facteurs inconnus qui pourraient nuire à nos
activités.
Nos futurs besoins de financement, à court et à long terme, dépendront de nombreux facteurs, y compris, mais sans s'y limiter :
•
le
lancement, l'avancement, le calendrier, les coûts et les résultats des
études précliniques ou non cliniques et des essais cliniques pour nos
produits candidats ;
•
le montant et le calendrier des revenus et des coûts associés provenant des ventes de notre vaccin COVID-19 ;
•
les résultats de la recherche et nos autres activités de plateforme ;
•
les plans de développement clinique que nous établissons pour nos produits candidats ;
•
les
conditions de tout accord avec nos collaborateurs actuels ou futurs, et
la réalisation de tout paiement d'étape en vertu de ces accords devant
nous être versés ou à nos collaborateurs ;
•
le nombre et les caractéristiques des produits candidats que nous développons ou pouvons acquérir sous licence ;
•
le
résultat, le calendrier et le coût du respect des exigences
réglementaires établies par la FDA, l'EMA et d'autres autorités
réglementaires comparables ;
•
le
coût du dépôt, de la poursuite, de l'obtention, du maintien, de la
protection, de la défense et de l'application de nos revendications de
brevets et autres droits de propriété intellectuelle, y compris les
actions en contrefaçon de brevets et autres droits de propriété
intellectuelle, détournement et autres violations intentées par des
tiers contre nous concernant nos produits candidats ou actions de notre
part contestant le brevet ou les droits de propriété intellectuelle
d'autrui ;
•
l'effet
des développements technologiques et commerciaux concurrents, y compris
d'autres produits qui peuvent concurrencer un ou plusieurs de nos
produits candidats ;
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